陳瑞玲，趙志剛，劉 英(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院，北京 100050)

抗生素相關(guān)性腹瀉(antibiotic-associated diarrhea，AAD)是伴隨著抗生素的使用而發(fā)生的無法用其他原因解釋的腹瀉［1］，近年來由于廣譜抗生素的應(yīng)用，住院患者 AAD發(fā)生率越來越高，本文對我院2008年腦腫瘤術(shù)后41例相關(guān)性腹瀉患者進行了回顧性分析，以了解其發(fā)病特點及危險因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2008年1月—2008年12月我院的腦腫瘤術(shù)后使用抗菌藥物的患者中發(fā)生AAD 41例，其中男性31例，女性10例，年齡21～78歲，平均(55±6.8)歲，對其臨床資料及相關(guān)因素進行回顧性分析。

1.2 方法

以2001年1月2日頒發(fā)的《醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)》為診斷依據(jù)［2］。制定統(tǒng)一表格，對每例患者的臨床資料包括自制表格，收集患者信息，包括年齡、性別、基本病情、應(yīng)用抗生素的原因和種類、是否發(fā)生腹瀉及腹瀉相關(guān)癥狀和體征、輔助檢查結(jié)果、發(fā)生腹瀉的潛伏期(應(yīng)用抗生素至出現(xiàn)腹瀉的時間)以及腹瀉的處理、患者的轉(zhuǎn)歸和預(yù)后等進行回顧性調(diào)查并逐一登記。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

數(shù)據(jù)資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用χ2檢驗。

2 結(jié)果

2.1 基礎(chǔ)疾病及病情危重情況

41例AAD患者中腦外傷術(shù)后11例，腦腫瘤術(shù)后21例，高血壓腦出血術(shù)后5例，腦血管畸形術(shù)后2例，腦積水分流術(shù)后1例，椎管腫瘤術(shù)后1例。臨床表現(xiàn)為腹瀉、大便次數(shù)增多，黏液便、膿血便，或伴發(fā)熱，鏡檢白細胞增多，球:桿比例失調(diào)，腹瀉持續(xù)時間(8±2.9)天，其中40例住院期間好轉(zhuǎn)或治愈，1例死亡，死亡原因為多臟器功能衰竭。

2.2 抗生素使用情況與AAD

出現(xiàn)抗生素相關(guān)性腹瀉的時間為使用抗生素的2～21 d，平均為(10±4.3)d。調(diào)查結(jié)果顯示，單用抗生素14例中，以第3代頭孢菌素、氧頭孢烯類、碳青霉烯類較易發(fā)生 AAD，見表1。聯(lián)合使用抗生素27例(35例次)，其中二聯(lián)20例(25例次)，三聯(lián)7例(10例次)，聯(lián)合使用抗生素比單用抗生素較易發(fā)生AAD，見表2。使用抗生素種類越多發(fā)生AAD的比率越高，見圖1。使用抗生素時間越長，AAD的發(fā)生率也越高，見表3。

表1 應(yīng)用抗生素種類(單用)與發(fā)生AAD的關(guān)系Tab 1 Relationship of antibiotics alone with species(AAD)occurred

表2 聯(lián)合使用抗生素與發(fā)生AAD的關(guān)系Tab 2 Relationship of combined antibiotic use and happen AAD

圖1 抗生素種類數(shù)與發(fā)生AAD的關(guān)系Fig 1 Relationship of antibiotics species number and happen AAD

表3 使用抗生素療程與發(fā)生AAD的關(guān)系Tab 3 Relationship of use antibiotic treatment was associated with an AAD

2.3 性別與AAD的關(guān)系

本次調(diào)查男性31例，女性10例，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)檢驗，χ2=5.99(P＜0.05)，2組具有統(tǒng)計學(xué)差異。

2.4 侵襲性操作的影響

患者在住院期間接受侵襲性操作，發(fā)生AAD的比率顯著提高，見表4。

表4 侵襲性操作與發(fā)生AAD的關(guān)系Tab 4 Relationship of invasive operation and happen AAD

2.5 住院天數(shù)的影響

AAD患者平均住院(23±5.2)d，非 AAD患者平均住院(12±8.9)d。經(jīng) χ2檢驗，P＜0.05，2組具有統(tǒng)計學(xué)差異。

2.6 治療與預(yù)后

11例AAD患者發(fā)生腹瀉時停用抗生素，30例因合并感染性疾病而繼續(xù)使用抗生素?？诜匾卵挎邨U菌制劑1次2～4粒，1日3次，聯(lián)合雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌、腸球菌三聯(lián)活菌制劑1次4～6粒，1日3次。18例口服甲硝唑0.4 g，q8 h，12例腹瀉重并出現(xiàn)黏液膿血便的患者給予口服萬古霉素0.125～0.25 g，q8 h，并加強補液、糾正電解質(zhì)紊亂、補充白蛋白等，4例便中發(fā)現(xiàn)真菌生長患者口服氟康唑。41例 AAD患者中無因腹瀉及并發(fā)癥致死亡。

3 分析與討論

3.1 AAD發(fā)生的機制

AAD的發(fā)生與抗生素的抗菌譜、使用時間、宿主個體差異、全身及腸道局部免疫功能等因素有關(guān)［3］。研究表明 AAD發(fā)生的機制可能與以下因素有關(guān)［4，5］:(1)膽汁酸的影響。腸道內(nèi)少數(shù)革蘭陽性厭氧菌產(chǎn)生的7α-脫羥基酶的作用，降解成兩種次級膽汁酸——脫氧膽酸和石膽酸。當(dāng)能產(chǎn)生7α-脫羥基酶的細菌減少，導(dǎo)致膽酸和鵝去氧膽酸無法正常降解，從而刺激腸道分泌水和電解質(zhì)導(dǎo)致腹瀉。(2)糖代謝的影響。人體攝取的糖類經(jīng)厭氧發(fā)酵產(chǎn)生短鏈脂肪酸(SCFAs)如醋酸，丙酸和丁酸，其他有機酸(包括乳酸)和一些氣體。在生理狀態(tài)，SCFAs可被有效吸收，其中丁酸還對結(jié)腸黏膜有重要的營養(yǎng)作用。當(dāng)使用抗生素后，腸道厭氧菌數(shù)量減少，剩余的糖得不到充分發(fā)酵，從而也會產(chǎn)生滲透性腹瀉。(3)病原體的增生。首先，艱難梭菌是一種革蘭陽性厭氧桿菌，健康的成年人中只有不到3%的帶菌者，但在 AAD患者中有57%均為其感染者。在社會環(huán)境中，患者感染艱難梭菌的概率不超過10%，而在醫(yī)院中，感染艱難梭菌的概率可高達60%，而且通常會在使用廣譜抗生素期間感染。艱難梭菌分泌的毒素可能是引起腹瀉的主要原因。其次，克雷伯菌是一種普遍存在于腸道中的革蘭陰性菌群。產(chǎn)酸克雷伯菌可產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶和超廣譜β-內(nèi)酰胺酶，從而抵抗多種β-內(nèi)酰胺類抗生素的作用，成為機會致病菌。出血性腸炎往往是產(chǎn)酸克雷伯菌的感染的結(jié)果。(4)胃腸道蠕動加快。紅霉素、阿莫西林等可使胃腸蠕動增快，導(dǎo)致運動性腹瀉。(5)腸道黏膜損害。氨基糖苷類、多粘菌素、四環(huán)素、新霉素、桿菌肽等可直接引起腸道黏膜損害、腸上皮纖毛萎縮及細胞內(nèi)酶的活性降低，導(dǎo)致腸道內(nèi)營養(yǎng)物質(zhì)的吸收障礙，從而引起吸收不良性腹瀉。

3.2 抗生素使用情況與AAD

3.2.1 應(yīng)用抗生素品種與AAD發(fā)生的關(guān)系:碳青酶烯類、第3代頭孢菌素類、氧頭孢烯類的應(yīng)用是導(dǎo)致腦腫瘤術(shù)后患者發(fā)生AAD的危險因素，此結(jié)果與文獻報道基本一致。

3.2.2 合并用藥與AAD發(fā)生的關(guān)系:聯(lián)合應(yīng)用抗生素發(fā)生AAD的比率也顯著提高，且使用抗生素種類越多發(fā)生AAD的比率越高，與文獻報道一致［3］。

3.3 性別與AAD發(fā)生的關(guān)系

男性31例，女性10例，組間差別有統(tǒng)計學(xué)意義，與多數(shù)文獻報道不一致。本研究樣本量較小，性別與AAD發(fā)生的關(guān)系尚需進一步研究。

3.4 年齡與AAD發(fā)生的關(guān)系

有研究表明，老年人較青年人患病率高，60～65歲以上的老年人是該病的易感人群［4］。本研究僅1例66歲以上老年人，可能與調(diào)查對象為神經(jīng)外科手術(shù)患者有關(guān)，老年人為絕大多數(shù)神經(jīng)外科手術(shù)的非適應(yīng)證患者。

4 AAD的預(yù)防和治療策略

4.1 發(fā)生AAD時的應(yīng)對

如果在抗菌藥物治療過程中出現(xiàn)明顯的腹瀉癥狀，一般應(yīng)立即停用抗菌藥物，如仍需抗炎治療則改為誘發(fā)AAD低的抗菌藥物。臨床上多選用甲硝唑或萬古霉素藥口服治療。萬古霉素1次125 mg，1日 4次，甲硝唑 1次 250 mg，1日 3次。兩者療效相近，但甲硝唑復(fù)發(fā)率更低，同時為防止出現(xiàn)萬古霉素耐藥菌株，美國感染病學(xué)會、美國胃腸病學(xué)會和美國醫(yī)院流行病學(xué)會推薦首選甲硝唑治療。另外，AAD發(fā)生的根本原因源于菌群失調(diào)，所以即使調(diào)理腸道菌群，是AAD防治的關(guān)鍵因素。目前最主要的方法是通過微生態(tài)制劑來預(yù)防和治療 AAD［5-8］。

4.2 預(yù)防為先，做好藥學(xué)監(jiān)護

從影響AAD發(fā)病的因素看，避免濫用廣譜抗生素是預(yù)防AAD的關(guān)鍵。臨床藥師應(yīng)發(fā)揮專業(yè)特長，在合理應(yīng)用抗生素應(yīng)發(fā)揮重要作用，為患者制定治療方案時，除考慮藥效學(xué)，還要考慮藥物代謝動力學(xué)特點及病原微生物和患者特點，對于已診斷明確致病菌的病人應(yīng)及時換用窄譜抗生素，以減少過廣的抗菌譜對正常菌群的影響;一旦發(fā)生腹瀉，要排除腹瀉與藥物的關(guān)系，診斷為為AAD后，臨床藥師要從為患者提供正確的給藥方案、患者正確用藥和用藥依從性等方面做好藥學(xué)監(jiān)護。

另外，盡量減少侵略性醫(yī)療干預(yù)措施，減少住院時間，加強對CDAD患者的消毒隔離和醫(yī)務(wù)人員有效洗手等都可以減少感染致病菌的機會，從而減少AAD的發(fā)生。

［1］ Bartlett JG.Antibiotic associated diarrhea［J］.N Engl J Med，2002，346(5):334.

［2］ 衛(wèi)生部.醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)(試行)［S］.北京:中華人民共和國衛(wèi)生部，2001:10-12.

［3］ 周雪艷.抗生素相關(guān)性腹瀉的發(fā)病機制［J］.中國微生態(tài)學(xué)雜志，2004，16(6):376.

［4］ Laurent Beaugerie， Jean-Claude Petit， Antibioticassociated diarrhoea，Best Practice ＆ Research，2004，2(18):337.

［5］ 楊雪松.抗生素相關(guān)性腹瀉治療現(xiàn)狀評價［J］.中國醫(yī)院用藥評價與分析，2007，7(6):406.

［6］ 陳建榮，郭錫明，抗生素相關(guān)性腹瀉的臨床研究［J］.中國醫(yī)師講修雜志，2006，29(6):17.

［7］ 師延明，王美清，等，微生態(tài)制劑預(yù)防新生兒抗生素相關(guān)性腹瀉的Meta分析［J］.中國微生態(tài)學(xué)雜志，2006，18(3):252.

［8］ 柯丹紅，高璇璇，李練僑，微生態(tài)制劑預(yù)防新生兒抗生素相關(guān)性腹瀉的臨床研究［J］.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2009，19(10):1211.

［9］ 王彥榮，賈秀鳳，等，預(yù)防和治療抗生素相關(guān)性腹瀉的藥學(xué)體會［J］.中國藥房，2009，20(34):2718.