陳桐楷　李　園　林華慶

（廣東藥學(xué)院，廣東省藥物新劑型重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣東,廣州，510006）

【摘要】固體脂質(zhì)納米粒是近年來很受重視的一種新型藥物傳遞載體，它綜合了傳統(tǒng)膠體給藥系統(tǒng)如乳劑、脂質(zhì)體及聚合物納米粒等的優(yōu)點(diǎn)，具有靶向、控釋、提高藥物穩(wěn)定性、毒性小、可大批量生產(chǎn)等特性，可供多途徑給藥。本文就近年來固體脂質(zhì)納米粒的特性、制備方法、藥物釋放、給藥途徑以及發(fā)展前景作一簡(jiǎn)要綜述。

【關(guān)鍵詞】固體脂質(zhì)納米粒；載體；給藥途徑

【中圖分類號(hào)】R965.1【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A【文章編號(hào)】1007-8517(2009)02-0007-04

Research advances on Solid lipid nanoparticles as new drug carrier

Chen Tongkai, Li Yuan, Lin Huaqing

（Guangdong Pharmaceutical University, Guangzhou provincial key laboratory of advanced drug delivery, Guangzhou, 510006）А続bstract】In recent years, the SLNshave been reported as potential drug carrier systems. They offer the possibility of controlled drug release and drug targeting and produce protection of incorporated active compounds against degradation, which combine the advantages of other traditional collodial systems(i.e. microemulsions, liposomes and polymeric nanoparticles). SLNs formulations for various application routes have been developed and thoroughly characterized in vitro and in vivo. This paper was focused on characterization of SLNs suspensions, the preparation, application routes and development prospect.ァ綤eywords】Solid lipid nanoparticles(SLNs)； Carrier； Administration routes

固體脂質(zhì)納米粒(Solid lipid nanoparticles, SLN)是近年正在發(fā)展的一種新型納米粒給藥系統(tǒng)，以固態(tài)的天然或合成的類脂如單硬脂酸甘油酯、卵磷脂、三酰甘油等為載體，將藥物包裹于類脂核中經(jīng)不同方法制成的粒徑在50～1000nm之間的固態(tài)膠粒給藥體系。這種新型給藥載體使用無(wú)生物毒性的脂質(zhì)作為基質(zhì)，同時(shí)具備納米粒的物理穩(wěn)定性高、可控制藥物釋放以及良好的靶向性等優(yōu)勢(shì)，又兼具了脂質(zhì)體、乳劑的毒性低、能大規(guī)模生產(chǎn)的優(yōu)點(diǎn)，是一種極有發(fā)展前景的新型給藥載體。SLN以其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)成為近幾年藥劑學(xué)研究的熱點(diǎn)，本文就近年來SLN的特性、制備方法、藥物釋放、給藥途徑以及發(fā)展前景作一簡(jiǎn)要綜述。

1SLN的特性

1.1促進(jìn)透皮吸收SLN由耐受性好的輔料組成，由于粒徑很小，具有良好的皮膚黏附性，能夠在皮膚表面成膜，從而起到封閉作用，減少表皮水分的流失。角質(zhì)層經(jīng)水合作用后，可膨脹成多孔狀態(tài)，易于藥物穿透，藥物的透皮速率可增加4到5倍。梅之南等^[1]制備雷公藤內(nèi)酯醇固體脂質(zhì)納米粒(TP-SLN)，采用改進(jìn)的Franz擴(kuò)散池進(jìn)行體外滲透實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明，TP-SLN作為透皮給藥，促進(jìn)透皮吸收，延緩藥物的釋放，提高藥物療效，降低藥物不良反應(yīng)。

1.2增強(qiáng)藥物的穩(wěn)定性SLN與外水相之間不存在藥物分配現(xiàn)象，更好的保護(hù)了藥物分子，使其不發(fā)生降解，顯著提高了穩(wěn)定性。段磊等^[2]以具生物相容性的硬脂酸和棕櫚酸作為脂質(zhì)載體制備維甲酸固體脂質(zhì)納米粒(RA-SLN)，并對(duì)其藥物穩(wěn)定性進(jìn)行分析。研究結(jié)果表明，所制備的RA-SLN分散液中有效藥物含量在15mg?L-1左右，提高了有效藥物含量，改善了藥物穩(wěn)定性。

1.3具有緩控釋作用SLN中藥物的釋放會(huì)受到制備方法以及脂質(zhì)材料、表面活性劑的用量、電荷修飾因子等多種因素的影響。韓靜等^[3]用熔融-超聲法制備了降香揮發(fā)油固體脂質(zhì)納米?；鞈乙?，同時(shí)研究了該納米混懸液在不同溶出介質(zhì)中的體外釋放規(guī)律，結(jié)果表明，在不同的介質(zhì)中，藥物釋放符合一級(jí)釋放方程，且釋放完全，降香揮發(fā)油固體脂質(zhì)納米粒有明顯的緩釋作用。

1.4具有靶向性靶向制劑可直接作用于病變部位而發(fā)揮藥效，減少用藥劑量，增強(qiáng)藥物對(duì)靶組織定位的特異性，提高療效和減少藥物的不良反應(yīng)。何林等^[4]制備的阿克拉霉素A固體脂質(zhì)納米粒(ACM-SLN)凍干針劑，用其給小鼠靜脈注射后，采用高效液相法測(cè)定小鼠血漿和各臟器中的藥物濃度，結(jié)果表明ACM-SLN具有良好的肝靶向性，SLN可以作為治療肝臟疾病藥物的良好肝靶向載體。

1.5提高難溶性藥物的生物利用度許多藥物在體外具有良好的藥理活性，但應(yīng)用于人體時(shí)卻因溶解性差、口服難以吸收等原因而導(dǎo)致生物利用度低，限制了藥物的臨床應(yīng)用。使用SLN作為給藥載體，可以提高難溶性藥物的生物利用度，改善其溶出速度，促進(jìn)藥物的人體吸收。田治科等^[5]采用溶劑擴(kuò)散法制備西羅莫司固體脂質(zhì)納米粒，并將制備的固體脂質(zhì)納米粒對(duì)正常SD大鼠給藥，以口服液為對(duì)照，通過測(cè)定血藥濃度的經(jīng)時(shí)變化，考察固體脂質(zhì)納米粒的相對(duì)生物利用度。與口服溶液劑相比，西羅莫司固體脂質(zhì)納米粒的達(dá)峰時(shí)間tmax無(wú)明顯改變，但峰濃度Cmax提高了約1.2倍，相對(duì)生物利用度為口服液的139.0％。

2制備方法

2.1乳化蒸發(fā)-低溫固化法乳化蒸發(fā)-低溫固化法是國(guó)內(nèi)外研究報(bào)道最多的方法，將藥物與脂質(zhì)溶于有機(jī)溶劑(如氯仿等)中構(gòu)成油相，將表面活性劑溶于水中構(gòu)成水相，在機(jī)械攪拌下將油相傾入水相中，形成O/W型乳劑，然后在減壓條件下將有機(jī)溶劑蒸發(fā)，脂質(zhì)逐漸從水溶液中沉淀，從而得到SLN。西娜等^[6]采用乳化蒸發(fā)-低溫固化法制備羥基喜樹堿的半固體脂質(zhì)納米粒(HCPT-SSLN)，用激光粒度儀測(cè)定其粒徑和ζ電位，考察，SLN混懸液的物理穩(wěn)定性及體外釋藥性質(zhì)，結(jié)果表明，制備的HCPT-SSLN包封率高，穩(wěn)定性好，大小均勻，體外釋藥具有緩釋特點(diǎn)。

2.2薄膜-超聲分散法將類脂和藥物等溶于適宜的有機(jī)溶劑中，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑，形成一層脂質(zhì)薄膜，加入含有乳化劑的水溶液后，用帶有探頭的超聲儀進(jìn)行超聲分散，即可得到小而均勻的SLN。用該法制備SLN時(shí)如超聲時(shí)間過長(zhǎng)，則可能產(chǎn)生金屬的污染問題。王婧雯等^[7]采用薄膜超聲分散法制備齊墩果酸固體脂質(zhì)納米粒，并對(duì)其包封率、形態(tài)等性質(zhì)進(jìn)行研究。制得齊墩果酸固體脂質(zhì)納米粒形態(tài)均勻圓整、粒徑范圍為(62.0±10.3) nm，包封率為98.29%，載藥量為8.17%。研究表明,選擇薄膜超聲分散法制備齊墩果酸固體脂質(zhì)納米粒方法可行，為開發(fā)齊墩果酸新型注射制劑提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

2.3高壓乳勻法高壓乳勻法又稱高壓均質(zhì)法，可以避免對(duì)人體有害的有機(jī)溶劑，操作簡(jiǎn)便、易于控制、適于工業(yè)化生產(chǎn)，它分為兩種方法：熱乳勻法和冷乳勻法。

2.3.1熱均質(zhì)法將脂質(zhì)材料加熱至高于脂質(zhì)熔點(diǎn)10～15℃融化，加入藥物，熔融液分散于相同溫度的含有表面活性劑的水相中形成初乳，然后通過高壓勻質(zhì)機(jī)循環(huán)乳化即得。SLN粒徑與均質(zhì)壓力和均質(zhì)次數(shù)有關(guān)。厲英超等^[8]選擇水飛薊賓(SIL)和漢防己甲素( TET)為模型藥物采用高壓乳勻法將其分別包載于SLN，并在電鏡下觀察其形態(tài)，用葡聚糖凝膠柱層析法和HPLC測(cè)定其包封率和載藥量。結(jié)果高壓乳勻法制備的SIL-SLN呈球狀，形態(tài)規(guī)則，包封率為95.64%，載藥量為4.63%；TET-SLN呈片狀存在，不規(guī)則，粒徑較小，包封率為97.82%，載藥量為4.76%。

2.3.2冷均質(zhì)法冷勻質(zhì)制備同熱勻質(zhì)一樣，也須使藥物溶解或分散在熔融的脂質(zhì)中。熔化的樣品在干冰或液氮中被快速冷卻。冷卻速度越快，藥物在脂質(zhì)基質(zhì)中分散越均勻，含有脂質(zhì)的固體藥物被研磨成微粒，通過球磨或研缽研磨得到的粒子粒徑大小在50～100微米范圍內(nèi)。低溫增加脂質(zhì)的脆度，因而顆粒易粉碎。然后將它們和含表面活性劑的冷凍溶液在低于脂質(zhì)熔點(diǎn)5～10℃下高壓勻質(zhì)。此法適用于對(duì)熱不穩(wěn)定的藥物和熔點(diǎn)低的脂質(zhì)，避免勻化過程中藥物向水相中流失，但該法所制得的SLN粒徑較大，且粒徑分布范圍較寬。

2.4薄膜接觸器法薄膜接觸器法是一種新的制備SLN方法，先將脂質(zhì)加熱到其熔點(diǎn)以上，在外界壓力作用下通過不同孔徑的?？仔纬晌⑿〉囊旱?，水相在薄膜艙中循環(huán)，將脂質(zhì)液滴從出孔帶出，室溫下冷卻即可得到SLN。Charcosset等^[9]用此法成功制備了維生素E-SLN，對(duì)影響制備因素如水相與油相的溫度、油相所受的壓力、?？卓讖降冗M(jìn)行了研究。制備的維生素E-SLN粒徑為175nm，包封率接近100%。此法具有裝置簡(jiǎn)單，粒徑可調(diào)，載藥量高，可大規(guī)模生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)。

2.5超聲-擠壓過慮法超聲-擠壓過慮法是將在超聲作用下初步分散的制劑，在高溫下擠壓通過微孔濾膜的方法，具有操作簡(jiǎn)單、設(shè)備投資少、脂質(zhì)濃度大、無(wú)需有機(jī)溶劑等特點(diǎn)，非常適合科研和小型生產(chǎn)性SLN的制備^[10]。王艷芝等^[11]采用此法制備β-欖香烯固體脂質(zhì)納米粒，并研究超聲強(qiáng)度、超聲時(shí)間以及制備溫度等因素對(duì)其平均粒徑的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，隨著超聲時(shí)間的延長(zhǎng)和超聲溫度的提高，過濾后SLN的平均粒徑呈下降趨勢(shì)，與其它因素相比，持續(xù)超聲時(shí)間對(duì)平均粒徑的影響較小。超聲強(qiáng)度也可影響制劑的平均粒徑，超聲強(qiáng)度為200W時(shí)所制備的SLNs的平均粒徑在122.5nm左右，超聲強(qiáng)度增加到400W后，平均粒徑降低到110.2 nm，但超聲強(qiáng)度增加到600W, SLN的平均粒徑與400W的相比沒有顯著變化。

2.6微乳法微乳法又稱乳化-分散法，制備SLN通常先將脂質(zhì)材料加熱熔化，加入藥物、乳化劑、輔助乳化劑和溫水制成外觀透明、熱力學(xué)穩(wěn)定的O/W型微乳，然后在攪拌條件下將微乳分散于2～3℃的冷水中，即可得到SLN分散體系。該方法十分簡(jiǎn)單，不需要特殊設(shè)備，但由于脂質(zhì)粒子的固化過程是稀釋過程，使得制備出的分散液的固體含量相對(duì)于其他方法要低得多。毛世瑞等^[12]以硬脂酸為油相，卵磷脂為乳化劑，乙醇為助乳化劑，蒸餾水為水相，考察影響微乳法制備SLN的主要工藝因素。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，水相溫度是影響SLN質(zhì)量的重要因素。一般來說，高溫條件不利于制備SLN，微乳膠粒沉淀速度越快、微乳與冷水的溫差越大，SLN粒徑越小。微乳各組分的配比、微乳與水相的比例也對(duì)SLN的質(zhì)量有一定的影響。

固體脂質(zhì)納米粒的制備方法除了以上幾種方法外，還有乳化-溶劑揮發(fā)法^[13]、熱融-超聲法^[14]、溶劑擴(kuò)散法^[15]、溶劑揮發(fā)-超聲法^[16]、高剪切乳化超聲法等。

3藥物釋放

3.1SLN的體外釋藥藥物在SLN中的分布主要由藥物的性質(zhì)(熔點(diǎn)、極性等)、脂質(zhì)材料性質(zhì)、表面活性劑濃度和工藝參數(shù)(制備溫度)決定的。分布模式大概有3種^[17]：①固體溶液型，藥物以分子形式分散于脂質(zhì)材料中；②內(nèi)核-外層型，藥物濃集于外層；③內(nèi)核-外層型，藥物濃集于內(nèi)核。何軍等^[18]采用膜濾法和凝膠柱色譜法對(duì)不同方法制備的水飛薊素固體脂質(zhì)納米粒的載藥形式進(jìn)行研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，采用不同的制備方法以及不同分散溶劑均對(duì)納米粒的載藥形式有較大的影響，冷均質(zhì)法制備的納米粒藥物以包裹或吸附的形式存在，以無(wú)水乙醇為分散溶劑時(shí)，藥物以包裹為主；熱均質(zhì)法主要形成以脂質(zhì)為核、藥物吸附于表面的納米粒。韓靜等^[19]用熔融-超聲法制備了降香揮發(fā)油固體脂質(zhì)納米?；鞈乙海⒀芯苛嗽摷{米混懸液在不同溶出介質(zhì)中的體外釋放規(guī)律，結(jié)果表明在不同的介質(zhì)中，藥物釋放符合一級(jí)釋放方程，且釋放完全，降香揮發(fā)油固體脂質(zhì)納米粒有明顯的緩釋作用。

3.2SLN的體內(nèi)過程研究將藥物制成SLN給藥，由于降低血液中調(diào)理素在納米粒表面的吸附等作用，使單核吞噬系統(tǒng)對(duì)納米粒的吞噬降低，延長(zhǎng)藥物在循環(huán)系統(tǒng)的滯留時(shí)間，在血液、心腦等器官的靶向效率高于肝脾等單核細(xì)胞豐富的器官。孫潔胤等^[20]研究苦參素SLN的動(dòng)物體內(nèi)行為，探討苦參素SLN作為肝靶向給藥系統(tǒng)的可行性。大鼠尾靜脈注射苦參素水溶液和苦參素SLN混懸液100 mg?kg-1后，藥動(dòng)學(xué)結(jié)果顯示，體內(nèi)過程符合二室開放模型，與苦參素水溶液相比，苦參素SLN的t1/2β延長(zhǎng)5.5倍，AUC增加了3.9倍。小鼠尾靜脈注射苦參素水溶液和苦參素SLN懸液100 mg?kg-1后，體內(nèi)分布結(jié)果顯示：苦參素SLN給藥后在肝和血中的分布較水溶液有明顯提高，30 min時(shí)藥物在肝中的濃度是水溶液的12倍，相對(duì)靶向效率為360%。實(shí)驗(yàn)表明，SLN明顯改變了苦參素的藥動(dòng)學(xué)行為，使消除變慢，生物利用度增加?？鄥⑺豐LN具有明顯趨肝性，可靶向于肝，延長(zhǎng)藥物在血和肝中的滯留時(shí)間。

4給藥途徑

4.1經(jīng)皮給藥SLN由耐受性好的輔料組成，由于粒徑很小，具有良好的皮膚黏附性，能夠在皮膚表面成膜，從而起到封閉作用，減少表皮水分的流失。角質(zhì)層經(jīng)水合作用后，可膨脹成多孔狀態(tài)，易于藥物穿透，藥物的透皮速率可增加4到5倍^[21]。另外，SLN具有良好的皮膚黏附性，而且黏附性隨著粒徑的減小而增加，局部應(yīng)用后納米粒子在毛細(xì)管力作用下相互融合、變形，能在皮膚上形成黏附性的膜，這種膜由連貫性的球體形成并在皮膚表面緊密排列，具有閉塞效應(yīng)。Wissing等^[22]以不同的類脂材料制備SLN，對(duì)藥物性質(zhì)、粒徑、脂質(zhì)類型及其結(jié)晶度對(duì)閉塞效應(yīng)的影響進(jìn)行了全面系統(tǒng)的研究，證實(shí)閉塞效應(yīng)與類脂材料的結(jié)晶度密切相關(guān)，過冷的熔融物沒有閉塞效應(yīng)。另外，粒徑、藥物用量、脂質(zhì)濃度等因素都能影響SLN的閉塞效應(yīng)的程度。劉衛(wèi)等^[23]以醋酸曲安奈德(TAA)為模型藥物，以三棕櫚酸甘油酯為脂質(zhì)材料制備醋酸曲安奈德固體脂質(zhì)納米?？ú纺z，采用改進(jìn)的Franz擴(kuò)散池研究了固體脂質(zhì)納米?？ú纺z的藥物經(jīng)皮滲透性能。經(jīng)皮滲透實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，與相同藥物濃度的普通卡波姆凝膠比較，固體脂質(zhì)納米?？ú纺z藥物經(jīng)皮滲透速率和藥物24 h累積滲透量顯著提高，能顯著促進(jìn)藥物經(jīng)皮滲透，有望成為新型經(jīng)皮給藥制劑。

4.2口服給藥SLN可以液體形式口服，或制成常用劑型，如片劑、丸劑、膠囊、軟膠囊和粉劑等。SLN口服后，利用納米粒的黏附性可增加載藥粒子在藥效部位或藥物吸收部位的停留時(shí)間和接觸面積，提高生物利用度，減少不規(guī)則吸收。SLN還可代替賦形劑改善藥物在胃腸道中的分布，控制藥物從脂質(zhì)基質(zhì)中的釋放，保護(hù)多肽類藥物免受胃腸道消化酶的降解，并可能通過其他轉(zhuǎn)運(yùn)途徑促進(jìn)吸收。李厚麗等^[24]采用高溫乳化-低溫固化法制備檞皮素固體脂質(zhì)納米粒，并考察其理化性質(zhì)及小鼠口服吸收特性。結(jié)果表明，檞皮素固體脂質(zhì)納米粒的小鼠體內(nèi)吸收優(yōu)于懈皮素原料藥，該制劑促進(jìn)了檞皮素的小鼠口服吸收。

4.3注射給藥SLN制備成膠體溶液或凍干粉針后靜注給藥，可達(dá)到緩釋、延長(zhǎng)藥物在循環(huán)系統(tǒng)或靶部位停留時(shí)間等作用。孫世明等^[25]研究注射用阿克拉霉素A固體脂質(zhì)納米粒(ACM-SLN)在裸小鼠體內(nèi)的抗肝癌活性，ACM-SLN對(duì)裸小鼠抗腫瘤作用優(yōu)于阿克拉霉素A。也有研究者用RP-HPLC法測(cè)定家兔耳緣靜注ACM-SLN凍干針劑和阿克拉霉素A注射劑后不同時(shí)間血漿中阿克拉霉素A的濃度。結(jié)果表明，ACM-SLN凍干針劑有利于增加藥物與肝臟腫瘤組織的接觸時(shí)間，從而提高阿克拉霉素A的抗肝癌作用^[26]。

4.4肺部給藥除胃腸道外，肺腔具有很大的吸收面積，且有豐富的毛細(xì)血管，又沒有消化酶對(duì)藥物的破壞，因此是一個(gè)很好的給藥部位。另外，肺腔本身是一個(gè)開放性的器官，與注射劑相比，肺腔給藥制劑沒有注射劑要求高，成本相對(duì)低。目前，有關(guān)SLN肺部給藥的研究進(jìn)行較少。SLN水溶液霧化前后粒徑分布幾乎相同，只觀察到很少量粒子聚集，不會(huì)對(duì)肺部給藥產(chǎn)生影響。SLN經(jīng)噴霧干燥也可制成粉末吸入劑，SLN在肺部有良好的耐受性，可控制藥物的釋放，并靶向于肺部巨噬細(xì)胞，治療肺部巨噬細(xì)胞系統(tǒng)感染。

5結(jié)語(yǔ)

固體脂質(zhì)納米粒作為給藥新載體，與其他膠體給藥系統(tǒng)相比，具有以下優(yōu)點(diǎn)：①控制藥物釋放和藥物靶向；②增加藥物的穩(wěn)定性；③載藥量高；④可結(jié)合親脂性及親水性藥物；⑤載體無(wú)生物毒性。SLN因其獨(dú)特而優(yōu)良的性能成為國(guó)內(nèi)外研究藥物載體的熱點(diǎn)，在經(jīng)皮給藥方面是一種有吸引力的新型給藥系統(tǒng)。如何發(fā)展新技術(shù)，在保持SLN穩(wěn)定性的同時(shí)，繼續(xù)減小粒徑至一個(gè)新的水平，將可能成為今后新的研究目標(biāo)。隨著對(duì)SLN脂質(zhì)材料、釋藥機(jī)制、分子結(jié)構(gòu)和體內(nèi)藥動(dòng)、藥效學(xué)等方面研究的逐漸深入，載藥SLN技術(shù)必將不斷完善，將為工業(yè)生產(chǎn)和臨床應(yīng)用創(chuàng)造良好的條件。

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(收稿日期：2008.11.10)