王強(qiáng),帕提古麗?阿爾西丁,張琰

(新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院內(nèi)一科,新疆 烏魯木齊 830011)

1997年Folkman等從小鼠內(nèi)皮細(xì)胞瘤中得到一種具有抑制血管生成的因子,經(jīng)N端氨基酸序列測(cè)定表明,該物質(zhì)為膠原ⅩⅧC-末端的184個(gè)氨基酸片段,相對(duì)分子質(zhì)量為20×103;其可直接作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞,使內(nèi)皮細(xì)胞的增生受阻于G1期,減少內(nèi)皮細(xì)胞在S期的比率,引起細(xì)胞周期停滯,而對(duì)非血管內(nèi)皮細(xì)胞系的增生無(wú)抑制作用[1]。O＇Reilly將其命名為血管內(nèi)皮抑制素(Endostatin)。恩度(Endostar)是山東先聲麥得津生物制藥有限公司生產(chǎn)的重組人血管內(nèi)皮抑素注射液,是目前擁有我國(guó)自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的血管抑制劑,其在Endostatin母體上添加了9個(gè)氨基酸,純度遠(yuǎn)高于國(guó)外同類(lèi)產(chǎn)品,屬于人源化蛋白,不會(huì)誘導(dǎo)自身抗體產(chǎn)生,具有穩(wěn)定性提高、半衰期延長(zhǎng)、生物活性增加等優(yōu)點(diǎn)[2]。我科采用恩度聯(lián)合化學(xué)治療(化療)方案對(duì)一組中晚期非小細(xì)胞肺癌(non small cell lung cancer,NSCLC)患者進(jìn)行治療,觀察臨床療效及不良反應(yīng)?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

2007年3月至2010年4月在我院經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為NCSLS的32例患者納入研究。其中,男性24例,女性8例;年齡37～77歲,中位年齡58歲。所有患者至少有一個(gè)雙徑可測(cè)量病灶(≥2 cm)。PS評(píng)分：0～1分22例,2分10例。血象、肝腎功正常。預(yù)計(jì)生存期在3個(gè)月以上?；颊咧?腺癌19例,鱗癌9例,其他4例。ⅢA期4例,ⅢB期9例,Ⅳ期19例。轉(zhuǎn)移部位：骨7例,肝2例,腦3例,鎖骨上淋巴結(jié)8例。所有患者均為至少行一線(xiàn)化療失敗的復(fù)治患者,且停用放化療及生物治療2周以上。

取得所有患者的書(shū)面知情同意書(shū)后,行恩度聯(lián)合化療治療?；熐俺Ｒ?guī)應(yīng)用5-HT3受體拮抗劑止吐,采用NP或GP方案進(jìn)行治療。NP方案：長(zhǎng)春瑞濱25 mg/m2,100m l生理鹽水靜脈滴注30 min,第1、8天給藥;奈達(dá)鉑80m g/m2,分3 d(第2～4天)給藥;21 d為1個(gè)周期。GP方案：吉西他濱1000 mg/m2,250m l生理鹽水靜脈滴注30m in,第1、8 d給藥;奈達(dá)鉑80 mg/m2,分3 d(第2～4 d)給藥;21 d為1個(gè)周期。恩度：恩度15 mg加入500 m l生理鹽水靜脈滴注3～4 h,1次/d,連用給藥14 d(第1～14天),同時(shí)給予營(yíng)養(yǎng)心肌對(duì)癥治療。

參照RECIST實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),在用藥2個(gè)周期后評(píng)價(jià)近期療效。CR：全部病灶消失,至少維持4周;PR：基線(xiàn)病灶最大徑之和至少減少30%,至少維持4周;NC：基線(xiàn)病灶最大徑之和有減少但未達(dá)PR或有增加但未達(dá)PD。PD：基線(xiàn)病灶最大徑之和至少增加20%或出現(xiàn)新病灶。以CR+PR為治療有效。以CR或PR起至腫瘤復(fù)發(fā)或進(jìn)展的時(shí)間為疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP),化療開(kāi)始至死亡或末次隨訪時(shí)間為生存期。參照WHO抗腫瘤藥物急性及亞急性毒性反應(yīng)分度評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),將化療毒性反應(yīng)評(píng)價(jià)分為0～Ⅳ度5個(gè)級(jí)別。

2 結(jié)果

恩度聯(lián)合化療1周期者2例,2周期者18例,3周期者6例,4周期者6例,完成2周期或以上化療者可評(píng)價(jià)近期療效。其中CR 0例,PR15例,NC11例,PD4例,有效率50.00%,臨床獲益率86.67%。

32例患者中,最長(zhǎng)隨訪時(shí)間為27個(gè)月,最短隨訪時(shí)間為1個(gè)月;4例失訪。其中24例可評(píng)價(jià)遠(yuǎn)期療效,4例因只行1周期恩度聯(lián)合化療而未評(píng)價(jià)療效。32例患者中位TTP為3.0個(gè)月,中位生存期為13.0個(gè)月。

化療不良反應(yīng)見(jiàn)表1。32例患者中,5例有高血壓病史,其余均無(wú)高血壓及心臟病病史。所有患者均未出現(xiàn)心肌酶譜的異常升高及肌鈣蛋白的陽(yáng)性改變。7例出現(xiàn)不同程度的胸悶、氣短癥狀,占21.9%;其中,心電圖顯示竇性心動(dòng)過(guò)速4例,竇性心動(dòng)過(guò)緩1例,T波改變(包括部分導(dǎo)聯(lián)的T波低平及T波倒置)1例,頻發(fā)室性早搏三聯(lián)率1例,房顫伴心室率過(guò)速1例。因惡性心律失常停藥2例;其中,1例行3周期化療,療效評(píng)價(jià)NC;1例行1周期化療,未評(píng)價(jià)療效。

3 討論

NSCLC占所有肺癌病例的87%[3,4]。以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合方案是晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)化療方案,但患者的5年存活率仍不足10%[5]。我國(guó)自行研制的重組人血管內(nèi)皮抑素(YH-16,恩度)于2005年9月12日獲得批準(zhǔn)上市,用于晚期NCSLS的臨床治療。體外研究表明,恩度對(duì)多種腫瘤有效,通過(guò)影響血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子傳導(dǎo)通路和蛋白水解酶的活性,對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞遷移產(chǎn)生影響,誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡,調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)周期以及下調(diào)處于生長(zhǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞的許多基因或其產(chǎn)物等,起到抗腫瘤血管生成的作用[6]。

表1 化療Ⅰ～Ⅳ度不良反應(yīng)(n=32)Tab.1 GradesⅠ～Ⅳtoxicities(n=32)

2002年3月-2004年6月一項(xiàng)由中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院牽頭,全國(guó)24所大型綜合醫(yī)院及專(zhuān)科醫(yī)院參與的隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照、多中心的Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示,486例可評(píng)價(jià)療效的患者中,試驗(yàn)組和對(duì)照組的總RR分別為35.4%、19.5%(P=0.0003),總CBR分別為73.3%、64.0%(P=0.035),總中位TTP分別為6.3、3.6個(gè)月。本研究結(jié)果顯示,可評(píng)價(jià)療效的30例患者RR為50%,CBR為86.67%,中位TTP、OS分別為3.0、13.0個(gè)月。有效率與疾病控制率基本與上述臨床試驗(yàn)接近,而TTP明顯低于上述臨床試驗(yàn),考慮本研究為回顧性研究,且納入患者均為二線(xiàn)甚至三、四線(xiàn)治療和病例數(shù)較少有關(guān)。恩度聯(lián)合化療的不良反應(yīng)大多為化療所致消化道反應(yīng)和骨髓抑制。本研究均選用多西他賽或吉西他濱聯(lián)合奈達(dá)鉑,以Ⅰ～Ⅱ度消化道反應(yīng)為主,未見(jiàn)Ⅲ～Ⅳ度消化道反應(yīng),而骨髓毒性也與姜苗等[7]報(bào)道結(jié)果相似。心臟的毒副反應(yīng)主要為用藥初期少數(shù)患者出現(xiàn)輕度疲乏、胸悶及心悸,多數(shù)患者通過(guò)對(duì)癥治療可迅速糾正和適應(yīng),但個(gè)別患者因上述癥狀持續(xù)加重或出現(xiàn)惡性心律失常而停藥。研究表明,心臟的不良反應(yīng)發(fā)生率一般為6.38%～13.2%[8-11]。本研究常規(guī)給予營(yíng)養(yǎng)心肌對(duì)癥(中藥生脈注射液或磷酸肌酸鈉靜脈滴注)治療,心臟不良反應(yīng)的發(fā)生率為21.9%,高于文獻(xiàn)報(bào)道。故為確保藥物安全使用,應(yīng)用恩度之前應(yīng)詳細(xì)詢(xún)問(wèn)病史;必要時(shí)采用超聲心動(dòng)圖檢查左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF),以LVEF＞0.55為最佳;治療前和治療中進(jìn)行定期的心臟功能監(jiān)護(hù),以便及早發(fā)現(xiàn)心臟不良反應(yīng)并及時(shí)予以糾正;對(duì)有心臟功能減退的患者應(yīng)避免使用或慎用;避免與蒽環(huán)類(lèi)等具有心肌毒性的化療藥物聯(lián)合使用;一旦出現(xiàn)心臟不良反應(yīng),患者難以耐受或出現(xiàn)惡性心律失常,建議停藥。

綜上所述,恩度聯(lián)合化療具有協(xié)同作用,可提高臨床療效,不會(huì)增加毒副反應(yīng)發(fā)生率,是安全、有效的晚期NSCLC治療方案。在應(yīng)用時(shí)應(yīng)加強(qiáng)對(duì)患者心血管系統(tǒng)生理狀況的評(píng)價(jià),進(jìn)行心電監(jiān)測(cè),避免與有心肌毒性的化療藥物聯(lián)合使用;必要時(shí)使用心肌營(yíng)養(yǎng)藥物,以減輕不良反應(yīng)的發(fā)生。

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