馬培奇編譯

馬拉韋羅（maraviroc）是Pfizer公司開發(fā)的一個能夠抑制艾滋病毒-1（HIV-1）進(jìn)入細(xì)胞的小分子藥物，其作用機(jī)制是阻滯HIV-1和宿主細(xì)胞上的化學(xué)因子受體CCR5間的相互作用，2007年8月和9月分別獲得美國FDA和歐盟委員會的批準(zhǔn)（商品名分別為Selzentry和Celsentri），用于聯(lián)用其它抗逆病毒藥物治療CCR5嗜性HIV-1感染患者。馬拉韋羅具有全新的作用機(jī)制，是迄今全球獲準(zhǔn)上市的第一個CCR5拮抗劑和第一個口服進(jìn)入抑制劑。本文對該藥的臨床地位及市場潛力作一介紹。

1 客觀需求

高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法（HAART）由作用于HIV-1生命周期中的關(guān)鍵酶即HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶和HIV-1蛋白酶的藥物組成，在過去10年間已發(fā)展成為HIV-1感染治療的基礎(chǔ)療法。不過，臨床對新型抗艾滋病藥物有著顯而易見的客觀需求，特別是在許多患者出現(xiàn)了多藥耐藥性之后。對此，由于現(xiàn)有類別藥物的新藥可能存在交叉耐藥性，故開發(fā)具新型作用機(jī)制的抗艾滋病藥物顯得成為尤為重要。

2 作用模式

HIV-1進(jìn)入是一多步進(jìn)程：HIV-1包膜蛋白gp120首先結(jié)合至宿主細(xì)胞上的CD4受體，然后再與特定化學(xué)因子受體（CCR5或CXCR4）結(jié)合，最后發(fā)生會致膜融合的包膜跨膜蛋白亞單位重排。

恩夫韋肽（enfuvirtide）的成功上市是治療性地干預(yù)這一進(jìn)程的最早范例。恩夫韋肽為一肽結(jié)構(gòu)注射用宿主細(xì)胞和病毒膜融合抑制劑，2003年獲準(zhǔn)治療HIV-1感染。但隨著臨床觀察到存在會致細(xì)胞表面CCR5表達(dá)缺乏的天然變異（CCR5-Δ32）個體具有高度抗HIV-1感染能力，同時又無明顯不利預(yù)后，CCR5輔助受體作為一種治療靶的便引起了科學(xué)家們的相當(dāng)興趣。鑒于CCR5是HIV-1傳染最常利用的輔助受體，所以拮抗CCR5可望獲得抗HIV-1活性且無機(jī)制相關(guān)副反應(yīng)。

馬拉韋羅屬選擇性CCR5拮抗劑，是在對可阻止HIV-1 gp120和CCR5相互作用這一HIV-1利用CCR5（R5）進(jìn)入細(xì)胞必需步驟進(jìn)行高通量篩選所認(rèn)明先導(dǎo)化合物的基礎(chǔ)上，再通過醫(yī)藥化學(xué)最優(yōu)化后得到的一個小分子藥物。體外實驗表明，馬拉韋羅對各種R5病毒模型，包括許多已對現(xiàn)有類別藥物耐藥的病毒株都具有強(qiáng)力抗病毒活性，且其效力不會因聯(lián)用現(xiàn)有抗艾滋病藥物而下降。隨后的初步人體研究又發(fā)現(xiàn)，R5病毒感染患者經(jīng)口服馬拉韋羅治療后，他們的病毒負(fù)荷顯著下降，進(jìn)而推動馬拉韋羅進(jìn)入大規(guī)模臨床試驗階段。

3 研究數(shù)據(jù)

馬拉韋羅的療效和安全性已得到來自兩項雙盲、隨機(jī)、安慰劑對照試驗數(shù)據(jù)分析的支持。兩項試驗共包括600多例R5 HIV-1感染成人患者，先前雖經(jīng)四類抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物中的三類組成的方案（≥1種核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、≥1種非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、≥2種蛋白酶抑制劑和（或）恩夫韋肽）治療至少6個月，然HIV-1 RNA仍＞5 000 copies/mL或已被證實對每一藥物類別中的至少1種藥物耐藥或不能耐受。所有受試者均接受一種根據(jù)既往治療史及基線基因型和表型病毒耐藥性權(quán)衡選擇的由3～6種抗逆病毒藥物組成的最優(yōu)背景療法（OBT），除此之外再隨機(jī)一日2次服用馬拉韋羅或安慰劑治療。合并分析結(jié)果顯示，治療24 wk后，馬拉韋羅和安慰劑兩組中達(dá)到HIV-1 RNA＜400 copies/mL的患者比例分別為61%和28%，血漿HIV-1 RNA水平自基線平均變化值分別是-1.96和-0.99 log10copies/mL，CD4計數(shù)分別平均提高106.3和57.4 cells/mm.3。治療48 wk后，馬拉韋羅和安慰劑兩組中達(dá)到病毒復(fù)制水平不能檢出（HIV-1 RNA＜50 copies/mL）的患者比例分別為46%和17%，血漿HIV-1 RNA水平自基線平均變化值分別是-1.84和-0.79 log10copies/ mL，CD4計數(shù)分別平均提高124和61 cells/mm.3。

另外，一項隨機(jī)、雙盲試驗評價了馬拉韋羅治療同時利用CCR5和CXCR4(雙重/混合病毒，D/M病毒)或僅用CXCR4（X4病毒）作為進(jìn)入細(xì)胞輔助受體的HIV-1感染患者的療效和安全性。該試驗受試者的入選/排除標(biāo)準(zhǔn)與上述對R5病毒感染患者研究相似，結(jié)果發(fā)現(xiàn)馬拉韋羅治療患者的艾滋病進(jìn)展沒有加快，但也不能顯著降低這些輔助受體嗜性患者的HIV-1 RNA水平和提高他們的CD4計數(shù)。

主要基于上述研究數(shù)據(jù)，馬拉韋羅被FDA批準(zhǔn)聯(lián)用其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療已經(jīng)治療、但仍存在病毒復(fù)制且有HIV-1株已對多種抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物耐藥證據(jù)的僅檢測出為R5 HIV-1感染的成人患者。馬拉韋羅在歐盟的獲準(zhǔn)適應(yīng)證為：聯(lián)用其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療已經(jīng)治療的僅檢測出是CCR5嗜性的HIV-1感染成人患者。

4 臨床地位

馬拉韋羅屬HIV-1進(jìn)入抑制劑，是歐美十幾年來批準(zhǔn)的第一個具有新型作用機(jī)制的口服抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物。臨床試驗已證實，在OBT中加用馬拉韋羅，可顯著提高既往已經(jīng)多種方案治療的R5病毒感染患者的病毒學(xué)和免疫學(xué)響應(yīng)率。探索性的研究還顯示，若馬拉韋羅合用其它新近獲準(zhǔn)上市的藥物，如整合酶抑制劑雷替拉韋鉀（raltegravir potassium）和新蛋白酶抑制劑達(dá)魯那韋（darunavir）或替普那韋（tipranavir），則此方案幾乎能使所有多藥耐藥性R5病毒感染人群的病毒復(fù)制得到完全抑制。

必須經(jīng)對病毒進(jìn)行實驗室檢測才能確定輔助受體的利用類型。從臨床實踐看，約半數(shù)進(jìn)行性HIV-1感染人群的病毒進(jìn)入利用了CCR5，而余下近半數(shù)患者的病毒進(jìn)入利用CXCR4輔助受體，故不應(yīng)給予馬拉韋羅治療。另外，尚未明確馬拉韋羅在既往未進(jìn)行過治療的HIV-1感染人群中的作用。一項旨在比較馬拉韋羅對依法韋侖（efarvirenz）作用的Ⅲ期研究發(fā)現(xiàn)，在均還同時聯(lián)用齊多夫定（zidovudine）和拉米夫定（lamivudine）背景下，馬拉韋羅致使患者血漿HIV-1 RNA水平被抑制至＜50 copies/mL的療效不如依法韋侖。馬拉韋羅組病毒學(xué)失敗率稍高的可能原因包括該組中的某些受試者具低水平CXCR4利用病毒（不能為標(biāo)準(zhǔn)試驗檢出）、同時又有一些患者隨后出現(xiàn)了D/M或X4病毒。因此，有必要進(jìn)一步改善現(xiàn)行HIV-1向性試驗的敏感度，以期通過減少D/M或X4病毒感染患者數(shù)而提高馬拉韋羅的臨床效用。

馬拉韋羅在迄今進(jìn)行的各試驗中均表現(xiàn)出較好的安全性。但和任何新藥一樣，馬拉韋羅的長期安全性也不確定，尤其因CCR5阻滯所致免疫響應(yīng)上的微小缺失可能會隨用藥時間延長而趨明顯。不過，至今臨床尚未發(fā)現(xiàn)馬拉韋羅治療患者的艾滋病相關(guān)事件頻率升高，實際反較安慰劑組有降低趨向。使用馬拉韋羅的另一擔(dān)憂是其治療患者出現(xiàn)D/M或X4病毒的長期預(yù)后。在HIV-1感染的自然病史中，約半數(shù)患者呈D/M或X4病毒類型，后者與疾病進(jìn)展加速相關(guān)。如前所述，呈D/M或X4病毒感染受試者在經(jīng)馬拉韋羅治療48 wk間沒有發(fā)生不利的免疫學(xué)效應(yīng)，這些發(fā)現(xiàn)似乎表明，在CCR5阻滯下出現(xiàn)的D/M病毒與自然出現(xiàn)的D/M病毒具有不同的預(yù)后。事實上，在中止馬拉韋羅治療后，大多數(shù)艾滋病患者的病毒又會變成R5，由此提示D/M和X4病毒存在一種適應(yīng)性缺陷，但此類人群是否會處于再次出現(xiàn)D/M或X4病毒的高風(fēng)險中尚不清楚?？傊?，除作為重要治療藥物外，馬拉韋羅和其它CCR5拮抗劑亦將為深入了解輔助受體利用在艾滋病發(fā)病機(jī)制中所起作用提供新的途徑。

5 市場潛力

作為全球獲準(zhǔn)上市的第一個CCR5拮抗劑，馬拉韋羅被歐美批準(zhǔn)聯(lián)用其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療已經(jīng)治療的CCR5嗜性HIV-1感染成人患者。需強(qiáng)調(diào)的是，正如獲準(zhǔn)適應(yīng)證所述，馬拉韋羅僅對HIV-1利用CCR5輔助受體進(jìn)入宿主細(xì)胞的艾滋病人群有益。為此，接受馬拉韋羅治療患者須在開始用藥之前先行由Monogram生物科學(xué)公司開發(fā)的輔助受體向性試驗，以確認(rèn)其是否為CCR5嗜性病毒感染患者。

由于估計近年內(nèi)其它CCR5拮抗劑獲得批準(zhǔn)的可能性不大，故馬拉韋羅擁有顯著的首入市場優(yōu)勢。原處研究后期的CCR5拮抗劑還有GlaxoSmithKline和Ono兩公司合作開發(fā)的阿普韋羅（aplaviroc），但它因肝毒性而于2005年中止了相關(guān)試驗。Schering-Plough公司也在開發(fā)一個CCR5拮抗劑維克韋羅（vicriviroc）。該藥雖已由于療效原因終止了對未經(jīng)治療的艾滋病人群的Ⅱ期試驗，但其用于治療已經(jīng)治療患者的Ⅱ期研究則仍在按計劃進(jìn)行之中。維克韋羅為一日1次口服用藥，最早可能在2009年獲得批準(zhǔn)。分析家們預(yù)測，馬拉韋羅2008年的世界銷售額為0.50億美元，到2010和2012年時將分別升至1.25億和6.50億美元。

（馬培奇 編譯）

(收稿日期：2008-12-18)