秀　英

劉迎芳沒想到自己也會(huì)上新聞聯(lián)播，而且有那么多記者要采訪他。他的出名因?yàn)榍萘鞲胁《尽?/p>

挑戰(zhàn)禽流感病毒

今年冬春，全國多個(gè)省份報(bào)告人禽流感病例，截至1月31日24時(shí)，已確診8例人感染高致病性禽流感病例，其中5例死亡。這一數(shù)字比2008年全年僅有3例明顯增加。

流感病毒曾給人類帶來抹不去的傷痛，而禽流感很可能是一場新災(zāi)難的源頭。有科學(xué)家甚至認(rèn)為，每30—40年，流感將有一次“輪回”。自2003年以來，這一病毒造成了在禽類中歷史上最大和最嚴(yán)重的暴發(fā)。截至2008年12月16日，全球累計(jì)確診人感染HSNl禽流感病毒者有391例，其中247例死亡。

由于病毒的不斷變異，開發(fā)新型抗流感藥物成為各國極為迫切的重大課題，全球科學(xué)家都面臨著這一嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。2005年末，國家自然科學(xué)基金委員會(huì)設(shè)立了題為“禽流感關(guān)鍵科學(xué)問題研究”的重大研究項(xiàng)目。

此時(shí)，回國不久的劉迎芳是中科院生物物理研究所大分子結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究中心的研究員，他領(lǐng)銜承擔(dān)了這項(xiàng)重大研究項(xiàng)目中的結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究課題，與別人一起開展禽流感病毒基因組蛋白結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究。

向RNA聚合酶發(fā)起攻擊

“我的研究團(tuán)隊(duì)一開始就盯住了RNA聚合酶?！眲⒂颊f。

流感病毒基因組含有8個(gè)RNA片段，已知可以編碼11種病毒蛋白質(zhì)。其中，由PA、PBl和PB2等3個(gè)亞基組成的聚合酶復(fù)合體，是負(fù)責(zé)病毒基因組RNA復(fù)制以及病毒信使RNh轉(zhuǎn)錄的關(guān)鍵組分，是病毒的生命機(jī)器，它的很多機(jī)制一直沒有被揭示。同時(shí)由于它的高度保守性、低突變率，成為抗流感病毒藥物設(shè)計(jì)潛在的重要靶點(diǎn)。劉迎芳解釋說。

這個(gè)聚合酶中的每個(gè)亞基含有的氨基酸數(shù)都在700個(gè)以上，結(jié)構(gòu)非常復(fù)雜，與此同時(shí)其功能又很強(qiáng)大，因而其構(gòu)成及作用機(jī)制始終是一個(gè)難以揭開的謎?！半m然國外一些科學(xué)家努力了至少20年，但依然沒有結(jié)果?！钡珓⒂己退膱F(tuán)隊(duì)還是義無反顧的加入了這個(gè)行列。

以往研究認(rèn)為，PB1是病毒RNA聚合酶的催化亞基，負(fù)責(zé)病毒RNA的復(fù)制及轉(zhuǎn)錄；PB2蛋白負(fù)責(zé)捕捉宿主細(xì)胞的mRNA分子用于自身mRNA轉(zhuǎn)錄，而PA在該復(fù)合體的功能一直沒有明確。

“我們以此為研究重點(diǎn)以及突破口?！眲⒂颊f。在長達(dá)兩年多的埋頭苦干后，他們解析了禽流感病毒的PA蛋白羧基末端占PA蛋白全長2/3的片段和另一亞基PB1氨基端25肽復(fù)合體的精細(xì)蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)，分辨率達(dá)到2.9埃。該結(jié)構(gòu)清晰顯示了PA與PB1多肽相互作用模式，該作用位點(diǎn)的氨基酸殘基在流感病毒中高度保守。他們還分析了PA在結(jié)合底物RNA上可能的作用。這是流感病毒聚合酶研究領(lǐng)域的重大突破性進(jìn)展，為進(jìn)一步揭示流感病毒聚合酶，特別是PA亞基的功能，以及廣譜抗流感(包括人流感和禽流感)藥物研發(fā)都具有深遠(yuǎn)的意義。

攻克病毒“核心”

2008年7月9日的《自然》雜志在線發(fā)表了這一重要研究成果。

但是，因?yàn)樗麄冎坏玫絇A亞基的2/3而不是完整結(jié)構(gòu)，同時(shí)也沒有揭示它到底能起到什么作用。此后，潛心研究PA亞基剩下的1/3氨基端的精細(xì)三維晶體結(jié)構(gòu)，他的工作有了更多的緊迫感和使命感。

“結(jié)果很意外，它竟然具有和RNA酶相似的結(jié)構(gòu)?！眲⒂颊f，“進(jìn)一步開展達(dá)數(shù)月的復(fù)雜、詳細(xì)的驗(yàn)證試驗(yàn)終于讓我們確信，我們首次揭示了禽流感病毒聚合酶的核酸內(nèi)切酶活性位于PA蛋白亞基上，否定了以往報(bào)道的PB1亞基行使此項(xiàng)功能的推斷，揭示了PA亞基可以成為抗流感病毒藥物研發(fā)的一個(gè)重要靶標(biāo)?！?/p>

另外，研究中還發(fā)現(xiàn)，一個(gè)短至僅含8個(gè)氨基酸的多肽就有可能阻斷PA與PBl的結(jié)合?！斑@意味著這一短肽可能成為潛在的抗流感病毒多肽藥物或者藥物設(shè)計(jì)前體。”劉迎芳斷定，這將是他們研究成果的重大意義之一。

“如果我設(shè)計(jì)一種化合物阻止它們結(jié)合，聚合酶復(fù)合體不能有效組裝，就會(huì)導(dǎo)致這個(gè)病毒機(jī)器失去活性，所以說這里是一個(gè)重要的藥物靶點(diǎn)?！眲⒂寄托牡貙?duì)著圖紙講解。他辦公室冰箱上貼著一張三維圖，那個(gè)重要的藥物靶點(diǎn)蛋白結(jié)構(gòu)很像一個(gè)兇狠動(dòng)物的頭，嘴里還咬著一塊骨頭，他們最后據(jù)此將這一結(jié)構(gòu)描繪成了一個(gè)龍頭的形狀，這個(gè)“龍頭”今后必將被賦予更深的含義，承載更多的希望。