李 潔，付 濤，荊 忱，郭晉愛，陳 杰，陳 宏(空軍航空醫(yī)學(xué)研究所附屬醫(yī)院心內(nèi)科，北京 100089)

心率變異性(heart rate variability，HRV)即心搏間頻率變異，反映了自主神經(jīng)系統(tǒng)中交感與副交感神經(jīng)對竇房結(jié)頻率瞬時變化的調(diào)控，能有效評估心臟植物神經(jīng)功能狀態(tài)［1］。其作為反映心血管系統(tǒng)自主神經(jīng)活動的非侵入性指標(biāo)，不僅對HF的程度和預(yù)后提供預(yù)測，也是評價HF藥物干預(yù)的重要手段［2］。近年來研究證實心力衰竭(HF)、2型糖尿病(T2DM)患者的HRV明顯下降，目前臨床應(yīng)用血管緊張素受體拮抗劑對HF合并T2DM患者HRV影響的研究尚不多見，本研究應(yīng)用HRV多種時域指標(biāo)對HF合并T2DM患者的心率變異性進(jìn)行分析，同時探討替米沙坦對該類患者心率變異性的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

67例HF合并T2DM的患者，其中男36例，女31例;平均年齡為(62±11)歲。HF病因中其中冠心病35例，高血壓心臟病17例，風(fēng)心病7例，擴(kuò)張性心肌病6例，先天性心臟病2例。心功能分級(紐約心臟學(xué)會分級):Ⅱ級28例，Ⅲ級30例，Ⅳ級9例。所有患者近2周來未用過 ACEI或 ARB類藥物，已除外影響HRV的心房纖顫、心房撲動、竇房傳導(dǎo)阻滯、房室傳導(dǎo)阻滯、人工心臟起搏等。以上患者均未使用過影響自主神經(jīng)功能的藥物(如β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑及抗心律失常藥)，同時排除嚴(yán)重的肝、腎疾病等。正常對照組為同期住院和體檢人員經(jīng)各項檢查證實無心臟病及糖尿病70例健康成年人，男性39例，女性31例，平均年齡(59±10)歲，2組病例在年齡、性別等方面差異無顯著性(P＞0.05)。均接受24 h動態(tài)心電圖測定;另外，HF合并T2DM組隨機(jī)分為2組，2組間各項基礎(chǔ)資料差異無顯著性(P＞0.05)。一組為常規(guī)治療組:給予利尿、擴(kuò)血管、降糖等標(biāo)準(zhǔn)治療，另一組為替米沙坦組，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用替米沙坦(美卡素，杭州賽諾菲圣德拉堡民生制藥有限公司生產(chǎn)，80 mg/片)，療程16周。治療前后分別行動態(tài)心電圖及超聲心動圖檢測。

1.2 檢測方式

所有入選患者均進(jìn)行24 h動態(tài)心電圖檢查，儀器應(yīng)用美國DMS公司生產(chǎn)的第4代24 h記錄分析系統(tǒng)，由專人進(jìn)行HRV參數(shù)分析:剔除異位搏動及偽差;用計算機(jī)自動計算正常竇性心搏R-R間期，自動分析得出HRV時域指標(biāo):正常 R-R間期的標(biāo)準(zhǔn)差(SDNN)，每5 min R-R間期均值的標(biāo)準(zhǔn)差(SDANN)，每5 min正常 R-R間期平均值的標(biāo)準(zhǔn)差(SDNN-index)，24 h內(nèi)全部竇性 R-R周期差值的均方根(rMSSD)，相鄰正常R-R間期差值＞50 ms的百分比(PNN50)。2次動態(tài)心電圖監(jiān)測期間患者飲食、睡眠、活動量、情緒均盡可能保持一致，由同一工作人員進(jìn)行。應(yīng)用惠普SONOS-5500型彩色超聲顯像儀，以M型超聲測定左室舒張末直徑(left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD)、左室短軸縮短率(left ventricular fractional shortening，LVFS)，SIMPSON 法計算左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)及舒張早期最大血流峰值速度(E)/舒張晚期最大血流峰值速度(A)的值。以上檢查在治療前和治療16周后分別執(zhí)行。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

全部數(shù)據(jù)輸入SPSS 10.0軟件包處理，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，2樣本均數(shù)的比較采用t檢驗，以P＜0.05差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 組間HRV變量的晝夜變化比較

HF合并2型DM組與正常對照組間HRV變量的晝夜變化比較，P ＜0.01，見表1。

表1 2組間HRV變量的晝夜變化比較Tab 1 Change in 24-hour HRV of 2 groups

2.2 16周后，2組治療前后及2組治療后HRV變量的晝夜變化指標(biāo)

分別比較16周后常規(guī)治療組與替米沙坦組2組治療前后及2組治療后HRV變量的晝夜變化指標(biāo)，見表2。

2.3 替米沙坦對左室功能的影響

替米沙坦組治療前后左室功能的變化比較，P＜0.05，見表3。

表2 替米沙坦對HRV的影響(ms)Tab 2 Effect of telmisartan on HRV(ms)

表3 替米沙坦對左室功能的影響Tab 3 Effect of telmisartan on left ventricular function

2.4 不良反應(yīng)

用藥期間常規(guī)治療組與替米沙坦組治療后復(fù)查肝腎功能、血糖、血脂及血尿酸指標(biāo)，除替米沙坦治療組有1例血尿酸水平較治療前輕度升高外，余指標(biāo)無明顯變化，無1例患者因不良事件退出試驗。

3 討論

3.1 心力衰竭、糖尿病與心率變異性的相關(guān)性

全身各系統(tǒng)均受自主神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，支配心臟的自主神經(jīng)非常豐富，包括心臟交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)，兩者相互協(xié)調(diào)作用維持著心臟正常的節(jié)律、心功能等，一旦這種平衡受到了破壞，將導(dǎo)致心律失常的出現(xiàn)和心力衰竭的加重，甚至猝死，這就是HRV分析生理基礎(chǔ)［3］。HRV降低提示迷走神經(jīng)張力降低或交感神經(jīng)張力增高。研究表明，心力衰竭時HRV降低可能的機(jī)制是:(1)自主神經(jīng)功能受損，神經(jīng)內(nèi)分泌激活，腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)、交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)和血管加壓素活性增強(qiáng)［4］。RAS激活通過 AT1受體的介導(dǎo)，促進(jìn)中樞交感神經(jīng)激活、兒茶酚胺釋放，并抑制迷走神經(jīng)，使HRV降低;同時通過血管緊張素Ⅱ和醛固酮的作用使心肌細(xì)胞肥大［5］、纖維化、心肌間基質(zhì)膠原沉積，最終導(dǎo)致心室重構(gòu)，心力衰竭進(jìn)行性惡化。交感神經(jīng)系統(tǒng)激活則直接影響HRV，同時使心律失常尤其室顫的發(fā)生率增加。(2)HF時頸動脈球壓力反射作用降低，使迷走神經(jīng)張力不足，進(jìn)一步使交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)調(diào)節(jié)失衡，HRV降低。而對于糖尿病的患者，其中66%以上均存在不同程度的自主神經(jīng)病變，可能與糖、蛋白質(zhì)、脂肪代謝紊亂引起神經(jīng)缺血及營養(yǎng)障礙導(dǎo)致周圍神經(jīng)及自主神經(jīng)病變［6］，從而使HRV降低。DM伴心臟自主神經(jīng)功能損害者心臟事件，如:無痛性心肌梗死、心力衰竭、心臟性猝死等的發(fā)生率明顯增加。HF合并DM的患者心臟自主神經(jīng)功能損害更重，本研究證實了DM合并HF患者HRV各項時域指標(biāo)均較正常對照組低，晝夜節(jié)律性消失。

3.2 替米沙坦升高心率變異性的機(jī)制

據(jù)研究證實［7］，ARB可阻斷經(jīng)ACE和非ACE途徑產(chǎn)生的AngⅡ和AT1受體結(jié)合，是一類特異性阻斷AT1受體的藥物，可更直接、完全、更具選擇性地阻斷RAS的末梢，抑制腎上腺、心臟、血管的醛固酮合成和基因表達(dá)，不引起醛固酮逃逸。ARB在抑制AT1受體同時，促使 AngⅡ與 AT2受體結(jié)合，可增加AT2受體作用，AT2受體的激活具有抗增殖、擴(kuò)張血管、對抗細(xì)胞凋亡、抗血栓的作用，從而使心臟負(fù)荷減輕，血壓下降，有利于HF的治療。因此本研究采用替米沙坦治療前后進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn):替米沙坦治療前后 HRV各參數(shù)均明顯升高(P＜0.01)，SDNN、SDANN、SDNNindex明顯高于常規(guī)治療組(P＜0.05)。2組治療前后心率均有所下降，但2組治療后的心率情況無統(tǒng)計學(xué)差異，表明替米沙坦可改善患者的自主神經(jīng)功能，其升高HRV的作用與心率降低無關(guān)，而與其他因素有關(guān);而常規(guī)治療組治療后除rMSSD和心率有明顯改善外，其余各參數(shù)均無顯著變化，考慮是洋地黃的抗膽堿能作用，而rMSSD也正好反映了迷走神經(jīng)對心率的調(diào)節(jié)。替米沙坦升高HRV的可能機(jī)制包括［8，9］:替米沙坦作為血管緊張素Ⅱ受體(AT1)阻斷藥，能直接阻斷 AngⅡ與其受體(AT1)結(jié)合，阻滯AngⅡ通過AT1受體介導(dǎo)的交感神經(jīng)激活和兒茶酚胺釋放，增加壓力反射的敏感性，從而提高迷走神經(jīng)張力，使 HRV明顯提高。

3.3 替米沙坦對心力衰竭患者預(yù)后的影響

替米沙坦使HRV升高的有益作用必定會影響心力衰竭患者的預(yù)后，改善心功能。該研究顯示，經(jīng)過替米沙坦治療后，反映左室收縮功能的指標(biāo) LVEDD、LVFS、LVEF均有改善(P＜0.05)，而反映左室舒張功能的E/A比值差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但E/A＜1的患者由開始時的17例降為9例，說明舒張功能有一定提高。其改善心功能機(jī)制可能歸因于能降低全身血管阻力、平均動脈壓、肺楔壓、右房壓，增加心排出量;亦能降低左室充盈壓、左室舒張末期壓力，降低室壁張力，改善心臟舒張功能;同時，還能有效地阻止和逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)、肥厚和心肌纖維化等，加之自身的擴(kuò)血管作用，從而表現(xiàn)為 LVEDD下降，LVFS、LVEF升高。至于舒張功能的提高主要表現(xiàn)在個體方面，是否與樣本量偏小、觀察療程不足有關(guān)，有待于進(jìn)一步研究。

綜上所述，HRV可評價HF合并DM患者自主神經(jīng)功能損害的程度，在該類患者的治療中除常規(guī)治療外，替米沙坦的及時應(yīng)用不僅能改善CHF患者的臨床癥狀、血流動力學(xué)，而且提高HRV，從而改善患者的預(yù)后，提高患者的生活能力和生存質(zhì)量，延長壽命。因此，HF合并DM患者應(yīng)盡早行HRV檢測，及時發(fā)現(xiàn)心臟自主神經(jīng)損害情況，以便早期進(jìn)行干預(yù)。

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