袁長(zhǎng)春　袁　花

云南省玉溪市中醫(yī)醫(yī)院,云南 玉溪 653100

【關(guān)鍵詞】:抗焦慮;抗抑郁;天然藥物;民族藥;研究進(jìn)展

【中圖分類號(hào)】R971+.43 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B 【文章編號(hào)】1007-8517(2009)03(上)-0022-04

隨著社會(huì)的發(fā)展,人們生活工作節(jié)奏在加快,競(jìng)爭(zhēng)日益激烈,人們?cè)谙硎懿粩嗵岣叩奈镔|(zhì)生活水平的同時(shí)也承受著由生活壓力加大所導(dǎo)致的越來越大的精神壓力,造成情緒低落?厭世?失落?煩躁?沮喪?緊張?抑郁以及情緒和精神失常,使抑郁癥發(fā)病率不斷提高,影響現(xiàn)代人的生活?近幾年來抗焦慮,抗抑郁的藥物篩選和研究成為了大家非常關(guān)注的熱點(diǎn),也是國家科研支持的重點(diǎn)對(duì)象?天然藥物,尤其是民族藥是獲得有效先導(dǎo)化合物,甚至是新藥的重要源泉,對(duì)這一巨大的資源庫開展系統(tǒng)篩選和研究,必將加速取得重大發(fā)現(xiàn)的機(jī)率和進(jìn)展,本文對(duì)近年來在抗焦慮與抗抑郁的天然藥物研究方面所取得的成績(jī)與進(jìn)展進(jìn)行了綜述,以期對(duì)臨床和新藥研究有所幫助?

1 焦慮癥

焦慮是任何人都可以感受到的體驗(yàn),是一種不愉快及難以言狀的擔(dān)心體驗(yàn),并伴有軀體癥狀?焦慮癥并非如此,它還意味著因焦慮所致的明顯精神壓抑和功能障礙?適當(dāng)?shù)慕箲]可以促進(jìn)社會(huì)的發(fā)展,但過度的焦慮則會(huì)給患者的學(xué)習(xí)?生活?工作帶來不同程度的影響,使患者的身心受到傷害?焦慮癥以廣泛和持續(xù)性焦慮或反復(fù)發(fā)作的驚恐不安為主要特征,常伴有自主精神紊亂肌肉緊張與運(yùn)動(dòng)不安?臨床上分為廣泛性焦慮(慢性焦慮)和驚恐障礙(急性焦慮)?前者是常見的表現(xiàn)形式(一般無特指是指前者),發(fā)病時(shí)伴有口干?出汗?心悸?氣急?尿頻?尿急與頭痛?輕微震顫?坐臥不安,并且入睡困難?鴉后者在無特殊的恐懼性處境時(shí),感到驚恐體驗(yàn),伴有瀕死或失控感,嚴(yán)重的自主神經(jīng)功能紊亂?

2 抑郁癥

抑郁癥是一種常見的精神疾病,其引發(fā)的主要原因是中樞去甲腎上腺素(NA)和5-羥色胺(5-HT)?多巴胺(DA)這些特定的神經(jīng)遞質(zhì)的水平過低及其受體功能低下,臨床表現(xiàn)為情緒低落?悲觀?睡眠障礙等,嚴(yán)重者常有自傷沖動(dòng)或自殺念頭?我國目前約有3600萬患者,而實(shí)際就醫(yī)的不足34%,國外70%的抑郁癥患者沒有得到治療,原因主要是由于精神病成因不明及我國普通人群對(duì)心理健康知識(shí)和精神疾病預(yù)防知識(shí)的知曉率不足,據(jù)權(quán)威機(jī)構(gòu)統(tǒng)計(jì),抑郁癥患者到內(nèi)科的就診率為82%,而到精神科的僅為18%?一項(xiàng)調(diào)查顯示,上海綜合醫(yī)院的內(nèi)科醫(yī)生對(duì)抑郁癥的識(shí)別率僅為21%,70%以上的醫(yī)生通常把抑郁癥診斷為神經(jīng)衰弱?各種神經(jīng)官能癥等?同時(shí),由于許多人對(duì)抑郁癥認(rèn)識(shí)不足,患上抑郁癥后都不認(rèn)為自己得了病,不到精神科治療,部分患者自行服用安定等藥物克服由抑郁癥引起的失眠癥狀,使軀體癥狀的不適掩蓋了真正的心理問題抑郁是導(dǎo)致自殺的最主要原因,抑郁癥患者自殺行為經(jīng)常發(fā)生,有自殺行為者中大概70%患有抑郁癥,女性患病率為男性的2倍?有專家預(yù)測(cè),國際上抑郁癥及藥物的研究將成為21世紀(jì)前25a的重點(diǎn)課題?1996年在香港召開的“情感疾病會(huì)議”預(yù)測(cè)21世紀(jì)為“抑郁癥世紀(jì)”?因此,療效確切?安全性高的抗抑郁藥物逐漸成為研發(fā)熱點(diǎn)?

3 焦慮癥和抑郁癥作為一種發(fā)病率較高的精神障礙,藥物治療是主要的治療方法

傳統(tǒng)西藥類抗焦慮?抗抑郁藥治療指數(shù)窄?耐受性差,合并用藥時(shí)易發(fā)生相互作用,影響藥效及病人依從性?為尋求更安全?有效?不良反應(yīng)更小價(jià)格低廉的抗焦慮抗抑郁藥,越來越多的研究者將[光投向資源豐富的天然植物,尤其是中草藥方面?

3.1 中藥抗焦慮的化學(xué)成分和作用機(jī)理[1]

中藥抗焦慮化學(xué)成分研究基本上是在動(dòng)物模型上確證其提取物具有生物活性的前提下進(jìn)行化學(xué)分離的?一般認(rèn)為MAO抑制劑具有抗抑郁焦慮作用?最近,國內(nèi)外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)骨脂素和異補(bǔ)骨脂素,黃連中藥根堿,串果藤中草素和異甘草素具有MAO抑制作用,可作為潛在的抗焦慮劑?鴉針對(duì)抑郁焦慮癥發(fā)生相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)和受體已開展研究,銀杏葉主要活性成分銀杏內(nèi)脂具有增加大鼠紋狀體和邊緣系統(tǒng)多巴胺含量,抑制DA代謝,保護(hù)神經(jīng)末梢作用,其中銀杏內(nèi)脂B對(duì)大鼠海馬神經(jīng)細(xì)胞具有保護(hù)作用?印度發(fā)現(xiàn)大鼠口服銀杏酚酸共軛物能顯著影響鼠腦各部位5-HT.NA.DA及其代謝產(chǎn)物的含量,這有可能是銀杏葉抗抑郁?焦慮又一類有效成分?荔枝科植物果實(shí)中3種異喹啉類生物堿表現(xiàn)出5-HT .A受體的激動(dòng)樣作用?琥珀酸具有興奮5-羥色胺能神經(jīng)系統(tǒng)的作用,卡瓦胡椒堿根提取物具有抗焦慮作用?苯二氮受體已成為研究抗焦慮中藥成分的作用靶點(diǎn)之一?白楊素?芹菜素?椴樹屬植物Filiatomentosa花中黃酮醇及貫葉連翹中amentoflavone?內(nèi)蒙黃芪根提取物中的倍半萜,GassiaSianea提取物中的酚類?anakol以及從Bacopami neie ra提取物中的苷類 bacosideA均能作用于苯二氮受體具有抗焦慮作用,這為成功地發(fā)現(xiàn)新型抗抑郁焦慮藥物提供新途徑?

3.2 具抗抑郁活性的民族藥

抑郁癥在中醫(yī)屬″郁癥″范疇,以肝氣郁結(jié)?痰火內(nèi)郁?心神失養(yǎng)為主要病機(jī),治則以理氣為先,調(diào)中為本?故近來對(duì)抗抑郁中草藥的研究,也多集中在理氣(檳榔)?平肝(羅布麻)?化痰開竅(石菖蒲)?溫腎助陽(巴戟天?附子)?益氣健脾安神(人參?刺五加)?活血(銀杏)類中藥?

3.2.1 理氣類

傣族藥檳榔(Areca catechu nut):棕桐科檳榔屬植物?在云南西雙版納和東南亞的熱帶地區(qū)是一種常用的民族藥,具行氣導(dǎo)滯之功?小鼠強(qiáng)迫游泳及懸尾實(shí)驗(yàn)表明其抗抑郁作用與嗎氯貝胺(單胺氧化酶A選擇性抑制劑)效果相似?檳榔的二氯甲烷餾分與其抗抑郁作用有關(guān),而其生物堿無此作用【2】?

3.2.2 平肝類

拉祜族藥羅布麻(Apocynum venetum L.)是夾竹桃科的民族藥用植物?具有清熱平肝?強(qiáng)心利尿之功?其葉提取物在30-120 mg/kg的劑量范圍能縮短強(qiáng)迫游泳大鼠的不動(dòng)時(shí)間,其抗抑郁作用可能與提取物中主要的類黃酮一羅布麻甲素?異槲皮素有關(guān)【3】?

3.2.3 溫腎助陽類

納西族藥巴戟天(Morinda officinalis How)是茜草科巴戟屬的民族藥用植物?具補(bǔ)腎助陽?祛除寒濕之功?動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,其根乙醇提取物及其水可溶部分均具較強(qiáng)的抗抑郁活性【4,5】?臨床試驗(yàn)顯示其水提取物以精神性癥狀?軀體形式障礙癥狀和抑郁癥狀為其主要靶癥狀?以口干?便秘為最常見副作用,往往程度較輕,耐受性較好【6】?

彝族藥附子(Aconiti tuber)是毛茛科植物烏頭(Aconitum car-michaef)的子根?云南很多少數(shù)民族用來溫腎助陽?祛寒回陽?祛寒濕止痹痛?其低毒性的產(chǎn)品TJ-3021,可降低反復(fù)寒冷應(yīng)激(repeated coldstrem,RCS)小鼠大腦去甲腎上腺素(noradrenaline,NE)含量,提高延髓五羥色胺(5一hydroxytrypamine,5-HT)含量?

3.2.4 化痰開竅類

石菖蒲(Rhisoma acori tatarinowii)是鳶尾科菖蒲屬的藥用植物?功能祛痰開竅?醒腦寧神,是傳統(tǒng)中醫(yī)和滇中地區(qū)很多民族醫(yī)生治療精神疾病的常用藥之一?其水煎劑在小鼠懸尾?強(qiáng)迫游泳模型顯示抗

抑郁作用,并呈一定的劑量效應(yīng)?石曹蒲中的α-細(xì)辛醚能提高小鼠全腦單胺類物質(zhì)5-HT的含量,這可能與抗抑郁作用有關(guān)【7,8】?

3.2.5 益氣健脾安神類

人參(Panax ginseng C. A. Mey) 為五加科人參屬植物?具有大補(bǔ)元?dú)?補(bǔ)脾益肺?安神增智等功效?人參的主要成分是人參皂苷,含量約為4%,對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)?免疫系統(tǒng)?心血管系統(tǒng)?內(nèi)分泌系統(tǒng)?血液系統(tǒng)?延緩衰老等多方面均具有一定的藥理作用?動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,人參根皂苷?人參莖葉皂苷皆具抗抑郁活性【9】?

刺五加(Acanthopanax senticocus ( Rupr et Maxim:)Harms)為五加科植物?云南西雙版納的傣族群眾不僅用來治病,還把其作為一種蔬菜來日常食用?刺五加具有益氣健胃?補(bǔ)腎安神之功效,多用于治療體虛乏力?食欲不振?腰膝酸痛和失眠多夢(mèng)?其葉中含槲皮素及其相關(guān)的黃酮苷類化合物,其含量達(dá)37.25%【10】?動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,刺五加有抗疲勞?抗應(yīng)激作用,還對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)?免疫系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)有雙向調(diào)節(jié)作用?臨床研究提示,刺五加能改善人的自我感覺?記憶力和注意力,提高人的情緒和工作能力,并使睡眠正常?以刺五加膠囊(每粒含刺五加的醇提取物250 mg)對(duì)54例輕?中度抑郁癥與丙咪嗪進(jìn)行單盲對(duì)照試驗(yàn),臨床療效相似【11】?

3.2.6 活血類

銀杏(Ginkgo biloba L.)為古老的銀杏科銀杏屬植物,是著名的活化石?葉和果都能藥用,具活血化瘀?益智安神作用?其葉提取物EGB主要有效成分為黃酮類和萜類內(nèi)酯,能有效清除自由基,具神經(jīng)保護(hù)作用?能減弱CRH活性,提高抑郁癥患者的認(rèn)知功能,改善非快速[動(dòng)相睡眠;提取物EGB761(含黃酮24%)能影響5-HT的重吸收;在濃度大于32mg/ml后,減少5-HT的重吸收, 2mg/ml時(shí)達(dá)到80%的抑制率【12】?一項(xiàng)針對(duì)慢性綜合應(yīng)激法抑郁大鼠模型的對(duì)照實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),銀杏葉提取物(EGb)治療組四周后,抑郁大鼠行為改善,海馬CA3區(qū)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)陽性神經(jīng)元面積比增加,而EGb聯(lián)合鹽酸文拉法辛(venlafaxine)組對(duì)大鼠行為的改善及海馬CA3區(qū)BDNF陽性神經(jīng)元面積比或反應(yīng)強(qiáng)度的增加均優(yōu)于單一用藥組【13】?

3.2.7 其他

貫葉連翹(Hypericum perforatum L.)藤黃科金絲桃屬的哈尼族藥用植物?在傳統(tǒng)中醫(yī)中并無治療抑郁癥的應(yīng)用,但在歐美已有很長(zhǎng)的應(yīng)用史?對(duì)輕?中度抑郁癥的療效確切,但對(duì)于重癥抑郁的療效尚不確切?能抑制單胺氧化酶(MAO)活性及突觸對(duì)5-HT,NE?多巴胺(dopamine, DA)?谷氨酸的攝取;長(zhǎng)期應(yīng)用能延遲下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA軸)控制中心作用,預(yù)防應(yīng)激所導(dǎo)致的特定大腦區(qū)域基因表達(dá)的改變?對(duì)孕前及孕期小鼠給予治療量喂飼,不影響子代生理發(fā)育?成熟?貫葉連翹與SSRIs(舍曲林?帕羅西汀)或5-HT?非腎上腺素重?cái)z取抑制劑(奈法唑酮)合用,可引起5-HT綜合癥【9】?

3.3 抑郁活性成分及藥理機(jī)制

已發(fā)現(xiàn)的抗抑郁活性植物成分主要有苯并二蒽酮類?黃酮類?低聚糖類?間苯三酚類?皂苷等化合物?

3.3.1 黃酮類 黃酮類化合物能抑制MAO活性,影響5-HT的重吸收,起到抗抑郁的作用?如:無毒棉花籽分離的黃酮苷(CTN-986)能夠?qū)Ω邼舛鹊钠べ|(zhì)酮造成的PC12神經(jīng)細(xì)胞損傷產(chǎn)生保護(hù)作用,與5-HTI A有較強(qiáng)結(jié)合率?鴉銀杏葉提取物(EGB761)影響5-HT重吸收?鴉甘草中黃酮對(duì)MAO有抑制作用;金絲桃黃酮升高5-HT,DA,NA濃度;金絲桃苷具M(jìn)AO抑制作用;金絲桃中黃酮醇能抑制MAO-A活性;山奈酚?芹菜素?5,7-二經(jīng)基黃酮皆是潛在的MAOI【12】?

3.3.2 皂甙類 人參根皂甙?莖葉皂甙與丙咪嗪?生理鹽水對(duì)照試驗(yàn)顯示,它們?cè)诘蛣┝拷M(50mg/kg)和高劑量組(200mg/kg)均能顯著縮短強(qiáng)迫游泳小鼠不動(dòng)時(shí)間【14】?人參皂甙可抑制環(huán)腺苷單磷酸(cAMP )二酯酶,從而升高cAMP水平,還可通過增加垂體促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropichormone, ACTH)含量而引起血清皮質(zhì)酮含量的改變;人參皂甙抗抑郁作用的機(jī)制可能與此有關(guān)?人參皂甙能降低腦內(nèi)游離型NE,DA,5-HT含量,從而使中樞神經(jīng)系統(tǒng)突觸部位結(jié)合型遞質(zhì)含量增高【15】?

3.3.3 低聚糖類 菊淀粉型六聚糖和七聚糖可能是巴戟天醇提取物的有效成分,且它們之間可能有協(xié)同作用?巴戟天寡糖(主要是菊淀粉型六聚糖?七聚糖),在大小鼠強(qiáng)迫游泳模型?大鼠低速率差式強(qiáng)化程序及獲得性無助抑郁模型,模型中顯示出抗抑郁活性,且量效關(guān)系呈行為藥理學(xué)特有的“U”型曲線【4,5】?

3.3.4 苯并二蒽酮類 金絲桃素?偽金絲桃素在體外應(yīng)用時(shí)能抑制MAO活性,另外,還可選擇性抑制mAch ( m-acetylcho-line)受體及σ受體【16】?

3.3.5 間苯三酚類 貫葉金絲桃素呈劑量依賴性抑制大鼠腹腔細(xì)胞再攝取5-HT,而且還可拮抗DA,NE,GABA的再攝取,但對(duì)L一谷氨酸的攝取抑制作用較弱【16】?

4 具抗抑郁作用的中藥復(fù)方

中醫(yī)臨床一般將抑郁癥分為肝郁氣滯?肝郁脾虛?心脾兩虛及肝腎陰虛型,分別用柴胡疏肝散?逍遙散?歸脾湯?六味地黃丸治療,呂氏依此辨證施治,與三環(huán)類抗抑郁藥(阿米替林或丙咪嗪)進(jìn)行對(duì)照試驗(yàn),結(jié)果治療組總有效率為89.47%,優(yōu)于對(duì)照組(總有效率66-67%,P<0.01)【17】?

4.1 半夏厚樸湯(半夏?厚撲?紫蘇?茯苓?生姜) 此方能化痰利氣解郁,常用于氣滯痰郁型郁癥(“梅核氣”)的治療?動(dòng)物試驗(yàn)表明:其醇提取物對(duì)懸尾?強(qiáng)迫游泳小鼠的抗抑郁作用與鹽酸氟西汀相近,能增加慢性抑郁模型大鼠蔗糖攝人量,可通過改變抑郁狀態(tài)下生化指標(biāo)異常而達(dá)到抗抑郁目的;有效成分主要是親水的Bx4和親脂的Bx5,其多脂成分Bx²也顯示溫和的抗抑郁作用【18】?

4.2 菖歡1號(hào)(石菖蒲?合歡皮等) 具健腦益智?化痰通絡(luò)?和肝解郁之功?應(yīng)用高效液相?電化學(xué)等技術(shù),觀察其對(duì)大鼠抑郁癥模型腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的影響,并與阿米替林對(duì)照,發(fā)現(xiàn)它能升高下丘腦?海馬NE?紋狀體?大腦皮層DA含量,并降低其代謝率;降低3,4-羥基苯乙酸(DOPAC)含量,且DOPAC/DA下降,而對(duì)5-HT系統(tǒng)作用不明顯【19】?以其對(duì)54例抑郁性神經(jīng)癥患者進(jìn)行治療,與30例阿普唑侖治療組做對(duì)照,治療八周后,有效率為87%,與對(duì)照組無顯著性差異,但治療后HAMD總分低于對(duì)照組【20】?

4.3 郁樂疏(含柴胡?郁金?丹參?延胡索?梔子?石菖蒲)以疏肝活血為主法,20ml/tid治療卒中后抑郁(20例)4,8,12周后,反映抑郁程度的Hamilton抑郁量表?Zung抑郁自評(píng)量表分及反映神經(jīng)功能缺損的斯堪的那維亞神經(jīng)卒中量表?

生活活動(dòng)量表Barthel指數(shù)變化情況與空白對(duì)照組(20例)相比有顯著性,與鹽酸氟西汀組(21例,20mg/qd晨服)無顯著性差異【21】?

4.4 滋補(bǔ)藥(NTDs,由人參根?淫羊藿?茯苓等組成) 溫補(bǔ)腎陽,臨床常用此類藥物治療抑郁癥患者意志減退?疏懶退縮癥狀?在強(qiáng)迫游泳小鼠模型中有延長(zhǎng)效用,不似丙咪嗪的短期效應(yīng)?

4.5 其他大多局限于臨床報(bào)道,且常非雙盲對(duì)照,說服力欠佳?如:小柴胡湯(90例,總有效率78%)?百合地黃湯(30例,總有效率86.7%)?黃連阿膠湯(38例,總有效率92%)【22】等?

5 結(jié)語

目前的研究尚存一些不足之處:①抗抑郁機(jī)制研究多集中在單胺類神經(jīng)遞質(zhì),而抗抑郁中草藥多存在多種有效成分?多個(gè)作用位點(diǎn),難以完全澄清;②尚缺乏藥物安全性的系統(tǒng)實(shí)驗(yàn)依據(jù);③臨床試驗(yàn)較少隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn);④由于中醫(yī)講求辨證論治,同一方藥對(duì)不同類型的抑郁癥療效可能有差異,甚至差異很大,而目前尚無此方面的對(duì)照研究?

研究表明,單胺受體變化及非單胺物質(zhì)(如毒蕈堿?糖皮質(zhì)激素?GABA, NMDA-谷氨酸等)的改變與療效有關(guān),抗抑郁藥能保護(hù)神經(jīng)元,修復(fù)和逆轉(zhuǎn)慢性應(yīng)激所致海馬等部位的結(jié)構(gòu)改變?鴉 通過降低異常升高的皮質(zhì)激素水平,提高中樞皮質(zhì)激素受體的敏感性,促使神經(jīng)傳遞功能正?；?鴉 促進(jìn)神經(jīng)生長(zhǎng)因子的合成,改善突觸功能,從而改善遞質(zhì)傳遞【23】?這為全面探討抗抑郁中藥作用機(jī)制提供了新的研究途徑?目前已有一些針對(duì)這些方面的研究,但尚待更全面的研究?

有關(guān)單一成分與多個(gè)成分作用的分子生物學(xué)藥理機(jī)制尚待進(jìn)一步研究?同時(shí)制劑標(biāo)準(zhǔn)化?量效關(guān)系研究亦尚待完善,以了解最佳劑型?劑量?適應(yīng)癥?已有研究表明,抗抑郁中草藥與其他抗抑郁藥聯(lián)合應(yīng)用療效更佳【13】,此方面尚待更多證據(jù)?另外,中草藥相對(duì)較為安全,若能明確其安全性(包括與其它藥物的交互作用)及長(zhǎng)期療效好?預(yù)防復(fù)發(fā)的優(yōu)勢(shì),對(duì)其應(yīng)用前景會(huì)更有利?

6 問題與展望

中醫(yī)藥和民族藥治療焦慮癥需辨證分型而制成成藥,只能應(yīng)對(duì)焦慮癥共有癥狀進(jìn)行治療,體現(xiàn)出中醫(yī)藥通過整體調(diào)節(jié)達(dá)到治病目的的特點(diǎn)?目前中醫(yī)研究治療焦慮癥基本停留在臨床方面,而相關(guān)的基礎(chǔ)藥效學(xué)研究與國外相比相差甚遠(yuǎn),我們可以充分利用有效的焦慮動(dòng)物模型做好中藥抗焦慮劑的基礎(chǔ)藥效學(xué)研究,遵循中藥新制劑開發(fā)的一般規(guī)律,研制出治療焦慮癥的高效制劑?

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(收稿日期:2009.1.22)