王東巖,佟丹,劉洋

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院,哈爾濱 150001;2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué),哈爾濱 150040)

近年來,針刺負(fù)荷腦功能成像已成為研究熱點(diǎn),能夠幫助科研人員更深一層地挖掘和研究針刺治療疾病的機(jī)理,加強(qiáng)多學(xué)科交叉合作,并且從中樞角度探討針刺效應(yīng)的作用機(jī)制,積累可視化研究證據(jù)。人腦大型網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部和之間的靜息狀態(tài)功能連通性研究取得了一定的進(jìn)展,網(wǎng)絡(luò)之間的層次結(jié)構(gòu)概念已成為一個(gè)主要的關(guān)注領(lǐng)域[1-2]。人類神經(jīng)影像學(xué)揭示了一個(gè)特定的大腦區(qū)域網(wǎng)絡(luò)即默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)(default mode network,DMN)。DMN是一種功能性大腦網(wǎng)絡(luò),具有獨(dú)特的神經(jīng)活動(dòng)模式,在靜息狀態(tài)下表現(xiàn)出高活動(dòng),而在任務(wù)狀態(tài)下表現(xiàn)出低活動(dòng)[3],阿爾茨海默病、抑郁癥、發(fā)作性睡病、認(rèn)知障礙、卒中等疾病均能影響 DMN。針刺的療效已經(jīng)得到國(guó)內(nèi)外廣泛認(rèn)可,但其作用機(jī)制的研究仍然欠缺,腦網(wǎng)絡(luò)的研究是近年來的熱點(diǎn),基于功能性核磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRI)對(duì) DMN功能連接的研究為探討針刺的中樞效應(yīng)提供了新的方法。本研究對(duì)針刺影響默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)連接的最新研究成果進(jìn)行綜述,探討腦功能網(wǎng)絡(luò)變化的異常特征,以期為針刺治療疾病的機(jī)制以及臨床預(yù)后判斷提供依據(jù)。

1 針刺的療效機(jī)制研究

針刺目前已經(jīng)得到國(guó)際的廣泛認(rèn)可,已應(yīng)用于全球183個(gè)國(guó)家和地區(qū)[4],聯(lián)合國(guó)教科文組織[5]將中醫(yī)針灸列入“人類非物質(zhì)文化遺產(chǎn)代表作名錄”。為了提高針刺的臨床療效、研究水平和國(guó)際影響力,針刺的效應(yīng)機(jī)制,針刺與神經(jīng)、大腦的關(guān)系已經(jīng)成為重要的研究課題。

在基因?qū)用?基因芯片技術(shù)已經(jīng)應(yīng)用在針刺的作用機(jī)制研究,其具有高通量、大規(guī)模、平行性、高效、高靈敏度等特點(diǎn)。已有研究證實(shí)針刺可以影響基因表達(dá)[6]。杜雪源等[7]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)探討針刺改善化療后骨髓抑制的作用機(jī)制,得出針灸可上調(diào)Numbl、Numb2蛋白表達(dá)水平,下調(diào)Notch2、Jagl蛋白表達(dá)水平。朱華超等[8]研究應(yīng)激性高血壓前期大鼠,運(yùn)用基因芯片技術(shù),得出針刺太沖、曲池穴具有顯著的降壓作用,其可能的機(jī)制與基因TXNIP、S100A8/A9的表達(dá)有關(guān),均與高血壓調(diào)控關(guān)聯(lián)。針刺還可挽救中風(fēng)引起的對(duì)側(cè) M1和S1的血液灌注和神經(jīng)元活動(dòng)損害[9];調(diào)節(jié)非酒精性脂肪性肝病小鼠模型中 2型糖尿病的蛋白表達(dá),能夠有效改善肝細(xì)胞脂肪變性[10]。研究人員在分子水平上對(duì)大腦的可塑性展開了全面深入的研究。得出針刺能激發(fā)突觸相關(guān)活性物質(zhì)與突觸的重塑,從而促使軸突重生和突觸重構(gòu),并促進(jìn)突觸的結(jié)構(gòu)與功能的恢復(fù)與重構(gòu),遏制過度興奮的皮層,從而保護(hù)神經(jīng)元[11]。針刺可通過對(duì)抗炎細(xì)胞因子、促炎細(xì)胞因子含量的調(diào)控,調(diào)節(jié) Th1/Th2細(xì)胞因子平衡,起到抗炎、止痛的效果[12]。

2 默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)(DMN)

DMN是一種功能性大腦網(wǎng)絡(luò),具有獨(dú)特的神經(jīng)活動(dòng)模式,已被證明與更高的認(rèn)知有關(guān),如學(xué)習(xí)、記憶和決策。1997年,SHULMAN等通過研究得出大部分腦區(qū)在安靜條件下的活動(dòng)程度比主動(dòng)任務(wù)條件下高,但當(dāng)完成認(rèn)知任務(wù)時(shí),這些腦區(qū)總是表現(xiàn)出負(fù)激活。2001年,RAICHLE提出大腦功能“默認(rèn)模式”的概念,指出當(dāng)大腦不加工外在任務(wù)時(shí)回歸到基線狀態(tài),并將支持這一功能的腦區(qū)稱之為“默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)”[13]。DMN被認(rèn)為是一個(gè)負(fù)任務(wù)網(wǎng)絡(luò),包括一組在認(rèn)知任務(wù)執(zhí)行期間停用的大腦區(qū)域;它的節(jié)點(diǎn)是內(nèi)側(cè)前額葉皮層和后扣帶皮層[14],當(dāng)個(gè)體處于靜息狀態(tài)時(shí)會(huì)連貫地激活[15]。DMN與參與社會(huì)、情感和內(nèi)省過程的區(qū)域有相當(dāng)大的重疊[16],其關(guān)鍵區(qū)域,例如內(nèi)側(cè)前額葉被社會(huì)認(rèn)知任務(wù)激活[17-18],顳頂葉交界處涉及心智[19],其他一些 DMN區(qū)域經(jīng)常與記憶相關(guān)聯(lián)[20]?？傊?許多默認(rèn)模式區(qū)域通常涉及社會(huì)認(rèn)知和情感處理。

目前,研究已從將DMN視為單一網(wǎng)絡(luò)轉(zhuǎn)向揭示DMN內(nèi)區(qū)域的不同功能。ANDREWS-HANNA J R等[21]將 DMN分為3個(gè)子系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò),①中線核心,由后扣帶皮層和前內(nèi)側(cè)前額葉皮層組成,即假設(shè)整合其他子系統(tǒng)的功能,并參與對(duì)自己心理狀態(tài)的內(nèi)省;②背內(nèi)側(cè)前額葉皮層(dorsomedial prefrontal cortex, dmPFC)子系統(tǒng),包括dmPFC、顳頂交界處、外側(cè)顳葉皮層和顳極,其功能與心智化和元認(rèn)知有關(guān);③內(nèi)側(cè)顳葉子系統(tǒng),由腹側(cè)內(nèi)側(cè)前額葉皮層、后頂下小葉、壓后皮層、海馬旁皮層和海馬結(jié)構(gòu)組成,當(dāng)參與者對(duì)他們的未來做出偶發(fā)性決定時(shí),它會(huì)增加其活動(dòng)。

WANG K等[22]提出三重網(wǎng)絡(luò)模型,該模型由3個(gè)核心神經(jīng)認(rèn)知網(wǎng)絡(luò)組成,即DMN、中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)和顯著網(wǎng)絡(luò)。大量研究表明,三重網(wǎng)絡(luò)可用于檢測(cè)在神經(jīng)精神疾病中受損的大規(guī)模連接的可靠性和穩(wěn)定性[23-24]。但是默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)和任務(wù)相關(guān)網(wǎng)絡(luò)之間交互的神經(jīng)機(jī)制仍然知之甚少[3]。DMN顯示出相對(duì)較低的BOLD信號(hào)相干性和網(wǎng)絡(luò)連接強(qiáng)度,但也顯示出細(xì)胞電路的顯著多樣性,這反映了DMN在大腦整體組織和功能網(wǎng)絡(luò)層次結(jié)構(gòu)中的突出作用[25]。基于fMRI技術(shù)對(duì)DMN的研究現(xiàn)已發(fā)展出多種分析方法,其中最為常見的是通過提取體素或腦區(qū)間的信號(hào)同步性來得到功能連接的分析方法[26]。

2.1 默認(rèn)網(wǎng)路與相關(guān)疾病

DMN調(diào)節(jié)自我意識(shí)和內(nèi)省,這是人類意識(shí)的核心組成部分。歷史上,用于恢復(fù)嚴(yán)重腦損傷患者意識(shí)的療法針對(duì)的是腦干、丘腦、下丘腦、基底前腦和基底神經(jīng)節(jié)的皮層下部位,目的是重新激活皮層DMN節(jié)點(diǎn)[27]。抑郁癥患者相對(duì)于健康人對(duì)負(fù)面事件表現(xiàn)出更多的自我歸因,當(dāng)抑郁患者在自我相關(guān)的負(fù)面事件中扮演接受者角色時(shí),DMN的dmPFC子系統(tǒng)的大腦活動(dòng)增加[28]。改變的大腦網(wǎng)絡(luò)連接是強(qiáng)迫癥的潛在生物標(biāo)志物,相關(guān)研究指出了視覺過程的重要性以及強(qiáng)迫癥患者視覺和DMN區(qū)域之間的耦合[29]。先前的研究表明,兩個(gè)大腦網(wǎng)絡(luò)、側(cè)額頂葉網(wǎng)絡(luò)和DMN之間較低的靜息狀態(tài)功能耦合與兒童和成人的認(rèn)知測(cè)試表現(xiàn)有關(guān)[30]。血管性輕度認(rèn)知障礙(vascular mild cognitive impairment,VaMCI)患者在DMN中進(jìn)一步表現(xiàn)出顯著降低的大腦活動(dòng),包括雙側(cè)楔前葉、角回和內(nèi)側(cè)額葉回,DMN中異常的自發(fā)大腦活動(dòng)可能是VaMCI的潛在生物標(biāo)志物[31]。在輕微中風(fēng)或短暫性腦缺血發(fā)作后,執(zhí)行功能和靜息狀態(tài)功能連接(分別為額頂網(wǎng)絡(luò)和 DMN)的改變很常見,這些研究結(jié)果表明,短暫或相對(duì)輕微的腦血管事件與神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)功能連接和認(rèn)知能力的持續(xù)破壞有關(guān)[32]。

2.2 默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的應(yīng)用價(jià)值

目前已經(jīng)證實(shí)多種疾病狀態(tài)下患者DMN存在特定的結(jié)構(gòu)和功能的異常變化,這種疾病狀態(tài)下網(wǎng)絡(luò)的特異性變化有望成為探討疾病機(jī)制和評(píng)估診療療效的生物學(xué)指標(biāo),其具有如下優(yōu)點(diǎn),第一,測(cè)量方便快捷,任務(wù)誘發(fā)默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)負(fù)激活比較容易。第二,默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)是人類意識(shí)的核心組成部分。對(duì)于研究阿爾茨海默病、癡呆、癲癇、精神分裂癥等患者的DMN能夠了解患者的認(rèn)知能力、意識(shí)與腦活動(dòng)的關(guān)系。第三,研究默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的活動(dòng)有助于了解疾病的嚴(yán)重程度及特異性變化。VICENTINI J E等[33]通過研究得出中風(fēng)破壞了DMN的功能連接,不僅在受損的半球,還可以在半球之間,中風(fēng)事件發(fā)生6個(gè)月后,無法檢測(cè)到網(wǎng)絡(luò)的重新映射。第四,默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)有助于疾病早期診斷、預(yù)測(cè)和干預(yù)。在研究認(rèn)知衰退(subjective cognitive decline, SCD)和輕度認(rèn)知障礙中得出 DMN主導(dǎo)的動(dòng)態(tài)功能連接(dynamic functional connection, DFC)狀態(tài)的頻率在健康人和 SCD患者之間存在顯著差異,DMN主導(dǎo)的DFC狀態(tài)和DMN主導(dǎo)的低頻波動(dòng)的動(dòng)態(tài)分?jǐn)?shù)幅度狀態(tài)的頻率也在認(rèn)知衰退和輕度認(rèn)知障礙患者之間存在差異。這兩個(gè)動(dòng)態(tài)特征都與簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查分?jǐn)?shù)呈顯著正相關(guān)[34]?？傊?DMN值得臨床研究且具有很高的價(jià)值,能夠提供臨床參考指標(biāo),指導(dǎo)診斷治療。

3 針刺對(duì)默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的影響

3.1 默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)對(duì)針刺療效的研究

針刺可影響細(xì)胞因子、代謝、免疫、腦功能等網(wǎng)絡(luò),通過對(duì)網(wǎng)絡(luò)的研究揭示針刺的潛在作用機(jī)制。默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的提出,為針刺的機(jī)制提供了新思路。多項(xiàng)神經(jīng)影像學(xué)研究表明,調(diào)節(jié) DMN活性是針刺治療的重要機(jī)制[35-37]和調(diào)節(jié)“疼痛基質(zhì)”的腦功能是針刺鎮(zhèn)痛的共同特征[38-39]。

靜息態(tài)的腦功能連接屬于功能影像學(xué),可以通過fMRI分析得到大腦靜息態(tài)任意腦區(qū)的功能連接和多套網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)。過去的研究只關(guān)注針刺激活的特定腦區(qū)反應(yīng),現(xiàn)在默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的出現(xiàn)可以為人腦固有網(wǎng)絡(luò)提供新思路,將空間上分離的腦區(qū)從時(shí)間相關(guān)性反映腦區(qū)間結(jié)構(gòu)連接,動(dòng)態(tài)地觀察針刺效應(yīng)的持續(xù)性,也就是從腦DMN的角度來研究整個(gè)針刺過程的中樞效應(yīng)[40]。腦功能成像可以評(píng)判針刺治療前后的療效,即針刺治療前后靜息狀態(tài)腦 DMN活動(dòng)的最后改變,以及功能連接的度量變化,判斷針刺療效的持續(xù)性,來反映治療作用。

3.2 針刺治療疾病對(duì)默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的影響

針刺對(duì)慢性偏頭痛(chronic migraine, CM)的治療顯著而持久,但是治療機(jī)制的研究仍然欠缺,研究人員通過DMN動(dòng)態(tài)以及DMN連接與治療過程中緩解疼痛的相關(guān)性研究,得出針刺將改變的 DMN連接轉(zhuǎn)變?yōu)橹匦抡；捎糜谧粉櫬蕴弁醇捌湔{(diào)節(jié)作用,DMN連通性有助于了解大腦與CM治療效果的相關(guān)性[41]。針刺治療腰痛的重要機(jī)制是改善腰痛(low back pain, LBP)患者大腦異常結(jié)構(gòu)和功能活動(dòng)。針刺對(duì)LBP鎮(zhèn)痛涉及的腦區(qū)主要位于疼痛矩陣、DMN、顯著網(wǎng)絡(luò)和下行疼痛調(diào)節(jié)系統(tǒng)[42]。慢性腰痛患者的DMN內(nèi)連接性低于健康對(duì)照組,主要在背外側(cè)前額葉皮層、內(nèi)側(cè)前額葉皮層、前扣帶回和楔前葉;針灸后,患者的DMN連接性幾乎恢復(fù)到健康對(duì)照組的水平。此外,臨床疼痛的減輕與DMN連接性的增加相關(guān)[43]。本研究團(tuán)隊(duì)曾使用fMRI和功能連接方法研究百會(huì)加電針刺激對(duì)重度抑郁癥患者 DMN的調(diào)節(jié)機(jī)制,結(jié)果顯示電針刺激誘導(dǎo) DMN中功能連接改變,包括中前額葉皮層、角回、前扣帶回和海馬/海馬旁是患者和健康受試者之間顯示異常的主要區(qū)域[35]。選取患者下肢委中和環(huán)跳為主要穴位,經(jīng)默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)fMRI數(shù)據(jù)處理后,所有受試者均獲得DMN圖像。坐骨神經(jīng)痛患者組和健康對(duì)照組之間的主要DMN差異表現(xiàn)為背外側(cè)前額皮層和前扣帶皮層的活動(dòng)降低;針灸后,這些區(qū)域的活動(dòng)基本恢復(fù)正常[44]。有學(xué)者通過研究針刺左側(cè)偏癱患者的 DMN,得出針刺可調(diào)制多個(gè)網(wǎng)絡(luò)并通過DMN作為中繼站在左額頂網(wǎng)絡(luò)和感覺運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)之間傳遞信息來整合有效的連接網(wǎng)絡(luò)[36]。ZHAO T T等[45]運(yùn)用針刺治療腸易激綜合征,并通過分析患者針刺治療前后靜息狀態(tài)網(wǎng)絡(luò)間功能連接變化,得出針刺刺激可改變網(wǎng)絡(luò)間功能連接涉及大型網(wǎng)絡(luò)中的幾個(gè)重要樞紐,包括DMN與背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)、DMN與腹側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)治療前后功能連接存在差異。

針灸治療通過改變某些大腦區(qū)域的網(wǎng)絡(luò)來改善癥狀。然而,對(duì)于使用fMRI來比較患者在針灸治療前后的網(wǎng)絡(luò)間功能連接的變化仍然欠缺。通過以上研究結(jié)果表明,針刺療效及可能的中樞機(jī)制能夠通過影像學(xué)的角度進(jìn)行研究,DMN研究的針刺效應(yīng)為評(píng)價(jià)針刺的臨床療效提供一種新的思路和方法。

4 討論

針刺的有效性已經(jīng)被越來越多的研究證實(shí),但仍然有部分人把針刺看成安慰劑效應(yīng),關(guān)于其機(jī)制的研究需要更進(jìn)一步地深入探析。腦網(wǎng)絡(luò)技術(shù)近些年飛速的發(fā)展,大腦是一個(gè)整體由各個(gè)具有不同功能的腦區(qū)構(gòu)建的協(xié)同網(wǎng)絡(luò),從網(wǎng)絡(luò)的角度去研究默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)與其他腦區(qū)的相互關(guān)聯(lián),能夠揭示出傳統(tǒng)分析方法所不能揭示的功能意義和規(guī)律性。隨著針灸腦科學(xué)的進(jìn)展,針刺可引起大腦神經(jīng)影像學(xué)改變的證據(jù)日益顯著,針刺可影響靜息狀態(tài)腦DMN活動(dòng)以及功能連接的度量變化,通過改變腦網(wǎng)絡(luò)來改善癥狀,并能判斷針刺療效的持續(xù)性,可反映治療作用,具有測(cè)量便捷的優(yōu)點(diǎn),能幫助了解患者的認(rèn)知能力、意識(shí)與腦活動(dòng)的關(guān)系,疾病的嚴(yán)重程度及特異性變化,有助于疾病早期診斷、預(yù)測(cè)和干預(yù)等優(yōu)點(diǎn)。fMRI技術(shù)由于具有無侵襲性且影像的空間和時(shí)間分辨力高的優(yōu)點(diǎn),為大腦的深入研究提供了新的技術(shù)手段,能反映針刺過程中人腦各腦區(qū)的功能變化,可進(jìn)一步研究針刺的腦效應(yīng)機(jī)制[46-47],是中西醫(yī)原理高度結(jié)合的現(xiàn)代針灸研究,創(chuàng)新性較強(qiáng)。

然而,DMN的研究成果范圍較小,臨床上對(duì)于針刺治療前后DMN的研究非常有限,急需擴(kuò)大研究樣本量、病種及針刺穴位,以更進(jìn)一步證實(shí)針刺療效,探索疾病的恢復(fù)機(jī)制,提高研究水平和國(guó)際影響力。默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的個(gè)體發(fā)展與種系發(fā)展仍需要進(jìn)一步探討,未來研究還需持續(xù)關(guān)注針刺影響 DMN以及與疾病之間的關(guān)聯(lián),使針灸從經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)變成為循證醫(yī)學(xué),還面臨著巨大的挑戰(zhàn)。