，，

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬普陀醫(yī)院，上海 200062)

腦出血中醫(yī)稱之為“出血性腦卒中”，為臨床常見(jiàn)病、多發(fā)病，其死亡率為40%～60%，存活者中70%～80%會(huì)留有后遺癥，嚴(yán)重影響患者的健康和生活質(zhì)量，因此探索其有效的治療方法成為醫(yī)務(wù)工作者義不容辭的責(zé)任。近年來(lái)，大量研究表明，正確的運(yùn)用活血化瘀法治療腦出血不僅能提高療效，還能明顯降低死亡率和致殘率，這方面的報(bào)道也逐漸增多?，F(xiàn)就近年來(lái)活血化瘀法治療腦出血理論進(jìn)展綜述如下。

1 應(yīng)用活血化瘀法的理論基礎(chǔ)

中醫(yī)認(rèn)為“出血性腦卒中”的病機(jī)是臟腑功能失調(diào)，氣血逆亂，血溢腦脈之外而發(fā)病。腦絡(luò)受損，血溢脈外，便成瘀血，“瘀血不去，則出血不止，新血不生”(《血證論》)造成神明不能自主，引發(fā)多種變證。清·唐容川說(shuō)：“此血在身，不能加于好血，而反阻新血生化之機(jī)，故凡血證總以去瘀為要”。瘀血既為腦出血之病理基礎(chǔ)，又為腦出血之病理產(chǎn)物，故活血化瘀為腦出血治療之關(guān)鍵[1]。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為腦出血的病機(jī)主要由于腦血腫、腦水腫產(chǎn)生占位效應(yīng)造成腦組織的機(jī)械性損傷，激活腦血流容積自我調(diào)節(jié)系統(tǒng)，使得血腫周圍腦組織血循環(huán)障礙，腦血管痙攣，導(dǎo)致繼發(fā)性缺血半暗帶形成。同時(shí)腦出血時(shí)產(chǎn)生大量自由基，引起局部炎癥反應(yīng)，血腫成分釋放的凝血酶和血紅蛋白激活補(bǔ)體系統(tǒng)也對(duì)神經(jīng)細(xì)胞有毒性作用,并加重腦水腫[2]。因此，改善血腫周圍的血循環(huán)，減輕腦水腫和預(yù)防“半暗帶”的形成對(duì)治療腦出血來(lái)說(shuō)是十分重要的。中藥藥理研究表明，活血化瘀藥物可以明顯改善出血病灶周圍血循環(huán)，促進(jìn)血腫吸收，減輕腦水腫，促進(jìn)側(cè)支循環(huán)的開(kāi)放，有利于防止再出血區(qū)的缺血。

2 活血化瘀理論的研究進(jìn)展[3]

2.1 抑制水通道蛋白-4(AQP-4)的表達(dá)，改善血腦屏障損傷，減輕腦水腫 Batrice[4]認(rèn)為AQP-4表達(dá)增高有保護(hù)血腦屏障的作用。唐宇平等[5]實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)大黃有抑制腦出血大鼠AQP-4基因轉(zhuǎn)錄和翻譯的作用，并使血腦屏障緊密連接的破壞減少、神經(jīng)星形膠質(zhì)細(xì)胞足突腫脹減輕，從而使腦水腫明顯減輕。

2.2 神經(jīng)保護(hù)作用 近年來(lái)的研究表明，神經(jīng)細(xì)胞除壞死外還發(fā)生了細(xì)胞程序性死亡，即凋亡參與了腦出血后的繼發(fā)腦組織損傷。體外研究結(jié)果表明，水蛭素可抑制凝血酶介導(dǎo)的培養(yǎng)細(xì)胞凋亡[6]。張尉華等[7]動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，水蛭素能使腦出血大鼠腦組織血腫周圍的細(xì)胞壞死和組織水腫明顯減輕，抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，對(duì)血腫周圍的神經(jīng)組織具有保護(hù)作用。

2.3 促進(jìn)血腫吸收，改善內(nèi)皮功能 劉慶新等[8]研究表明，與單純高血壓病人比較，腦出血病人血漿vWF增高，6-Keto-PGFI下降，而丹參治療組病人血漿vWF水平明顯低于對(duì)照組，6-Keto-PGFI水平明顯高于對(duì)照組，提示丹參能夠改善腦出血病人血管內(nèi)皮功能，減輕腦水腫，改善預(yù)后。

2.4 減輕炎癥反應(yīng) 陳秀等[9]將120只SD大鼠隨機(jī)分為假手術(shù)組、腦出血組和姜黃素治療組建立腦出血模型，觀察各組不同時(shí)點(diǎn)血腫周圍腦組織炎性細(xì)胞因子水平。結(jié)果顯示姜黃素治療組炎性細(xì)胞因子水平明顯降低，從而可能減輕血腫周邊腦損傷。

2.5 清除自由基，抗自由基損傷 劉華等[10]運(yùn)用通腑活血湯治療腦出血，結(jié)果提示通腑活血湯能夠明顯改善實(shí)驗(yàn)性腦出血大鼠的偏癱程度，減少腦系數(shù)、腦含水量和MDA含量，提高SOD活性和NO含量，從而起到抗自由基，保護(hù)腦組織的作用。

2.6 抑制腦內(nèi)NO生成 NO分為原生型NOS(cNOS)和誘導(dǎo)型NOS(iNOS)兩種，iNOS源性NO在腦缺血時(shí)具有直接神經(jīng)毒性，并參與興奮性毒素和自由基的損傷作用，因此抑制其活性可減輕腦缺血的損傷程度[11]。唐濤等[12]觀察大鼠腦出血后iNOS的表達(dá)情況及腦溢安顆粒對(duì)大鼠腦出血的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與假手術(shù)組比較，腦出血組患側(cè)基底核反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞中的iNOS表達(dá)明顯增強(qiáng)，而腦溢安治療組iNOS的表達(dá)與未干預(yù)組比較均顯著降低。提示該藥可能通過(guò)抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞中的iNOS表達(dá)，實(shí)現(xiàn)其腦保護(hù)作用。

2.7 抗興奮氨基酸毒性作用 戴高中等[13]建立腦出血大鼠模型,3 d后發(fā)現(xiàn)腦出血組大鼠Glu、Asp和GABA明顯高于模型組和假手術(shù)組，應(yīng)用大黃 蟲(chóng)丸后腦出血組大鼠與其他組相比，3個(gè)指標(biāo)均明顯降低，提示該藥可能通過(guò)降低腦內(nèi)EAA含量起到神經(jīng)保護(hù)作用。

3 關(guān)于時(shí)間窗問(wèn)題

作為治療腦出血的有效手段，活血化瘀藥的應(yīng)用已基本形成共識(shí)，但關(guān)于應(yīng)用的時(shí)機(jī)還有待于進(jìn)一步的探討。以往研究顯示，有人主張?jiān)缙谧懔繎?yīng)用活血化瘀藥是治療的核心；也有人認(rèn)為應(yīng)該在發(fā)病24，48，72 h應(yīng)用較為穩(wěn)妥[14-16]。筆者結(jié)合臨床觀察比較贊同后者的觀點(diǎn)，認(rèn)為活血化瘀藥在發(fā)病24 h后使用為宜，在血腫基本清除后減量或停用，并在用藥期間定期檢測(cè)纖維蛋白原、凝血酶原時(shí)間等作為使用或減量指標(biāo)。

4 問(wèn)題與展望

活血化瘀法治療腦出血以其療效肯定，不良反應(yīng)小的優(yōu)點(diǎn)，有著廣闊的發(fā)展前景。但在臨床和實(shí)驗(yàn)研究方面尚存在不足之處:比如臨床基礎(chǔ)研究薄弱，同時(shí)缺乏大樣本研究，有些臨床研究雖然設(shè)立了隨機(jī)對(duì)照組，但在治療方案、療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)等方面還缺乏客觀性，這些都對(duì)結(jié)果產(chǎn)生一定的影響；再者對(duì)應(yīng)用活血化瘀藥再出血病人的研究較少，不確定是藥物作用還是本身的再出血，這就大大限制了活血化瘀藥物的臨床應(yīng)用及推廣。因此，今后應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)其基礎(chǔ)性研究，進(jìn)行嚴(yán)格的科研設(shè)計(jì)，使診斷更加標(biāo)準(zhǔn)化、客觀化，治療手段更加規(guī)范化；運(yùn)用中醫(yī)活血化瘀法治療腦出血需要辨證和辨病相結(jié)合，因此，需要結(jié)合其他藥物和現(xiàn)代治療手段，尋找出中醫(yī)藥治療腦出血的最佳途徑。

[1]陳苡靖.腦出血急性期當(dāng)重活血化瘀[J].河北中醫(yī),2003,25(11):821-822.

[2]Guohua Xi,Richard F Keep,Julian T Hoff.Mechanism of brain injury after intracerebral hemorrhage[J].Lancet Neurology,2006(5):53-63.

[3]王 瑩.論血瘀證與活血化瘀[J].長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2007,23(5):5-6.

[4]Nico B,Frigcri A,Niechia GP,et a1.Role of aquaporin-4 water channel in the development and integrity of the bloodbrain barrier[J].J Cell Sci 200l,114(7):1297-1307.

[5]唐宇平,蔡定芳,劉 軍,等.大黃改善急性腦出血大鼠血腦屏障損傷的水通道蛋白-4機(jī)理研究[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志,2006,26(2):152-156.

[6]Schiller H.Bartscht T.Arh A,et a1.Thrombin as a survival factor for cancer cells:thrombin activation in malignant effusions in vivo and inhibition of idarubicin-induced cell death in vitro[J].Int J Clin PharmacolTher,2002,40(8):329-335.

[7]張尉華,饒明俐,吳 江,等.水蛭素對(duì)大鼠實(shí)驗(yàn)性腦出血神經(jīng)組織的保護(hù)作用[J].中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志,2006,23(1):44-45.

[8]劉慶新,宋月雁,陳 芳.丹參對(duì)腦出血患者血管內(nèi)皮功能的影響[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志,2006,4(1):21-22.

[9]陳 秀,李作孝,佟 琳,等.姜黃素對(duì)腦出血大鼠血腫周邊炎性細(xì)胞因子水平的影響[J].腦與神經(jīng)疾病雜志,2005,13(2):123-125.

[10]劉 華,張國(guó)平,別曉東,等.通腑活血湯對(duì)腦出血大鼠腦組織保護(hù)作用的實(shí)驗(yàn)研究[J].中國(guó)中藥雜志,2006,31(6):507-509.

[11]Iadecola C. B right and dark sides of nitric oxide in ischemic brain injury[J]. Trends Neurosci,1997,20(3):132-139.

[12]唐 濤,羅團(tuán)連,黎杏群,等.中藥腦溢安改善腦出血大鼠神經(jīng)元有氧代謝的藥效機(jī)制[J].中國(guó)臨床康復(fù),2003,7(16):2288-2289.

[13]Dai GZ,Chen RX,Wei HC.Effect of dahuang zhechong pi11 on content of amino acids in hippocampal tissue of ischemic cerebral hemorrhagic rats[J].Zhongguo Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi,2006,26(6):538-540.

[14]楊萬(wàn)章,高 利.對(duì)腦出血后繼續(xù)出血及活血化瘀時(shí)間窗問(wèn)題的探討[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合急救雜志,2005,12(3):190.

[15]晏 榮,張曉明.腦出血后繼續(xù)出血與早期活血化瘀應(yīng)用的探討[J].中華實(shí)用中西醫(yī)雜志,2003,3(16):1865-1866.

[16]姚長(zhǎng)青,李 勇,董秀玲.腦出血急性期運(yùn)用活血化瘀法及相關(guān)問(wèn)題探討[J].河南中醫(yī),2003,23(6):50-51.