張永為 沈 捷 黃 敏 肖婷婷 謝利劍

川崎病(KD)可致冠狀動脈病變，15%～25%急性期未治療的KD患兒可發(fā)展為冠狀動脈瘤(CAA)，如CAA發(fā)生鈣化、狹窄和血栓，可導(dǎo)致心肌梗死和猝死[1,2]。因此急性期治療以控制全身非特異性炎癥，防止CAA形成為主要目標(biāo)。大劑量IVIG與阿司匹林聯(lián)合應(yīng)用是目前治療KD的標(biāo)準(zhǔn)方案。然而治療后有11%～23%患兒持續(xù)或反復(fù)發(fā)熱[3]，仍有約5%患兒可并發(fā)CAA，甚至形成巨大冠狀動脈瘤[4]。

糖皮質(zhì)激素在KD治療中的作用備受爭議。既往發(fā)表的一項Meta分析[5]納入8篇對照研究，結(jié)果顯示糖皮質(zhì)激素可顯著降低CAA的發(fā)生率，但納入文獻(xiàn)的時間跨度大，KD治療方案、CAA的評估方法文獻(xiàn)間存在顯著的異質(zhì)性，之后又有多項相關(guān)研究被發(fā)表。2009年發(fā)表的一項與此相關(guān)的Meta分析[6]結(jié)果顯示，標(biāo)準(zhǔn)治療方案+糖皮質(zhì)激素未能顯著減少CAA的發(fā)生率，可減少IVIG再治療率；但僅納入4篇RCT文獻(xiàn)(447例)。因此本研究檢索標(biāo)準(zhǔn)治療方案+糖皮質(zhì)激素治療KD的對照研究，采用Meta分析方法進(jìn)行定量綜合，旨在為KD的治療提供依據(jù)。

1 方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) 同時滿足以下條件的文獻(xiàn)被納入：①研究設(shè)計：RCT研究，前瞻性和回顧性對照研究；②研究對象：明確診斷為KD的患兒，至少在治療2周后采用二維超聲心動圖或心導(dǎo)管檢查有無CAA；③干預(yù)：治療組為標(biāo)準(zhǔn)治療方案+糖皮質(zhì)激素，并作為初始治療，對照組采用標(biāo)準(zhǔn)治療方案；④納入文獻(xiàn)的語種不限。

1.2 療效判斷指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo)：CAA發(fā)生率；次要指標(biāo)：IVIG再治療率、治療后發(fā)熱持續(xù)時間和不良反應(yīng)事件發(fā)生率。

1.3 文獻(xiàn)檢索策略

1.3.1 數(shù)據(jù)庫 西文數(shù)據(jù)庫：Medline、EMBASE和Cochrane圖書館；中文數(shù)據(jù)庫：萬方數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫和中國維普數(shù)據(jù)庫。

1.3.2 檢索策略 英文檢索式：(Kawasaki disease) and(coronary artery aneurysms or coronary artery lesions or coronary aneurysms)and (corticosteroid or prednisolone or methylprednisolone or steroid)；中文檢索式：(川崎病)和(冠狀動脈瘤)和(激素或糖皮質(zhì)激素或強的松或潑尼松或潑尼松龍或強的松龍或甲基氫化潑尼松龍或甲基強的松龍)。檢索文獻(xiàn)時間均從建庫至2010年6月。未手工檢索灰色文獻(xiàn)。

1.4 納入和排除文獻(xiàn) 2名評價員(沈捷和肖婷婷)按照檢索策略獨立完成初步檢索，并進(jìn)行交叉核對，對檢索到的相關(guān)文獻(xiàn)根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行獨立評估，決定是否納入，如遇分歧，通過討論或由第3名評價員(黃敏)決定。

1.5 資料提取 ①一般信息：編號、文獻(xiàn)題目、作者及聯(lián)系方式、語種和樣本量等；②KD患兒的基本特征：性別、年齡和CAA診斷方法等；③治療措施：標(biāo)準(zhǔn)治療方案的劑量和療程；糖皮質(zhì)激素的種類、用法和劑量；④主要和次要結(jié)局指標(biāo)；⑤1.6項下文獻(xiàn)質(zhì)量評價的相關(guān)內(nèi)容。由1名評價員(謝利劍)進(jìn)行資料提取，另1名評價員(肖婷婷)進(jìn)行核對。

1.6 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 文獻(xiàn)質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)[5] ：①KD診斷是否符合美國心臟病學(xué)會或日本厚生省的標(biāo)準(zhǔn)(是為1分，否為0分)；②研究設(shè)計：RCT研究為2分，對照研究為1分，否為0分；③冠狀動脈影像學(xué)隨訪時間：入選后>4周為2分，2～4周為1分，未描述為0分；④冠狀動脈檢查是否采用盲法：是為1分，否為0分。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法 采用Stata 11.0 軟件進(jìn)行Meta分析。計數(shù)資料采用相對危險度(RR)及其95%CI表示；計量資料采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)及其95%CI表示。首先進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，P>0.10,I2≤50%為研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析；P≤0.10，I2>50%為研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行分析。若研究間存在異質(zhì)性，則根據(jù)文獻(xiàn)的基本特征(研究設(shè)計、樣本量及糖皮質(zhì)激素類型)進(jìn)行亞組分析。發(fā)表偏倚的評估采用Egger′s檢驗，以散點圖表示。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)222篇，通過閱讀文題和摘要，30篇文獻(xiàn)被初步納入，進(jìn)一步閱讀全文，最終納入7篇文獻(xiàn)[7～13](圖1)。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

Fig 1 Flow chart of article screening and selection process

文獻(xiàn)[7] 分為兩個亞組即：①糖皮質(zhì)激素+阿司匹林和阿司匹林比較；②標(biāo)準(zhǔn)治療方案+糖皮質(zhì)激素和標(biāo)準(zhǔn)治療方案比較，后者符合本研究文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)入分析。入選文獻(xiàn)的一般特征見表1。2篇文獻(xiàn)[10，13]在檢測冠狀動脈直徑時采用Z評分，≥5分診斷為CAA，余研究CAA影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)均采用日本厚生省的標(biāo)準(zhǔn)[14]。文獻(xiàn)[9] 采用危險評分將研究對象分為高危和低危兩組，分別評估標(biāo)準(zhǔn)治療方案+糖皮質(zhì)激素對CAA發(fā)生率的影響。文獻(xiàn)[10] 的入選研究對象為高危KD患兒，高危定義為CRP≥70 mg·L-1，總膽紅素≥15.4 μmol·L-1或AST≥200 U·L-1，上述危險因素評估均基于對IVIG反應(yīng)的預(yù)測。

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價結(jié)果 文獻(xiàn)質(zhì)量評價如表2所示。納入的文獻(xiàn)總體質(zhì)量偏低，僅4篇RCT文獻(xiàn)[8,11～13]，余均為回顧性對照研究，3篇文獻(xiàn)[7，9,10]未報道冠狀動脈影像學(xué)隨訪時間。

表1 納入7篇文獻(xiàn)的基本特征

Notes 1)mg-1·kg-1·d-1;2)g·kg-1·dose-1;3)coronary imaging follow-up;S/C:steroid/control; NS:not stated；Pre:prednisolone；MP:methylprednisolone; IVIG: intravenous immunoglobulin

表2 納入7篇文獻(xiàn)的質(zhì)量評價

Notes ①The criteria for the diagnosis of Kawasaki disease statedexplicitly (yes=1;no=0)；②An experimental study design used (randomized, controlled, prospective,study with defined protocol=2; controlled, defined protocol only=1; none=0)；③Follow-up coronary imaging performed after enrollment (4 weeks=2; 2-4 weeks=1; not stated=0)；④Coronary imaging interpreted in a blinded manner (yes=1; no or not stated=0)

2.3 發(fā)表偏倚的評價 圖2顯示發(fā)表偏倚分布，Egger′s檢驗顯示未見發(fā)表偏倚(偏倚=1.71，P=0.16)。

圖2 發(fā)表偏倚的散點圖

Fig 2 Funel plot of publication bias

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 糖皮質(zhì)激素對CAA發(fā)生率的影響 7篇文獻(xiàn)(n=1 626)比較標(biāo)準(zhǔn)治療方案+糖皮質(zhì)激素組和標(biāo)準(zhǔn)治療方案組CAA的發(fā)生率。研究間存在顯著的異質(zhì)性(P=0.056,I2=53.6%)。采用隨機效應(yīng)模型分析，Meta分析結(jié)果顯示標(biāo)準(zhǔn)治療方案+糖皮質(zhì)激素可顯著降低CAA的發(fā)生率,RR=0.34, 95% CI:0.13～0.89(圖3)。

根據(jù)文獻(xiàn)[15]的推薦意見，行亞組分析探討異質(zhì)性產(chǎn)生的原因。筆者考慮研究設(shè)計(RCT和非RCT)、樣本量(<100和>100)和糖皮質(zhì)激素的類型(潑尼松龍和其他)可能是異質(zhì)性產(chǎn)生的原因(表3)。RCT及樣本量>100文獻(xiàn)的Meta分析顯示，標(biāo)準(zhǔn)治療方案+糖皮質(zhì)激素未能顯著降低CAA的發(fā)生率(RR分別為0.79和0.73，95%CI分別為0.43～1.43和0.42～1.28)。

圖3 標(biāo)準(zhǔn)治療方案+糖皮質(zhì)激素對CAA發(fā)生率影響的Meta分析

Fig 3 Meta analysis of corticosteroid combined with standard therapy on the incidence rate of coronary artery aneurysm

表3 CAA發(fā)生率的異質(zhì)性分析

Tab 3 Analyses of the heterogenity of CAA formation

GroupStudies(n)Patients(n)RR(95%CI)Heterogeneity[P(I2)]Allstudies716260．34(0．13-0．89)0．06(53．6%)StudydesignRCT44390．79(0．43-1．43)0．48(0)Non?RCT311870．19(0．06-0．64)0．19(39．6%)TypeofsteroidMethylpred?nisolone33230．47(0．12-1．87)0．07(63．1%)Prednisolone413030．22(0．05-0．87)0．24(29．9%)Samplesize>100313740．73(0．42-1．28)0．45(0)<10042520．17(0．04-0．66)0．24(29．5%)

2.4.2 糖皮質(zhì)激素對次要結(jié)局指標(biāo)的影響 5篇文獻(xiàn)[8～11，13]報道了標(biāo)準(zhǔn)治療方案+糖皮質(zhì)激素組和標(biāo)準(zhǔn)治療方案組IVIG再治療率。異質(zhì)性檢驗P=0.225，研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，標(biāo)準(zhǔn)治療方案+糖皮質(zhì)激素可顯著降低IVIG再治療率(RR=0.48; 95%CI：0.32～0.72)(圖4)。

4篇文獻(xiàn)[7,8,11,12]報道了標(biāo)準(zhǔn)治療方案+糖皮質(zhì)激素組和標(biāo)準(zhǔn)治療方案組初次治療后的發(fā)熱天數(shù)。異質(zhì)性檢驗P=0.011，研究間具異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，標(biāo)準(zhǔn)治療方案+糖皮質(zhì)激素可顯著減少初次治療后的發(fā)熱天數(shù)(WMD=-1.66 d，95%CI：-2.58～-0.73 d)(圖5)。

3篇文獻(xiàn)[8,12,13]報道了標(biāo)準(zhǔn)治療方案+糖皮質(zhì)激素組和標(biāo)準(zhǔn)治療方案組不良事件的發(fā)生率。異質(zhì)性檢驗P=0.085，研究間具同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，糖皮質(zhì)激素未增加不良事件發(fā)生率(RR=0.87，95%CI：0.35～2.16)(圖6)。

圖4 標(biāo)準(zhǔn)治療方案+糖皮質(zhì)激素對IVIG再治療率影響的Meta分析

圖5 標(biāo)準(zhǔn)治療方案+糖皮質(zhì)激素對初始治療后發(fā)熱時間影響的Meta分析

圖6 標(biāo)準(zhǔn)治療方案+糖皮質(zhì)激素對不良事件發(fā)生率影響的Meta分析

Fig 6 Meta analysis of effect of corticosteroid combined with standard therapy on adverse events

3 討論

本Meta分析共納入7篇文獻(xiàn)，僅4篇文獻(xiàn)[8，11～13]為RCT文獻(xiàn)，納入文獻(xiàn)質(zhì)量總體偏低。同時由于觀察性研究本身的缺陷，在研究分組時較重的KD患兒易進(jìn)入標(biāo)準(zhǔn)治療方案+糖皮質(zhì)激素組，較輕的患兒易入選標(biāo)準(zhǔn)治療方案組，因此存在一定的選擇偏倚；僅3篇文獻(xiàn)[8，12，13]在解釋超聲心動圖結(jié)果時采用盲法，存在測量偏倚的可能較大。

CAA是KD患兒評估預(yù)后的重要指標(biāo)[16]。KD急性期病理改變?yōu)槊庖呓閷?dǎo)的全身中小動脈炎癥，約5 d時表現(xiàn)為冠狀動脈內(nèi)膜炎，10 d時波及全層動脈和周圍炎，12 d時部分病例形成CAA[17]。由于糖皮質(zhì)激素具有獨特的抗炎作用，理論上可用于控制KD的血管炎性改變，進(jìn)而預(yù)防CAA發(fā)生。在IVIG廣泛使用前，KD治療方案以阿司匹林或糖皮質(zhì)激素為主，研究均顯示糖皮質(zhì)激素未能降低CAA發(fā)生率。自從IVIG廣泛使用以來，CAA的發(fā)生率顯著降低。由于各篇文獻(xiàn)使用的糖皮質(zhì)激素類型不同，分組后顯示加用潑尼松龍可降低CAA發(fā)生率，而甲潑尼龍沖擊治療未能降低CAA發(fā)生率。這兩種方案最大區(qū)別在于甲潑尼龍是單劑1次使用，而潑尼松龍是連續(xù)使用，使用時間較長、劑量大，可能會顯著改善KD患兒體內(nèi)炎癥狀態(tài)，縮短炎癥持續(xù)時間，繼而減少CAA形成[8]，但其中包括2篇非RCT文獻(xiàn)，結(jié)論可能不可靠。

本Meta分析顯示，標(biāo)準(zhǔn)治療方案+糖皮質(zhì)激素可顯著降低CAA的發(fā)生率，但研究間存在顯著的異質(zhì)性，結(jié)論不可靠，進(jìn)一步分析異質(zhì)性產(chǎn)生的原因。結(jié)果顯示，非RCT和樣本量<100的文獻(xiàn)，可顯著降低CAA的發(fā)生率，考慮與非RCT研究可能存在一定的選擇偏倚，樣本量較小的文獻(xiàn)可能降低了檢驗效能有關(guān)，因此結(jié)論不可靠。RCT和樣本量>100文獻(xiàn)的Meta分析結(jié)果提示，標(biāo)準(zhǔn)治療方案+糖皮質(zhì)激素未能顯著降低CAA的發(fā)生率。

盡管標(biāo)準(zhǔn)治療方案可使CAA發(fā)生率降至5%[3]，但日本KD流行病學(xué)調(diào)查顯示，有超過15%患兒在急性期發(fā)展仍可發(fā)展為CAA[18]。CAA高發(fā)生率的主要原因為對IVIG治療無反應(yīng)。即使采用大劑量IVIG，仍有15%～20% KD患兒對IVIG初始治療無反應(yīng)，需要IVIG再治療[19]。本Meta分析納入5篇文獻(xiàn)評估糖皮質(zhì)激素對IVIG再治療率的影響，結(jié)果顯示標(biāo)準(zhǔn)治療方案+糖皮質(zhì)激素可顯著降低IVIG的再治療率。提示對IVIG初始治療無反應(yīng)的患兒可能從標(biāo)準(zhǔn)治療方案+糖皮質(zhì)激素方案中獲益。

本研究的不足之處和局限性：①納入的RCT文獻(xiàn)僅4/7篇，納入文獻(xiàn)的總體質(zhì)量較低；②納入文獻(xiàn)選取KD患兒標(biāo)準(zhǔn)不同，2篇文獻(xiàn)[9，10]納入高危KD患兒，其他文獻(xiàn)未詳細(xì)描述；③CAA診斷標(biāo)準(zhǔn)采用不同的方法，2篇文獻(xiàn)[10，13]采用Z評分評估，可能影響研究結(jié)果的可靠性。

結(jié)論：現(xiàn)有證據(jù)提示，標(biāo)準(zhǔn)治療方案+糖皮質(zhì)激素未能顯著降低CAA的發(fā)生率，可減少IVIG再治療率和發(fā)熱天數(shù)。明確結(jié)論需大樣本RCT研究進(jìn)一步探討；本Meta分析有必要在今后收集更多RCT文獻(xiàn)做進(jìn)一步更新。

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