鐘　訊

中圖分類號：R97

文獻標識碼：D

文章編號：1006-1533(2009)02-0082-02

1 腫瘤：針對前列腺、腎臟等靶標

據報道，目前制藥業(yè)在研抗腫瘤藥物有750只。其中，以下這些抗腫瘤藥物令人注目：

第一只是Cougar Biotechnology公司用于治療前列腺癌的口服藥物阿比特龍(abiraterone)。研究顯示，前列腺癌能自身產生睪酮，而阿比特龍能抑制涉及睪酮產生的酶CYP 17A1。業(yè)內專家認為，如果排除在其它治療領域的利潤，這只作為荷爾蒙復發(fā)的前列腺二線治療藥物，到2017年的銷售額將達5.15億美元。

輝瑞公司的Axitinib(AG13736)是該公司酪氨酸激酶抑制劑索坦(Sunitinib、Sutent)的下一代。這只藥物能抑制多重靶標，其中包括血管內皮生長因子1(VEGF-1)，目前正在進行治療胰腺、甲狀腺和腎癌的試驗，目前看來讓人相當滿意。該藥物將被視為一只單獨用于治療腎細胞癌的藥物。

另一只較有希望的抗血管生成藥物是葛蘭素史克公司的VEGF-2抑制劑Pazopanib。該藥物還同時針對血小板衍化生長因子受體(PDGFR)和干細胞因子受體(c-kit)。與阿伐斯丁(Avastin)一樣，該藥物也將用于治療老年濕性黃斑變性。

諾華公司的雷帕霉素靶蛋白(MTOR)抑制劑依維莫司(Everolimus、Afinitor)與惠氏公司的西羅莫司類似。這兩只藥物都是用于腎移植后的免疫抑制，前者的商品名為“Certican”，后者的商品名為“雷帕鳴”。Afinitor正處于用于治療多種腫瘤的臨床試驗，并正在等待獲準用于治療進行性腎臟腫瘤。

Elesclomol是Synta研發(fā)的一只注射用的凋亡刺激劑，該藥物主要用來治療黑色素瘤。黑色素瘤是現(xiàn)有治療方法較少的腫瘤之一。雖然黑色素瘤的發(fā)病率遠不如乳腺癌、前列腺癌、結腸直腸癌和肺癌這四大腫瘤高，但一旦藥物獲得批準，也將會滿足目前該領域的巨大需求。

Ramcirumab是一只完全人源化的單克隆抗體，該藥物的副作用比Avastin少。這也是禮來公司收購英克隆(Im Clone)公司的原因所在。業(yè)內專家期待研究進度再快一點。因為Ⅲ期臨床試驗將持續(xù)到2012年，到那時，Avastin將統(tǒng)治這一市場，這就使Ramcirumab很難獲得一個立足點。但是，一旦這只藥物表現(xiàn)出讓人驚奇的效果，它的市場表現(xiàn)也會很好。

在腫瘤藥物研究線中，更遠一點的藥物是由Curis和基因泰克(Genentech)公司合作開發(fā)的GDC-0449，這只藥物將通過MOA這一新途徑，治療基底細胞瘤。這只藥物干擾人們稱之為“刺猬”的途徑，這一途徑能使基底細胞和結腸直腸腫瘤細胞發(fā)生突變。雖然這只藥物還有很長的路要走，但業(yè)內專家認為該藥物對基底細胞癌的療效非常好而顯得非常重要。

另有一只藥物是大多數(shù)人談論最多的新型抗腫瘤藥物磷脂酰肌醇-3激酶抑制劑，已進入臨床試驗階段。目前的證據顯示，磷脂酰肌醇-3激酶涉及到腫瘤發(fā)展的全過程：生長、轉移、侵入、血管的生長、抵抗細胞的死亡。

2 頭痛：20年來Triptans首個替代物

默沙東公司的苯甲酸酯利扎曲坦(Rizatriptan、Maxalt)是目前美國治療偏頭痛的金標準。但如果該公司的Telcagepant(MK0974)能獲得批準，默沙東公司將在急性頭痛治療領域邁出更大一步。這是一只口服降鈣素基因相關肽(CGRP)受體拮抗劑，也將是自1991年第一只曲普坦類獲批準后，近20年來第一只獲批準的新一代治療頭痛的藥物。

目前看來，默沙東公司的新藥沒有曲普坦類所具有的心血管毒性，在有效性報告中也沒有出現(xiàn)任何引人注目的事情。在與阿斯利康公司的曲普坦類藥物佐米格(Zolmitriptan、Zomig)的對照研究中，Telcagepant的有效性與佐米格相當，但是副作用更小。業(yè)內專家認為，這一結果標志著偏頭痛治療領域新紀元的到來。

CGRP受體拮抗劑通過阻礙CGRP的釋放，抑制疼痛信號向腦干傳輸。默沙東還正在開發(fā)CGRP拮抗劑，作為Telcagepant的后備力量。專家認為這只新藥將為那些使用曲普坦類藥物無效或不能耐受曲普坦類藥物的患者帶來福音。默沙東公司希望能在2009年提交新藥申請。

3 急性冠狀動脈綜合征/中風：抗凝血Xa因子抗擊心臟病

Xa因子是一種蛋白水解作用的催化劑，能夠逆轉凝血素向凝血酶的轉化過程，從而刺激血液的凝固。抑制這種反應能阻止有害血塊的生成。目前認為，Xa因子比傳統(tǒng)抗凝血藥物使用時需要的監(jiān)控更少，因此，在治療心顫這類疾病時更加有效。

無論是百時美施貴寶和輝瑞公司的Apixaban還是拜耳和強生公司的Rivaroxaban(Xarelto)，都處于治療深部靜脈血栓形成(DVT)和肺栓塞的Ⅲ期臨床試驗階段。肺栓塞是深部靜脈血栓形成的并發(fā)癥。百時美施貴寶公司正在進行Apixaban和依諾肝素或華法林的對照試驗，這兩只藥物是目前美國治療深部靜脈血栓形成的標準治療藥物。Xarelto目前已經在加拿大和歐洲獲準用于預防選擇性的髖關節(jié)或膝關節(jié)置換術手術后的靜脈血栓栓塞，目前同樣的適應證申請正在等待美國的批準。如果該藥能在急性冠狀動脈綜合征(ACS)和預防中風的Ⅲ期臨床試驗中獲得成功，將可能獲得很大回報。

4 阿爾茨海默?。鹤屝滤庍M入腦內

自從2008年6月，Encore和Myriad公司的Flurizan未能達到Ⅲ期臨床試驗的有效性后，專家認為目前的關鍵問題是β淀粉狀蛋白是否為正確的靶標。

加州大學洛杉磯分校(UCLA)的阿爾茨海默病研究中心Cummings博士認為，目前的問題是技術上的挑戰(zhàn)而不是研究途徑問題。他說，“我們已經從Flurizan的臨床試驗中獲知這只藥物沒能完全進入腦內產生療效。目前的研究顯示，脂溶性藥物比水溶性藥物更容易進入腦組織，且有3只處于Ⅲ期臨床試驗階段的藥物更容易獲得足夠的濃度從而能真正清除β淀粉狀蛋白斑塊?！蹦壳捌毡檎J為，β淀粉狀蛋白是引起阿爾茨海默病患者癡呆的主要因素。

Cummings說，目前處于領先的，且有可能成為阿爾茨海默病下一只治療藥物的是Dimebon(dimebolin)。Dimebon是在20世紀80年代由俄羅斯公司開發(fā)的一只口服抗組胺藥。Medivation公司正在開發(fā)該藥物用于神經變形疾病方面的治療，2008年9月，輝瑞公司獲得這只藥物的所有權。Dimebon能影響β淀粉狀蛋白途徑，雖然確切的作用機制還未知。這只藥物在Ⅱ期臨床試驗中的表現(xiàn)和在俄羅斯認知功能受損的患者中表現(xiàn)一樣好。

CTS 21166是一只β-分泌酶抑制劑，該藥物主要從一個新的角度來攻擊β淀粉狀蛋白途徑。Cummings說，該藥目前正處于Ⅱ期臨床試驗的初級階段，將是藥物研發(fā)線中最有希望的藥物之一。

5 多發(fā)性硬化癥：第一只口服藥物

在神經病學領域，一只新的口服藥物將可用來治療現(xiàn)有治療藥物最少的疾病——多發(fā)性硬化癥。這一來自辛克萊棒束孢(Isariasinclairii)真菌的口服藥物是一種新的作用機制，這種作用機制涉及到一種稱之為S1PR激動劑，這種激動劑能和外周淋巴細胞選擇性結合，同時讓這些淋巴細胞離開淋巴結。這種結果導致了血管中和中樞神經系統(tǒng)中的活性T細胞更少。

目前所有其它的多發(fā)性硬化癥治療藥物都是注射劑，因此，這種口服藥物將是一大補充，如果獲得批準，將能在商業(yè)上獲得成功。目前正在進行的Ⅲ期臨床試驗將于2013年結束。

6 骨質疏松/骨瘤：Denosumab新突破

一只完全人源化的單克隆抗體藥物Denosumab能阻止核因子受體活化因子(RANK)配體與其受體結合，該藥物能抑制破骨細胞分化，而破骨細胞能破壞骨組織，因此，抑制破骨細胞能預防與骨質疏松有關的骨質重吸收。安進公司(Amgen)公布的Ⅲ期臨床試驗數(shù)據顯示，Denosumab優(yōu)于福善美(Alendronate、Fosamax)。這只藥物即將獲得批準。Denosumab只需一年給藥1次或2次，因此，該藥物在患者順應性方面具有明顯的優(yōu)勢。但是目前的挑戰(zhàn)是如何讓患者為這種比雙膦酸鹽價格昂貴的藥物買單。

(鐘訊)

(收稿日期：2009-01-09)