關(guān)鍵詞：中藥；HIV／AIDS；療效評價(jià)
　　中圖分類號：R512．914
　　文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A
　　文章編號：1007-2349(2008)01-0003-03
　　
　　艾滋病是危害人類健康、威脅人們生命的嚴(yán)重傳染病，迄今尚無滿意的治療方法。中醫(yī)藥對該病的治療，在“標(biāo)本緩急”、“扶正驅(qū)邪”、“辨證論治”等傳統(tǒng)理論的指引下取得了一定成效，初步顯示出正確運(yùn)用中藥具有副作用小，不易形成耐藥毒株，應(yīng)用范圍較廣，只要是感染了HIV者便可接受治療以冀延遲發(fā)病，對于已發(fā)病者，不論處于何期，用之亦可不同程度地減輕癥狀，延緩病情進(jìn)展。然而怎樣去客觀、全面、科學(xué)地評價(jià)其療效，至今尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，更乏完整的評價(jià)體系。有鑒于此，本文提出以下蠡見。
　　
　　1　藥效評價(jià)的基本概念
　　
　　藥物療效的評價(jià)，實(shí)際上就是對于某藥治療某病的結(jié)果給該病患者們帶來的各種利、弊、得、失進(jìn)行恰如其分的判斷與表述?？茖W(xué)的藥效評價(jià)直接關(guān)系到所評藥物的應(yīng)用價(jià)值與市場前景的正確估量。
　　中藥復(fù)方制劑的療效，大體上包涵：理論療效、實(shí)驗(yàn)療效與臨床療效三個(gè)層面。理論療效主要是指其處方藥味組成的合理性、所體現(xiàn)的中醫(yī)理、法、方、藥理論固有的邏輯聯(lián)系等；實(shí)驗(yàn)療效則指對實(shí)驗(yàn)動(dòng)物進(jìn)行的藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，體外抗病原體試驗(yàn)結(jié)果等；臨床療效即是最具發(fā)言權(quán)的實(shí)際療效，其中又包括近期療效與遠(yuǎn)期療效，而論證強(qiáng)度最高者，當(dāng)屬于大樣本、隨機(jī)、盲法、齊同均衡、周密嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶φ赵囼?yàn)結(jié)果。
　　至于評價(jià)，不論對任何事物都有其相應(yīng)的內(nèi)容和形式，不同內(nèi)容的評價(jià)可以采用相同的形式，但總不外兩種形式，即簡單評價(jià)與復(fù)合評價(jià)。前者，包括性質(zhì)評價(jià)與關(guān)系評價(jià)；后者則包括聯(lián)項(xiàng)評價(jià)與選項(xiàng)評價(jià)，治艾中藥的療效評價(jià)也不例外。如目前所用的以患者血液中的HIV病毒載量(Viral LoadVL)與CD⁺T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)作為具體評價(jià)的“金標(biāo)準(zhǔn)”，便屬于較簡單的選項(xiàng)評價(jià)之類。
　　
　　2　評價(jià)的方式與方法
　　
　　評價(jià)治艾中藥療效的基本方式是“對比”(Contrast)，只有通過科學(xué)的仔細(xì)對比，與現(xiàn)行的西醫(yī)藥常規(guī)治療相比較，才能對其做出正確的評價(jià)。在醫(yī)學(xué)研究中，為了弄清患者機(jī)體的某些變化與治療的關(guān)系，對受試對象除了“處理因素”(如所用治療藥物)不同外。其余條件都一樣，而且設(shè)有相應(yīng)的對比標(biāo)準(zhǔn)、衡量指標(biāo)和檢測方法的有序?qū)Ρ确Q為“對照”(Control)。要減少評價(jià)的誤差、如實(shí)反映所試藥物的治療效應(yīng)，須精心設(shè)計(jì)、認(rèn)真地進(jìn)行對照試驗(yàn)。通常宜按統(tǒng)計(jì)學(xué)要求計(jì)算出所需之樣本數(shù)，并將受試對象“隨機(jī)抽樣”分為對照組與試驗(yàn)組等組群，而組間的各種構(gòu)成因素比必須保持“齊同均衡”。
　　可供選用的對照方式一般有：分組對照，配對對照，自身對照等。若論對照所獲結(jié)果的可靠性與論證強(qiáng)度。則全隨機(jī)對照評價(jià)試驗(yàn)最強(qiáng)；半隨機(jī)對照，用藥前后自身對照、同期非隨機(jī)對照，歷史性回顧性對照次之；最弱者為無對照的臨床評價(jià)試驗(yàn)。
　　從臨床角度評價(jià)治艾中藥的療效，要重視試驗(yàn)設(shè)計(jì)，除了專業(yè)設(shè)計(jì)外還應(yīng)包括統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)計(jì)。按統(tǒng)計(jì)學(xué)原理測算出的樣本數(shù)，才有相應(yīng)的代表性，在質(zhì)與量方面反映或代表總體情況。受試對象的選擇要有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，入選條件必須明確劃定。并保證每一受試病人都有分配到任何一組的機(jī)會(huì)。試驗(yàn)過程中要盡可能地排除各種“偏因”或足以干擾療效評價(jià)的可變因素。所用藥物，尤其是中藥復(fù)方制劑，其組方依據(jù)要充分，治療針對性要強(qiáng)，而且要標(biāo)準(zhǔn)化并保持質(zhì)量穩(wěn)定。用予觀測的指標(biāo)要精選，且有適用性，合理性，相應(yīng)的特異性與靈敏性。做到既有襲用指標(biāo)又有創(chuàng)新性指標(biāo)，既有現(xiàn)代化指標(biāo)又有傳統(tǒng)指標(biāo)，既有定量指標(biāo)亦有定性指標(biāo)，既有硬指標(biāo)又有軟指標(biāo)?？傊浞謶?yīng)用現(xiàn)代生物信息學(xué)的原理和方法，廣泛收集各種有關(guān)療效評價(jià)的“證據(jù)性”衡量指標(biāo)。如對于在體病原體的抑制或殺滅。對患者機(jī)體受損功能和形質(zhì)的修復(fù)或重建。對患者生存質(zhì)量的影響，療效的近期和遠(yuǎn)期的動(dòng)態(tài)變化，有關(guān)探索性或創(chuàng)新性指標(biāo)，該藥的使用安全性，毒副作用的有無或大小等，都應(yīng)納入觀測的視野。
　　目前襲用的于療程結(jié)束時(shí)復(fù)測病毒載量與CD⁺T淋巴細(xì)胞數(shù)以做對比的評價(jià)，仍屬于“經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)”的范疇。要實(shí)現(xiàn)正確的前瞻性的療效評價(jià)，還須借鑒現(xiàn)代“循證醫(yī)學(xué)”(Evi-dence-base medicine EBM)的原則與方法，即用于評價(jià)的主要證據(jù)應(yīng)來自大樣本、多中心(樣本數(shù)＞500例，參試單位＞40例)的規(guī)范化隨機(jī)對照試驗(yàn)(Standard Randomized ControlTrial SRCT)結(jié)果的廣泛收集。評價(jià)的方法則應(yīng)通過系統(tǒng)評價(jià)(Systemic Review SR)與薈萃分析(Meta analysis MA)獲取EBM的評價(jià)證據(jù)。具體療效的判定，不能只以患者的“中間結(jié)局”(如病毒載量與CD⁺T細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)室參數(shù)和患者近期癥狀改善等)，此又稱“替代終點(diǎn)指標(biāo)”(Surrogate end point)作為評定療效的唯一依據(jù)。EBM強(qiáng)調(diào)必須以受試患者的“最終結(jié)局”(如病死率，致殘率、并發(fā)癥、日常生活能力、生存質(zhì)量、幸福度和滿意程度等)，此又稱“終點(diǎn)指標(biāo)”(End Point)作為判定療效的最終標(biāo)準(zhǔn)。誠然，凡屬于中間結(jié)局的替代終點(diǎn)指標(biāo)，只要它們和終點(diǎn)指標(biāo)具有密切的相關(guān)性，則也具有重要的評價(jià)意義，但卻不一定能和終點(diǎn)指標(biāo)完全平行。
　　其次，在評價(jià)試驗(yàn)的過程中還要看到醫(yī)患之間互相協(xié)調(diào)關(guān)系的重要性，應(yīng)從觀念上完成從以醫(yī)生為核心向病人為核心的轉(zhuǎn)變，否則仍不能完全超越經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)的水平。
　　
　　3　評價(jià)體系的構(gòu)建
　　
　　治艾中藥療效評價(jià)體系應(yīng)當(dāng)體現(xiàn)：明確的指導(dǎo)思想，正確的評價(jià)原則，綜合的評價(jià)指標(biāo)，完整的評價(jià)內(nèi)容與科學(xué)的規(guī)范化的評價(jià)方式與方法等。
　　由于中醫(yī)學(xué)觀察疾病的角度和分析病理機(jī)制的著眼點(diǎn)都不同于西醫(yī)學(xué)，因此不能完全按西醫(yī)學(xué)的觀點(diǎn)評價(jià)中醫(yī)藥的療效，否則便易流于簡單的“比附”，不但有失公允，而且只能得出片面的結(jié)論。所以構(gòu)建治艾中藥療效評價(jià)體系要進(jìn)一步拓寬思路，不能囿于西方醫(yī)學(xué)的定式。應(yīng)盡可能地廣泛借鑒現(xiàn)代自然科學(xué)的有關(guān)認(rèn)識成果和技術(shù)手段，使之為我所用，以提高自身的認(rèn)識能力和評價(jià)水平，在衡量指標(biāo)方面有所創(chuàng)新。例如有的AIDS病人可見長期腹瀉或口腔念珠菌感染，這多是機(jī)體微生態(tài)平衡(Mieroeuhiosis)遭受破壞，導(dǎo)致微生態(tài)失衡(Microdysbiosis)的表現(xiàn)。此時(shí)體內(nèi)微生物群相互之間、微生物與宿主之間已由生理性組合變?yōu)椴±硇越M合，這也就是“正邪交爭”的重要內(nèi)容之一。因此，在評價(jià)體系中不妨增加必要的相應(yīng)的微生態(tài)學(xué)檢測指標(biāo)，以增強(qiáng)評價(jià)的全面性。又如在對病源體HIV的滅殺作用方面，目前雖非中醫(yī)藥的強(qiáng)項(xiàng)，但也不必因此而高估西藥的抗病毒作用。西醫(yī)藥對本病的治療研究近年來雖有進(jìn)展，但現(xiàn)有西藥在停藥之后病毒載量往往出現(xiàn)反彈，于是雞尾酒療法的創(chuàng)始人何大一也曾公開宣布其療法“不能戰(zhàn)勝艾滋病”。為此，我們要繼續(xù)更新觀念，不斷探索，用新的思想去豐富或取代現(xiàn)有看法。
　　正確的評價(jià)原則是既重視病毒載量與CD⁺的檢測數(shù)值，又不將其視為評價(jià)中藥療效的唯一標(biāo)準(zhǔn)。就病毒載量本身而論，它是HIV感染者和AIDS病人血液中游離病毒RNA含量的測定值，乃由核酸提取，擴(kuò)增或信號放大，定量測定而得，對于了解患者病情進(jìn)展?fàn)顩r、估計(jì)預(yù)后、檢驗(yàn)抗病毒藥物的療效等均有價(jià)值，亦可作為修訂或調(diào)整治療方案的依據(jù)。然而這也不是絕對的，血漿中病毒載量測定值，并不能反映患者體內(nèi)病毒的全貌。據(jù)估計(jì)，患者體內(nèi)的外周免疫器官淋巴濾泡區(qū)的濾泡樹突狀細(xì)胞(Follicular dendritic cells FDC)中HIV-I RNA的含量比血液中的含量大出10²～10⁴倍，而患者體內(nèi)靜止的CDTlym更是HIV的儲(chǔ)存庫。另據(jù)研究所知：患者體內(nèi)CD⁺TTlym受染后，便會(huì)以每天產(chǎn)生10⁹～10¹⁰病毒顆粒的速度進(jìn)行大量復(fù)制，但客觀事物總是既相依賴又相互制約的，只要宿主自身的免疫功能尚完整，則每天被清除的毒粒亦在10⁷～10⁹左右。這就是說每天約有99％左右的毒粒被人體免疫系統(tǒng)清除，從而保持了二者的動(dòng)態(tài)平衡。遺憾的是此種平衡會(huì)隨著病情的進(jìn)展而被打破或喪失，而中藥復(fù)方制劑的多靶點(diǎn)、多層次的治療作用或許能在維護(hù)或恢復(fù)此種動(dòng)態(tài)平衡方面有所作為。因此在評價(jià)指標(biāo)的選擇上，當(dāng)特別關(guān)注全身性、調(diào)節(jié)性的指標(biāo)，宜采用生物信息學(xué)的綜合分析方法對其結(jié)果進(jìn)行深入研究，找出它們的內(nèi)在聯(lián)系提出規(guī)律性的結(jié)論，使我們在實(shí)踐的基礎(chǔ)上反映現(xiàn)實(shí)情況，從眾多的證據(jù)中提出最具說服力的指標(biāo)，保證作出的評價(jià)更符合客觀實(shí)際。
　　由于中藥(特別是中藥的復(fù)方制劑)藥效作用的多靶點(diǎn)、多層次性質(zhì)，所以應(yīng)當(dāng)強(qiáng)調(diào)“綜合療效”的評價(jià)。因?yàn)槭蹾IV侵襲的機(jī)體、其處于病理生理總體變化中的各系統(tǒng)和有關(guān)組織器官的互相關(guān)系無疑已超出了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室檢測的范圍。當(dāng)然，對局部的深入檢測亦屬必要，但要看到局部的改變?nèi)允翘幱谡w聯(lián)系之中的，所以不可忽視中藥對整體的綜合調(diào)節(jié)效應(yīng)。再說任何疾病的痊愈或死亡，其原因也是多方面的，如根據(jù)熱力學(xué)第二定律則人體生命的結(jié)束也就是機(jī)體系統(tǒng)熵的值達(dá)到了最大限度、致與外界的能量交換停止。但在病理生理的變化過程中，若獲有效的藥物治療等措施的幫助加上機(jī)體自身的調(diào)節(jié)能力則也可使負(fù)熵增加，從而使之好轉(zhuǎn)或治愈。所以不能只是看到受染者機(jī)體對HIV作出的被動(dòng)反應(yīng)，而看不見機(jī)體主動(dòng)與HIV做斗爭的能力和中藥對這種能力的扶持。
　　按照唯物辯證法的觀點(diǎn)，一切現(xiàn)象和過程都處于無限的互相聯(lián)系的因果鏈條之中。因此，對于治艾中藥遠(yuǎn)期療效的評價(jià)亦很重要，如對HIV檢測陽性者其發(fā)病時(shí)間是否因中藥的干預(yù)而得以推遲；AIDS患者的活存時(shí)間又是否是因此而得以延長等療效的評價(jià)，均應(yīng)采用大樣本RCT的方法，嚴(yán)格按GCP要求結(jié)合現(xiàn)代流行病學(xué)調(diào)研原則進(jìn)行。前者或使用安慰劑進(jìn)行對照，后者則可以和同期西藥治療組相對照，以夯實(shí)療效評價(jià)的基礎(chǔ)。
　　必要的藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)(Pharmcodynamic experiment)是治艾中藥藥效評價(jià)體系中不可缺少的部分，是用予評價(jià)的重要內(nèi)容之一。實(shí)驗(yàn)的主持者應(yīng)具備相應(yīng)的資質(zhì)及有關(guān)的實(shí)驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)。以確保實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的質(zhì)量，做到方法正確，指標(biāo)合理、判斷準(zhǔn)確、資料可靠。雖為治艾藥物但仍應(yīng)遵循中醫(yī)藥學(xué)理論，運(yùn)用現(xiàn)代藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)方法，制定出能反映中醫(yī)藥特點(diǎn)的設(shè)計(jì)，根據(jù)該藥的功能主治及作用特點(diǎn)，選用或建立與所治中醫(yī)病證相符或近似的動(dòng)物模型和實(shí)驗(yàn)方法，對該藥的有效性做出科學(xué)的評價(jià)。實(shí)驗(yàn)室條件應(yīng)符合規(guī)范化要求，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物要符合國家規(guī)定的等級動(dòng)物要求，實(shí)驗(yàn)指標(biāo)應(yīng)選特異性強(qiáng)、靈敏、客觀，重現(xiàn)性好，可以定量或半定量者進(jìn)性觀測。盡可能地充分證實(shí)其主要的治療作用、以及較重要的其他的治療作用。實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)應(yīng)經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，并以表格列出統(tǒng)計(jì)結(jié)果。體外抗HIV實(shí)驗(yàn)：如對HIV的增殖或復(fù)制、對HIV-RT等有無抑制；對T4淋巴細(xì)胞系(H9)細(xì)胞中的HIV、對所感染的MOLT-4融合細(xì)胞、巨細(xì)胞的形成等作用如何，均可供全面評價(jià)之用。
　　至于藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)(Pharmaeoecnomic Evaluation PE)問題，既然要求對治艾中藥療效的全面綜合評價(jià)，則PE指標(biāo)亦應(yīng)納入評價(jià)體系。具體的方法目前一般倡導(dǎo)用貝葉氏法(Bayesian’s Method)，其中又以成本效果分析(Coat-effee-tiveness analysis CEA)較為多用。
　　總之，治艾中藥療效評價(jià)的方式方法與評價(jià)體系，只能在不斷的探索、思考、觀察、總結(jié)的實(shí)踐過程中逐漸形成、建立和完善，至于是否完全符合客觀實(shí)際，則尚依賴大量的社會(huì)實(shí)踐的檢