國家食品藥品監(jiān)督管理局

阿昔洛韋，為合成的核苷類抗病毒藥，體內和體外對單純性皰疹病毒I型(HSV-1)、II型(HSV-2)及水痘一帶狀皰疹病毒(VZV)均有抑制作用。臨床用于治療單純皰疹病毒感染、帶狀皰疹、免疫缺陷者水痘等疾病。

2006年9月，國家藥品不良反應監(jiān)測中心(以下簡稱“國家中心”)對阿昔洛韋引起急性腎功能衰竭(ARF)相關安全性問題進行了通報。自通報發(fā)布至2008年11月30日，國家中心又收到有關阿昔洛韋的不良反應／事件報告4 430余例，其中，急性腎功能損害(肌酐>2 mg／d1)不良反應／事件報告63例，其他有關泌尿系統(tǒng)損害的不良反應／事件報告43例。具體表現為：腎功能損害84例次，急性腎損害3例次，間質性腎炎1例次，腎絞痛10例次，血尿20例次，蛋白尿5例次，尿頻4例次，少尿5例次，無尿1例次。急性腎損害的問題依然突出，且不合理用藥狀況未得到明顯改善。

急性腎功能損害病例情況分析

患者情況①性別：63例病例報告中，女18例，男45例。由于例數較少，加之現有報告系統(tǒng)的局限，尚不能判斷性別因素是否存在差異。②年齡：<18歲3例，18～60歲50例，>60歲9例，不詳1例，平均年齡42歲，其中兒童用藥2例。③原患疾病：主要為帶狀皰疹、生殖器皰疹、口唇單純性皰疹、急性上呼吸道感染等，既往肝腎功能正常。④用藥原因：主要為帶狀皰疹、生殖器皰疹、口唇單純性皰疹、急性上呼吸道感染、病毒性腦炎、結腸炎等。

用藥情況①用法用量：63例病例報告中，均為靜脈給藥，用藥劑量0.25～2.O g，其中1例為靜脈加口服聯(lián)合給藥。②用藥次數：1次／日給藥55例，2次／日給藥4例，3次／日給藥4例。③合并用藥情況：病例中標識單獨用藥49例，合并用藥14例，主要并用藥品為頭孢哌酮鈉／舒巴坦、左氧氟沙星、阿洛西林鈉、鹽酸去甲萬古霉素、復方新諾明等抗菌藥。

不良反應情況①不良反應臨床表現：主要表現為惡心、嘔吐，腎區(qū)疼痛、腰痛、腹痛，血尿、發(fā)熱等。②不良反應發(fā)生時間：用藥到急性腎功能損害發(fā)生時間，<1天38例，<2天9例，<3天6例，<1周8例，≥1周2例(1例7天，1例10天)。③不良反應結果：好轉36例，治愈24例，填表時尚未好轉3例。

急性腎功能損害病例中不合理用藥情況分析

國家藥品不良反應監(jiān)測中心數據庫中的資料顯示，63例急性腎功能損害病例中，47例存在不合理使用阿昔洛韋的情況，部分病例同時存在多種不合理用藥情況。

超適應證使用阿昔洛韋說明書中明確提示：適用于單純皰疹病毒感染、帶狀皰疹、免疫缺陷者水痘的治療。但國家中心數據庫顯示，63例急性腎功能損害病例中超適應證使用7例，占10.9％，主要超適應證情況有急性上呼吸道感染、病毒性腦炎、結腸炎等。

用法用量不當阿昔洛韋說明書中明確提示：成人常用量，按體重1次5～10 mg／kg，隔8小時滴注1次，共5～10天，成人l天最高劑量按體重為30 mg／kg，每8小時≤20 mg／kg；小兒常用量，按體表面積1次250～500 mg／m2或按體重1次10mg／kg，3次／日，隔8小時滴注1次，共5～10天，小兒最高劑量為每8小時按體表面積500 mg／m2。反之，快速靜脈注射、給予過高的劑量，阿昔洛韋會因其在腎小管中的濃度過大而結晶沉淀導致肌酐及血尿素氮升高而繼發(fā)引起腎衰。

但國家中心數據庫顯示，63例急性腎功能損害病例中超劑量使用情況嚴重。63例中超劑量使用41例，占急性腎功能損害病例65，1％。其中單次劑量超過推薦劑量1 096～30％者9例，單次劑量超過推薦劑量3096～60％者14例，單次劑量超過推薦劑量60％～90％者11例，單次劑量超過推薦劑量90％者7例，個別病例單次超劑量>2倍。

同時，給藥次數不合理情況嚴重，63例急性腎功能損害病例中，1次／日給藥者56例，2次／日給藥者4例，均不符合說明書中3次／日、隔8小時滴注1次的要求。不合理地減少給藥次數而增加每次使用劑量，不僅更易導致腎功能損害，而且不能維持有效的血藥濃度。

給藥濃度過高阿昔洛韋說明書中有關藥液的配制明確提示：該藥配制最后藥物濃度≤7 g／L。但國家中心數據庫顯示，部分病例未按規(guī)定操作，藥液的配制濃度過高，導致急性腎功能損害。

此次統(tǒng)計的63例急性腎功能損害病例中，高濃度給藥導致急性腎功能損害1例，占1.6％。

給藥速度過快阿昔洛韋說明書中明確提示：僅供靜滴，每次滴注時間>1小時。靜滴時宜緩慢，否則可發(fā)生腎小管內藥物結晶沉淀，引起腎功能損害。但國家中心數據庫顯示，臨床上有些病例輸液速度過快，滴注時間往往<1小時。

此次統(tǒng)計的63例急性腎功能損害病例中，給藥速度過快導致急性腎功能損害1例，占1.6％。

配伍不合理阿昔洛韋說明書中明確提示：與腎毒性藥物合用可加重腎毒性，特別是腎功能不全者更易發(fā)生。但國家中心數據庫資料顯示，臨床上存在阿昔洛韋和腎毒性藥物合用，最終導致急性腎功能損害的情況。

此次統(tǒng)計的63例急性腎功能損害病例中，合并使用腎毒性藥物導致急性腎功能損害2例，占3.2％。

建議

鑒于阿昔洛韋引發(fā)的急性腎功能衰竭與超出規(guī)定的適應證用藥、藥物劑量過大、濃度過高、給藥速度過快、藥物配伍不當等因素有關，故提醒臨床醫(yī)生要合理、規(guī)范用藥，嚴格掌握用藥，特別是靜脈用藥指征。老年人、孕婦、兒童等高危特殊人群應慎用或在監(jiān)測下使用。用藥時注意給藥濃度、速度、分次給藥及用藥后水化治療等問題，避免與其他腎毒性藥物配伍使用，用藥期間應監(jiān)測尿常規(guī)和-腎功能。一旦發(fā)現異常應立即停藥，并盡快明確診斷，及時給予對癥治療。同時建議加強臨床合理使用抗病毒藥物的教育與宣傳，避免此類嚴重不良反應和藥源性疾病的重復發(fā)生。