賀　濤

破解核糖體結(jié)構的意義,不僅在于它回答了生命過程的基本問題,從核糖體的結(jié)構出發(fā),科學家可以有意識地研發(fā)抗生素

有些科學成就眾望所歸地早晚會拿諾貝爾獎,揭秘核糖體結(jié)構和功能的研究就是其中之一。只是由于為其作出顯著貢獻的科學家名字有一長溜,曾有人笑言,得等到其中某些候選人過世后,這一研究才能被授予諾貝爾獎。

不過,評選的難題沒有阻礙諾貝爾委員會的決定,北京時間10月7日下午5點45分,美國科學家文卡特拉曼?拉馬克里希南(Venkatraman Ramakrishnan)、托馬斯?施泰茨(Thomas Steitz)以及以色列科學家阿達?約納特(Ada Yonath)因在核糖體結(jié)構和功能研究中的杰出貢獻,榮獲了2009年諾貝爾化學獎。

核糖體解碼高手

核糖體是進行蛋白質(zhì)合成的重要細胞器,了解核糖體的工作機制對了解生命具有重要意義。如果說繪制生命藍圖的是DNA序列,那么制造生命的工廠就是核糖體。

從單細胞結(jié)構的細菌到復雜的人類,各種生命體中核糖體的工作方式都驚人地相似:當一段DNA序列要創(chuàng)造一個蛋白質(zhì)時,它要將遺傳信息交給一位可靠的信使,即信使RNA,這一過程稱為轉(zhuǎn)錄。然后,核糖體能沿著信使RNA模板一邊移動,一邊一字不差地“翻譯”著DNA上的遺傳密碼,最終拼裝出蛋白質(zhì)。通過這一過程合成的各種蛋白質(zhì)可以執(zhí)行生命的各種功能——包括生成皮膚和骨骼、創(chuàng)建免疫系統(tǒng)及將氧氣運輸至我們的全身各處。

核糖體在這一過程中發(fā)揮舉足輕重的作用,可以說,如果沒有核糖體參與DNA的蛋白質(zhì)合成的話,就不會有生命。作為生命體中最小的細胞器,核糖體的直徑只有大約二十幾個納米,透過最高倍的光學顯微鏡,也看不到它的蹤影。

到20世紀60年代,許多生物學家都了解了上面的知識,但是他們在不了解核糖體詳細結(jié)構的情況下不能更進一步。核糖體包含有成千上萬的原子,研究它的結(jié)構看起來是不可能完成的任務。

一個核糖體大分子通常由兩部分構成:大亞基和小亞基。大亞基是結(jié)合轉(zhuǎn)運RNA的亞基,小亞基在蛋白質(zhì)合成中負責信息識別。

站在諾獎前輩肩上的拓荒之旅

在敘述這段偉大的科學探索之旅前,需要先介紹兩項同樣獲得了諾獎的研究。因為核糖體的研究突破與這兩項揭開基因工作機理的研究密不可分。

第一個是1962年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎獲得者弗蘭西斯?克里克(Francis Crick)、詹姆斯?沃森(James Watson)和莫里斯?威爾金斯(Maurice Wilkins),他們在發(fā)現(xiàn)DNA雙螺旋結(jié)構方面取得了突破。而為DNA雙螺旋結(jié)構提供實證論據(jù)的分析方法——X射線晶體學——也正是核糖體研究中的主要方法。

第二個就是2006年的諾貝爾化學獎,羅杰?科恩伯格(Roger Kornberg)揭示了真核生物體內(nèi)的細胞如何利用基因內(nèi)存儲的信息生產(chǎn)蛋白質(zhì),理解這一點具有醫(yī)學上的基礎性作用,因為人類的多種疾病如癌癥、心臟病等都與這一過程發(fā)生紊亂有關。

今年的3位獲獎者,正是站在這些諾獎前輩的肩膀上摘下化學獎。他們揭示了核糖體解讀信使RNA并合成蛋白質(zhì)的更詳盡的細節(jié),將生命的故事延伸至更深遠的舞臺上。

約納特是一個真正的拓荒者。

早在20世紀70年代末,她便率先對核糖體展開深入研究。她把目標圈定在生活于惡劣環(huán)境下的細菌。因為能在嚴苛環(huán)境中繁衍的細菌,其核糖體必須擁有異常穩(wěn)定的結(jié)構。這樣,提取出的核糖體晶體才可能很好地保持原有結(jié)構。

用X射線照射核糖體晶體,就會產(chǎn)生一幅由大大小小的點構成的衍射圖案,使用計算機就可以讀出其中的信息,重構出核糖體的內(nèi)部結(jié)構,獲知晶體內(nèi)原子排布的信息。這就是X射線晶體學分析方法。

但是,讓成千上萬的原子呆著不動,然后來給它們畫像并不是一件容易的事情。約納特做了25000次嘗試之后,在1980年終于提取了第一個核糖體的三維晶體,可是很遺憾,阿達?約納特在很長時間里沒有解決這一研究中的“相位問題”,因此無法得到核糖體晶體的結(jié)構,但領域先驅(qū)者的身份已經(jīng)奠定。

約納特的工作,引導了其他人進入該領域。20世紀90年代初,施泰茨和拉馬克里希南加入了這場角逐。

1998年,施泰茨成功解決“相位問題”,發(fā)表了核糖體大亞基的晶體結(jié)構,但分辨率較低,并未給出單個原子的位置。其后的研究越來越集中于提高分辨率上。為獲取先前難以獲取的生物信息,3名獲獎者皆巧妙設計了不少“把戲”,拉馬克里希南創(chuàng)造一把“尺子”,令核糖體研究得以精確測量一些數(shù)值,這大大突破了先前的局限。

完整的“照片”在2000年問世,當施泰茨確定了一種來自死海的細菌的大亞基結(jié)構后,約納特和拉馬克里希南確定了另一種耐熱菌的小亞基結(jié)構。

尚待開發(fā)的應用意義

1999年和2000年,美國《科學》雜志連續(xù)兩年將他們的工作評為年度十大科技進展,這從一個側(cè)面反映了為核糖體拍照和讀片的難度。

3位獲獎者各自獨立進行研究,使用了包括強力粒子加速器產(chǎn)生的X射線和海量計算機運算在內(nèi)的各種方法,成功描繪出核糖體中成千上萬的原子是如何排列和定位的,并最終破解蛋白質(zhì)合成之謎的“最后一塊碎片”。

破解核糖體結(jié)構的意義,不僅在于它回答了生命過程的基本問題,對于廣泛應用的抗生素來說,細菌的核糖體則是一個非常重要的藥靶。因為,一旦核糖體無法正常工作,細菌就無法生存。很多抗生素正是通過阻斷細菌體內(nèi)的核糖體功能來達到殺死細菌的效果。

從核糖體的結(jié)構出發(fā),科學家可以有意識地研發(fā)抗生素。約納特與施泰茨等人正在各自與國際大藥廠合作,期望從核糖體三維結(jié)構模型出發(fā),研發(fā)出新型抗生素。

除了生物醫(yī)學研究方面的應用,核糖體研究的另一項影響是解決了進化領域的經(jīng)典——先有雞還是先有蛋的問題。

核糖體本身就是一種蛋白質(zhì),如果核糖體是合成蛋白質(zhì)的必須要素,那么核糖體本身是怎么來的呢?這變成一個悖論。

現(xiàn)在,科學家搞清了核糖體中起作用的核心是由RNA組成的,蛋白質(zhì)是后來進化出來的。當RNA學會如何制造蛋白質(zhì)的那一刻,正是生命進化的關鍵點。

值得記住的落選者

“科學是高度合作的事業(yè),很多人對核糖體的研究作出了貢獻。所以,從某個角度來說,我們只是一群努力者的代表?！碑斃R克里希南在得知自己獲獎的消息后說。

這并非謙虛之辭,因為在三位獲獎者身后,很多人對核糖體的結(jié)構和功能研究亦有很大貢獻,加州大學教授哈里?諾勒(Harry Noller)和耶魯大學教授皮特?摩爾(Peter Moore)正是其中最具競爭力的兩位。

摩爾是施泰茨的同事,拉馬克里希南就曾經(jīng)在皮特?摩爾的實驗室做博士后,后者是他的導師。

而諾勒自1968年以來,一直致力于探索這一問題,并已發(fā)表200多篇關于核糖體結(jié)構和功能的文章。他早期的工作證實了RNA是核糖體的基本構成要素。美國國立綜合醫(yī)學科學研究所主任杰瑞里?博格(Jeremy Berg)在接受媒體采訪時說,如果諾貝爾委員會沒有單項諾貝爾獎3個名額的限制,諾勒必然能夠入選。

但是在生物化學領域,一圖勝過千言。由于在獲得核糖體晶體X射線衍射圖方面沒有突破性成果,他們最終沒有入選。 ★