李煥春　肖國強(qiáng)

摘要：各種外界環(huán)境的刺激能引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)穩(wěn)態(tài)失衡，發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激；內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是細(xì)胞的一種自我保護(hù)性措施，以維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)功能。受熱刺激后，機(jī)體產(chǎn)生相應(yīng)的熱休克反應(yīng)，誘導(dǎo)細(xì)胞合成應(yīng)激的熱休克蛋白，并提高細(xì)胞的抗損傷能力；運動也能刺激內(nèi)質(zhì)網(wǎng)發(fā)生應(yīng)激反應(yīng)，產(chǎn)生熱休克蛋白，發(fā)揮對機(jī)體的保護(hù)作用。

關(guān)鍵詞：運動生理學(xué)；內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激；熱休克；身體運動；綜述

中圖分類號：G804.2文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A文章編號：1006-7116(2009)01-0109-04

Endoplasmic reticulum stress, heat shock and exercising

LI Huan-chun，XIAO Guo-qiang

（School of Physical Education，South China Normal University，Guangzhou 510006，China）

Abstract: Stimulation from various external environments can cause the unbalance of homeostasis in endoplasmic reticulum, which results in endoplasmic reticulum stress; endoplasmic reticulum stress is a self protection measure taken by cells in order to maintain homeostatic functions of cells. Subjected to heat stimulation, the body produces corresponding heat shock reaction, which induces cells to synthesize heat shock protein for stress, and to enhance the damage resisting ability of cells; exercising can also stimulate endoplasmic reticulum to produce stress reaction and heat shock protein, thus playing a role in body protection.

Key words: exercise physiology；endoplasmic reticulum stress；heat shock；physical exercising；overview

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(endoplasmic reticulum，ER)為分布于哺乳細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)中一種重要的亞細(xì)胞器，為內(nèi)膜構(gòu)成的封閉的網(wǎng)狀管道系統(tǒng)，具有復(fù)雜的膜結(jié)構(gòu)，由于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)為細(xì)胞中一個動態(tài)的膜性細(xì)胞器，因此具有多種功能。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)在機(jī)體中的作用主要體現(xiàn)在蛋白質(zhì)的合成、修飾、折疊和一些亞基的組合方面，另外對類固醇、脂質(zhì)、糖原等大分子有機(jī)化合物的合成、細(xì)胞內(nèi)鈣的儲存以及鈣離子濃度穩(wěn)定等也有作用，因此內(nèi)質(zhì)網(wǎng)對保持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)、維持細(xì)胞正常的生理功能具有重要作用。

1內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(endoplasmic reticulum stress，ERS)是指由于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中鈣離子紊亂和蛋白質(zhì)不能正常折疊，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)穩(wěn)態(tài)失衡，從而使其生理功能發(fā)生紊亂的一種亞細(xì)胞器的病理過程，是線粒體應(yīng)激和細(xì)胞核應(yīng)激通路組成部分。細(xì)胞應(yīng)對外界刺激而使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激產(chǎn)生的反應(yīng)，稱作內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)。從細(xì)胞的應(yīng)激反應(yīng)順序來看，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)發(fā)生在線粒體應(yīng)激和細(xì)胞核應(yīng)激之前，是應(yīng)激發(fā)生在細(xì)胞中的最初反應(yīng)。研究表明，影響機(jī)體內(nèi)蛋白質(zhì)合成的因素或者某些毒性物質(zhì)，以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)鈣濃度的不平衡對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的干擾，都會影響內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)穩(wěn)態(tài)，從而產(chǎn)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激[1]；Wong WL[2]首次發(fā)現(xiàn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣平衡破壞導(dǎo)致蛋白質(zhì)翻譯停止，并且指出這種現(xiàn)象是細(xì)胞的一種自我保護(hù)性措施，以達(dá)到維持內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)功能。研究表明，大強(qiáng)度或長時間運動的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)可以引起細(xì)胞的凋亡[3]，從而引發(fā)疾病。另外運動后缺血性再灌注所造成機(jī)體損傷，糖尿病、阿茲海默癥、帕金森病和癌癥等相關(guān)疾病與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激也密切相關(guān)。

2內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通路

動態(tài)的膜性內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是真核細(xì)胞中重要的細(xì)胞器，在細(xì)胞內(nèi)鈣調(diào)節(jié)，生物大分子合成、修飾等方面發(fā)揮重要作用，雖然內(nèi)質(zhì)網(wǎng)具有較強(qiáng)的維持機(jī)能的能力，但仍有許多原因能引發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能失調(diào)，例如細(xì)胞氧濃度的低下和營養(yǎng)物質(zhì)不足、肽鏈的折疊受阻、細(xì)胞病毒的侵入、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)外鈣濃度動態(tài)的失調(diào)等都可能引發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)。真核細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激產(chǎn)生的反應(yīng)是細(xì)胞一種保護(hù)性機(jī)制的體現(xiàn)[4]，在細(xì)胞內(nèi)至少有以下幾種通路，以適應(yīng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)。

1)未折疊蛋白應(yīng)激通路。

哺乳動物細(xì)胞中存有抑制物阻抗性酯酶1(inositol requirement 1，IRE-1)、活化轉(zhuǎn)錄因子-6(activating transcription factor-6，ATF-6)和雙鏈RNA激活蛋白激酶樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶(double-stranded RNA-activated protein kinase-like endoplasmic reticulum kinase，PERK)3種蛋白與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激密切相關(guān)，在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)不發(fā)生應(yīng)激時，這3種物質(zhì)以無活性形式與葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78(glucose-regulated protein，GRP78)或免疫球蛋白結(jié)合蛋白(immunoglobulin-binding protein，Bip)結(jié)合[5]，GRP78是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)分子伴侶蛋白，相對分子質(zhì)量為78，在進(jìn)化上高度保守，在維持內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白質(zhì)合成，及正確折疊和細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)方面起著重要的作用，而細(xì)胞內(nèi)鈣失穩(wěn)態(tài)、自由基超負(fù)荷、蛋白質(zhì)糖基化障礙、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)錯誤折疊蛋白的聚集，均可引發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，使GRP78蛋白表達(dá)上調(diào)，啟動未折疊蛋白反應(yīng)(unfolded protein response，UPR)。未折疊蛋白應(yīng)激通路表現(xiàn)在蛋白質(zhì)的不正確折疊引發(fā)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，在發(fā)生未折疊蛋白反應(yīng)時，未折疊蛋白在細(xì)胞內(nèi)積聚過多，誘發(fā)上述3種感應(yīng)蛋白與GRP78或Bip分離，激發(fā)感應(yīng)蛋白的活性[6]，上述過程中PERK自身聚合、自我磷酸化激活，使得eIF2a(subunit of eukaryotic translation initiation factor 2)上的Ser 51磷酸化，因而不能結(jié)合G蛋白，而阻斷起始蛋氨酸-RNA與核糖體的結(jié)合，使蛋白質(zhì)翻譯無法開始，從而使蛋白質(zhì)合成下調(diào)，這種未折疊反應(yīng)，有利于阻止新生蛋白向內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔的轉(zhuǎn)運，抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白的過負(fù)荷狀態(tài)，發(fā)揮對細(xì)胞的保護(hù)作用。

2)伴侶蛋白基因活化通路。

熱休克蛋白家族中的GRP78或Bip是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)標(biāo)志性伴侶蛋白，是HSP70的成員之一，在參與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白質(zhì)的重新折疊和裝配過程中發(fā)揮作用，因此對保護(hù)細(xì)胞避免因內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激引發(fā)細(xì)胞凋亡非常重要。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激時誘導(dǎo)基因表達(dá)存有與IRE-1、ATF-6和ATF-4相關(guān)聯(lián)的不同通路，在發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激時參與編碼內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白的基因折疊、轉(zhuǎn)運、分泌、降解的基因，可被活化的上述物質(zhì)誘導(dǎo)表達(dá)。IRE-1主要是對轉(zhuǎn)錄活化含有上游ERSE (ER stress response clement or the unfolded protein response element(UPRE))的基因；在應(yīng)激發(fā)生后ATF-6會從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜轉(zhuǎn)移到高爾基體，水解后與ERSE發(fā)生作用，從而激活GRP78或Bip、CHOP(C/EBP homologous protein)或GADDI53(growth arrest and DNA-damage-inducible gene 153)、ERp72(ER protein 72)等多種應(yīng)激反應(yīng)蛋白的轉(zhuǎn)錄。CHOP主要參與調(diào)節(jié)下游相關(guān)基因的表達(dá)，是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的標(biāo)志；同樣，發(fā)生應(yīng)激時ATF-4蛋白合成得以增加，聚集在核內(nèi)的表達(dá)產(chǎn)物促使GRP78或Bip、CHOP或GADDI53等蛋白的生成[7]。

3)細(xì)胞凋亡通路。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激不僅是細(xì)胞抵抗應(yīng)激的重要機(jī)制，而且也是應(yīng)激細(xì)胞發(fā)生損傷的重要原因。適度的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激能刺激應(yīng)激蛋白基因表達(dá)增加，產(chǎn)生細(xì)胞保護(hù)機(jī)制，提高細(xì)胞生理狀態(tài)而達(dá)到保護(hù)作用；相反，當(dāng)機(jī)體受到刺激的應(yīng)激強(qiáng)度超過細(xì)胞自身處理能力時，細(xì)胞會通過啟動各種信號機(jī)制引發(fā)細(xì)胞程序性凋亡。細(xì)胞凋亡的過程比較復(fù)雜，具有多樣性，其途徑與細(xì)胞所處的環(huán)境、種類或刺激形式有關(guān)。細(xì)胞在發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激時，產(chǎn)生應(yīng)激蛋白以抵消刺激造成的不利影響，同時內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能進(jìn)行適應(yīng)性的改變，以滿足環(huán)境的變化；另一方面細(xì)胞也會產(chǎn)生應(yīng)激蛋白調(diào)節(jié)基因，引發(fā)應(yīng)激細(xì)胞程序死亡，以清除不能適應(yīng)環(huán)境變化的細(xì)胞。

過度或長時間內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激會損傷內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能，促使細(xì)胞發(fā)生凋亡，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激引起的細(xì)胞凋亡與因線粒體誘發(fā)的細(xì)胞凋亡機(jī)制不一樣，稱為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)性死亡(ER-associated death)ERAD途徑。ERAD途徑包含內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)CHOP或GADD153表達(dá)、JNK(cJun NH2-terminal kinase)活化和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)特有的半胱氨酸蛋白酶caspasc-12的激活3種方式。CHOP和JNK都在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與細(xì)胞凋亡起著重要的中間信號作用。CHOP主要參與調(diào)節(jié)下游凋亡相關(guān)基因的表達(dá)，是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的標(biāo)志。正常生理狀態(tài)下CHOP濃度非常低，當(dāng)發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激時，其濃度顯著增加，表明其被誘導(dǎo)表達(dá)。當(dāng)發(fā)生應(yīng)激時，上游的IRE1、PERK和ATF會介導(dǎo)CHOP或GADD153基因的轉(zhuǎn)錄激話。研究證實CHOP高表達(dá)，能影響內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白的折疊功能，從而引發(fā)細(xì)胞周期停滯和DNA損傷，使細(xì)胞發(fā)生凋亡；JNK是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白家族一分子，主要調(diào)節(jié)基因表達(dá)和決定應(yīng)激狀態(tài)下細(xì)胞的存活或凋亡；caspasc-12是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的結(jié)構(gòu)蛋白，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激時，在鈣蛋白酶、GRP78或caspas-7復(fù)合物及IRE 1-TRAF2復(fù)合物等作用下，發(fā)生特定位點裂解后活化，并激活下游的caspasc-9和caspasc-3，從而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[8]。

3內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、熱休克與運動的相關(guān)性

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)在受到長時間或大強(qiáng)度運動刺激時，發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)產(chǎn)生應(yīng)激蛋白，對細(xì)胞發(fā)揮保護(hù)作用。應(yīng)激蛋白是調(diào)節(jié)正常機(jī)體細(xì)胞分化、增殖的一種蛋白質(zhì)，在胚胎時期的表達(dá)水平比較高，但在機(jī)體出生后，其表達(dá)水平則大大降低。人體在受熱應(yīng)激后可發(fā)生熱應(yīng)激反應(yīng)，并在機(jī)體內(nèi)產(chǎn)生相應(yīng)的熱休克反應(yīng)，誘導(dǎo)細(xì)胞合成應(yīng)激蛋白(stress protein，SP)、熱休克蛋白(heat shock protein，HSP)。熱休克蛋白是一種應(yīng)激蛋白，可提高細(xì)胞的抗損傷能力[9]，現(xiàn)已證實HSP普遍存在于從細(xì)菌到人的整個生物界，目前已發(fā)現(xiàn)的HSP已有10多種，根據(jù)相對分子質(zhì)量大小和同源程度，可分為HSP110、HSP90、HSP70及HSP60、小分子HSP及泛素等幾個家族。HSP70是HSP中最豐富的一種，根據(jù)其表達(dá)情況的不同可分為結(jié)構(gòu)型和誘導(dǎo)型，前者存在于非應(yīng)激的正常細(xì)胞中，在正常情況下即表達(dá)，應(yīng)激后略增加；后者僅出現(xiàn)于應(yīng)激細(xì)胞中[10]。這些蛋白存在于細(xì)胞內(nèi)的不同區(qū)域，熱休克時，大部分誘導(dǎo)型HSP70位于細(xì)胞核內(nèi)，細(xì)胞恢復(fù)時則移入胞漿，再次熱休克時又重新轉(zhuǎn)回細(xì)胞核內(nèi)。結(jié)構(gòu)型HSP70又可分為兩種，分別位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體內(nèi)。HSP70分別在其各自所在的區(qū)域內(nèi)發(fā)揮作用，其中HSP70及其部分相關(guān)基因，在人類定位于6對、14對、21對等染色體上，其數(shù)量在不同生物身上有所不同，功能上也存在差異，并且由于HSP70在正常細(xì)胞中水平較低，而在應(yīng)激狀態(tài)下可顯著地升高，因此成為熱休克蛋白中最受關(guān)注、研究最深入的一種[11-13]，HSP70中的GRP78或Bip就是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)標(biāo)志性伴侶蛋白，而HSP90家族中的Gp96是相對分子質(zhì)量為96 000的糖蛋白，幾乎高度表達(dá)于所有細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，與其他的HSP一樣，Gp96可被環(huán)境壓力及累積的錯誤折疊蛋白所誘導(dǎo)，而發(fā)生分子伴侶作用。HSP作為細(xì)胞中的伴侶蛋白發(fā)生作用，伴侶蛋白是細(xì)胞內(nèi)一類能介導(dǎo)其它蛋白正確裝配，本身卻不具功能的最終裝配產(chǎn)物的組成成分，其作用是與新生、未折疊、錯折疊或聚集的蛋白質(zhì)相結(jié)合，使某些蛋白質(zhì)聚集物解離，加速正確的膚鏈折疊和重折疊，維持某些肽鏈的伸展?fàn)顟B(tài)以利于其跨膜轉(zhuǎn)位，在線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等不同的區(qū)域內(nèi)發(fā)揮作用，同時還促進(jìn)某些變性蛋白的降解和清除，重新激活某些酶的作用，以維護(hù)細(xì)胞的功能和生存[14-15]。HSP作為分子伴侶，其機(jī)制可能為HSP以依賴于ATP的方式結(jié)合和釋放非天然構(gòu)象多肽的疏水片段，并通過遮蔽這些片段而穩(wěn)定蛋白質(zhì)的松馳構(gòu)象和阻止聚集。熱應(yīng)激刺激誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生HSP，不僅使細(xì)胞對該刺激的耐受性增加，也增加了細(xì)胞對其它應(yīng)激原刺激的耐受性。研究表明HSP70或其含有羧基端部分的碎片，具有保護(hù)細(xì)胞免受熱應(yīng)激損害的作用，包含氨基端部分的蛋白碎片則無此效應(yīng)。而且只有HSP70的完整表達(dá)，才能降低熱應(yīng)激時的翻譯抑制程度，才能最有效地加速轉(zhuǎn)錄和翻譯抑制的恢復(fù)。

運動是誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)發(fā)生應(yīng)激的刺激形式，研究證明，運動能引起局部組織器官缺血，使肌肉溫度升至45℃[16-17]。高強(qiáng)度或長時間負(fù)荷運動對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激作用比較明顯，有報道1 h力竭跑后，肌肉中的HSP32 mRNA增加7倍，并且運動后的一段時間HSP70 mRNA表達(dá)呈增加趨勢[18]；HSP在機(jī)體內(nèi)的生成與肌肉組織種類相關(guān)，并且與肌肉募集方式、肌肉負(fù)荷以及運動強(qiáng)度有關(guān)。有研究報道，長時間亞極量運動后，大鼠下肢比目魚肌、腓腸肌和左心室肌HPS70濃度升高，但肌肉中的HSP70濃度卻不一樣，這可能與不同肌肉組織中運動時能量的消耗程度不同有關(guān)[19-20]；Liu Y[21]發(fā)現(xiàn)4周的遞增負(fù)荷運動中，后一個負(fù)荷后股四頭肌細(xì)胞中HSP72含量比前一個負(fù)荷要高。高強(qiáng)度的訓(xùn)練能誘導(dǎo)肌肉產(chǎn)生熱休克蛋白，而低強(qiáng)度的耐力訓(xùn)練不足以誘導(dǎo)其表達(dá)；同樣，中等強(qiáng)度訓(xùn)練不足以刺激血液白細(xì)胞HSP70的表達(dá)，預(yù)示著HSP的產(chǎn)生與能量在肌肉中消耗的程度相關(guān)，ATP的減少可能是誘導(dǎo)HSP生成的重要原因。因此大強(qiáng)度或長時間運動引起骨骼肌HSP的表達(dá)增加，其原因可能是運動時肌肉不同形式的收縮及機(jī)體新陳代謝的加快，使細(xì)胞所處的內(nèi)環(huán)境發(fā)生了改變，刺激細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能，產(chǎn)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)，加速細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)信號傳導(dǎo)啟動，從而合成一系列內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)蛋白，激活機(jī)體的免疫機(jī)制，增強(qiáng)機(jī)體對外界損傷的抗御能力[22-23]，發(fā)揮對機(jī)體的保護(hù)表達(dá)作用。在缺少熱刺激的情況下，運動引起的肌肉收縮、血流改變及新陳代謝的加快、ATP的減少等應(yīng)激都可能是誘導(dǎo)HSP70合成的刺激因素，雖然運動可能通過一個獨特的通路引起熱休克蛋白的合成，但很可能運動與其他代謝應(yīng)激之間有共同的機(jī)制。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是細(xì)胞自我保護(hù)性機(jī)制的表現(xiàn)，是一種涉及多信號通路和多基因調(diào)控復(fù)雜的生理過程，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可以激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)分子伴侶HSP，來發(fā)揮細(xì)胞對應(yīng)激的抵抗能力，維持細(xì)胞的生存。一定強(qiáng)度或時間的運動可能使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)發(fā)生應(yīng)激，抵抗運動對機(jī)體帶來的運動損傷，但強(qiáng)度過高的運動可能使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)過度應(yīng)激，而發(fā)生細(xì)胞凋亡。因此探討運動后內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與熱休克反應(yīng)的關(guān)系，對評價和監(jiān)控運動訓(xùn)練具有十分重要的意義。

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