項俊 徐建江

·綜述·

難治性蠶食性角膜潰瘍的新藥物治療

項俊 徐建江

近年來國內(nèi)外學(xué)者在難治性蠶食性角膜潰瘍的藥物治療方面進(jìn)行了一系列新的探索，并取得了顯著的臨床療效。本文就難治性蠶食性角膜潰瘍新藥物的治療進(jìn)行綜述。

蠶食性角膜潰瘍是一種慢性、匍行性的周邊角膜潰瘍，可單眼或雙眼發(fā)病，潰瘍進(jìn)展緣呈穿鑿狀，可沿角膜緣或向角膜中央進(jìn)展，最終導(dǎo)致角膜變薄、瘢痕化及血管化，甚至引起穿孔，是目前臨床上治療最為棘手的致盲性眼病之一。雖然蠶食性角膜潰瘍總體發(fā)病率較低，但由于其病情的嚴(yán)重性及復(fù)發(fā)性等特點，受到臨床眼科醫(yī)師的關(guān)注。由于目前仍有部分患者對傳統(tǒng)的治療方法不敏感，甚至產(chǎn)生抵抗或不能耐受其不良反應(yīng)，從而導(dǎo)致視力喪失?，F(xiàn)將近幾年有關(guān)難治性蠶食性角膜潰瘍新藥物的治療綜述如下，以供眼科臨床醫(yī)師參考。

1 免疫抑制劑

蠶食性角膜潰瘍是一種自身免疫性疾病，因此免疫抑制劑的使用對蠶食性角膜潰瘍的預(yù)后起到關(guān)鍵的作用。

1.1 糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素是最早應(yīng)用于治療蠶食性角膜潰瘍的藥物，它能針對自身免疫反應(yīng)的多個環(huán)節(jié)發(fā)揮免疫抑制作用。初發(fā)的單眼蠶食性角膜潰瘍，局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素滴眼液療效較好，而復(fù)發(fā)性蠶食性角膜潰瘍則需要聯(lián)合全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，常用藥物如強(qiáng)的松 1～2 mg·kg-1·d-1，每晨1次，并根據(jù)潰瘍愈合情況逐漸減量。由于復(fù)發(fā)性蠶食性角膜潰瘍常較難控制且易反復(fù)發(fā)作，單用糖皮質(zhì)激素效果并不理想[1-2]，且長期大劑量應(yīng)用會導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如誘發(fā)或加重感染、消化道出血、高血壓、骨質(zhì)疏松、青光眼及白內(nèi)障等。

1.2 環(huán)孢素A 全身應(yīng)用環(huán)孢素A(5 mg·kg-1·d-1，分2次口服)或聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療復(fù)發(fā)性蠶食性角膜潰瘍療效明顯提高，但長期應(yīng)用也有患者不能耐受環(huán)孢素A所致的不良反應(yīng)，使其臨床應(yīng)用受到一定的限制。有報道[3-5]局部應(yīng)用1%～2%環(huán)孢素A滴眼液后，角膜潰瘍不僅能得到有效控制，并且無全身藥物不良反應(yīng)。雖然目前市售的環(huán)孢素A滴眼液存在著生物利用度低，刺激性大，患者依從性差等缺點[6]，但由于其療效顯著，已成為治療難治性蠶食性角膜潰瘍的一線用藥。

1.3 FK506 FK506又稱他克莫司，雖然其通過與環(huán)孢素A類似的作用抑制T淋巴細(xì)胞的激活，但其免疫抑制強(qiáng)度是環(huán)孢素A的10～100倍，且局部應(yīng)用時前者更易滲透入角結(jié)膜組織[7]。有報道[7-9]局部單用0.02%～0.1% FK506滴眼液或聯(lián)合角膜移植治療蠶食性角膜潰瘍，不僅臨床效果顯著，而且部分患者經(jīng)2年左右的隨訪無全身不良反應(yīng)。因此對環(huán)孢素A滴眼液治療效果不佳或復(fù)發(fā)患者，可局部改用FK506滴眼液。

除以上藥物外，還有環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、甲胺喋呤等免疫抑制劑，由于這些藥物均需全身應(yīng)用，部分患者不僅對這類藥物產(chǎn)生抵抗，而且出現(xiàn)嚴(yán)重的全身不良反應(yīng)[2, 10-11]，因此有學(xué)者嘗試通過以細(xì)胞因子及其拮抗劑和淋巴細(xì)胞表面分子抗體為基礎(chǔ)的免疫療法來阻止角膜潰瘍的進(jìn)一步發(fā)展，促進(jìn)其愈合，減少其復(fù)發(fā)。

2 細(xì)胞因子及其拮抗劑

2.1 轉(zhuǎn)化生長因子β1(transforming growth factor-β1, TGF-β1) 轉(zhuǎn)化生長因子β家族有多個成員，但免疫細(xì)胞主要產(chǎn)生TGF-β1?？乖せ畹腡淋巴細(xì)胞和脂蛋白激活的單核/巨噬細(xì)胞分泌TGF-β1，通過絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶使轉(zhuǎn)錄因子Smad3發(fā)生磷酸化，抑制T淋巴細(xì)胞增殖，并通過Foxp3途徑誘導(dǎo)調(diào)節(jié)型T淋巴細(xì)胞的產(chǎn)生，進(jìn)一步阻止初始T淋巴細(xì)胞分化成熟為效應(yīng)性T淋巴細(xì)胞，減少促炎性因子的釋放[12]。胡琦等[13]觀察了8例經(jīng)藥物及手術(shù)治療無效或復(fù)發(fā)的蠶食性角膜潰瘍患者，局部使用TGF-β1滴眼液治療1周后，眼部癥狀及體征即出現(xiàn)好轉(zhuǎn)，3周時眼部刺激癥狀消失，潰瘍愈合。TGF-β1不僅能抑制免疫炎性反應(yīng)，還可能刺激角膜細(xì)胞外基質(zhì)的分泌，并促使其沉積。而細(xì)胞外基質(zhì)具有促進(jìn)細(xì)胞生長、分化、運(yùn)動、分泌等作用，有助于促進(jìn)角膜潰瘍的愈合。

2.2 干擾素α(interferon-α, IFN-α) IFN-α具有廣譜抗病毒和免疫調(diào)節(jié)的作用，它通過與細(xì)胞表面的特異性受體結(jié)合，誘導(dǎo)細(xì)胞表達(dá)多種廣譜抗病毒蛋白，從而抑制病毒DNA的復(fù)制及RNA的翻譯，促進(jìn)RNA的降解，抑制病毒蛋白的合成和轉(zhuǎn)運(yùn)及病毒顆粒的成熟和分泌，并能促進(jìn)人類白細(xì)胞抗原Ⅰ、Ⅱ類分子的表達(dá)及增強(qiáng)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞、抗原提呈細(xì)胞和NK細(xì)胞等的活性[14]。Wilson等[15]報道了2例蠶食性角膜潰瘍合并丙型肝炎患者，經(jīng)糖皮質(zhì)激素及環(huán)磷酰胺治療無效后接受IFN-α治療，6個月后患者不僅轉(zhuǎn)氨酶轉(zhuǎn)陰，角膜潰瘍亦顯著改善。Erdem等[16]報道了2例無丙型肝炎的蠶食性角膜潰瘍患者，經(jīng)IFN-α 2a局部滴眼后1周，癥狀及體征改善，1個月后視力顯著提高，隨訪一年半，潰瘍未復(fù)發(fā)。由于這2例患者無丙肝病毒感染，單純用IFN-α的抗病毒作用無法解釋，因此Erdem等認(rèn)為IFN-α可能通過干擾促炎性因子的合成而起到多功能免疫調(diào)節(jié)作用，但其具體作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

2.3 抗腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-alpha, TNF-α)單克隆抗體 TNF-α是一種促炎性因子，主要由活化的單核/巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，同時參與固有免疫和獲得性免疫，是特異性免疫應(yīng)答和炎性反應(yīng)間的重要連接紐帶，它在自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。抗TNF-α單克隆抗體是一種新型的生物制劑，通過與可溶性和膜結(jié)合性的TNF-α結(jié)合從而阻斷其生物學(xué)作用。主要藥物有英夫利西單抗和阿達(dá)木單抗。英夫利西單抗是人鼠嵌合單克隆抗體，由鼠抗體的可變區(qū)和人免疫球蛋白G1的不變區(qū)所組成，而阿達(dá)木單抗則是完全人源化的免疫球蛋白G1抗體。

由于抗TNF-α單克隆抗體用于治療免疫介導(dǎo)的關(guān)節(jié)疾病方面取得較好的療效，其適應(yīng)證也逐漸擴(kuò)大到其他免疫炎性反應(yīng)性疾病，如全葡萄膜炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)的周邊角膜潰瘍和鞏膜炎[17-18]。Fontana等[2]報道了1例曾接受結(jié)膜切除、板層角膜移植等多次手術(shù)的雙眼蠶食性角膜潰瘍患者，術(shù)后全身先后應(yīng)用大劑量強(qiáng)的松、硫唑嘌呤、環(huán)孢素A、甲氨蝶呤，潰瘍?nèi)苑磸?fù)發(fā)作并累及植片。在停用其他免疫抑制劑的情況下，分別于第0、2、6周予患者靜脈注射英夫利西單抗5 mg/kg，初次注射后患者疼痛、畏光癥狀明顯緩解，第2次注射后角膜病灶完全消退，從第3次注射后英夫利西單抗量逐漸減為3 mg/kg，每8周1次，治療2年，雙眼角膜潰瘍均未進(jìn)展。其他研究者亦有類似的報道[1, 19]。Cordero-Coma等[11]報道了應(yīng)用阿達(dá)木單抗治愈1例圓錐角膜術(shù)后并發(fā)的蠶食性角膜潰瘍。由于環(huán)磷酰胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療效果差，且患者不能耐受環(huán)磷酰胺所致的頭痛、乏力等不良反應(yīng)，因此予其改用阿達(dá)木單抗治療，第0、1、7天皮下注射80 mg 阿達(dá)木單抗，然后改為每周40 mg，潰瘍迅速得到控制。經(jīng)10個月的持續(xù)治療，患者視力維持在0.5，且未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。

3 淋巴細(xì)胞表面分子抗體

阿侖單抗是人源性抗CD52單克隆抗體[20]。CD52廣泛分布在正常T、B淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞以及大部分惡性淋巴細(xì)胞表面，但不表達(dá)于造血干細(xì)胞。阿侖單抗與細(xì)胞表面CD52分子相結(jié)合之后，形成免疫復(fù)合物可以激活抗體依賴的細(xì)胞毒作用，從而對細(xì)胞產(chǎn)生溶解殺傷作用。目前該藥物已被美國食品及藥物管理局批準(zhǔn)成為治療慢性淋巴細(xì)胞白血病的常用藥物之一。

Dick等[21]報道了應(yīng)用阿侖單抗治療Wegener肉芽腫所致的周邊角膜潰瘍，經(jīng)常規(guī)免疫抑制劑治療無效，通過靜脈注射阿侖單抗10～12 mg/d，5 d后患者視力改善，炎性反應(yīng)消退，僅部分患者出現(xiàn)輕微的首劑效應(yīng)，無一例出現(xiàn)嚴(yán)重的感染。更重要的是，經(jīng)阿侖單抗治療后，患者所使用的免疫抑制劑的劑量均減至最小的維持量。Van der Hoek等[10]報道了1例化學(xué)傷后并發(fā)蠶食性角膜潰瘍的患者，行潰瘍周圍結(jié)膜切除術(shù)后，全身聯(lián)合使用大劑量的氫化可的松、環(huán)孢素A和嗎替麥考酚酯，局部使用氫化可的松、環(huán)孢素A滴眼液，潰瘍?nèi)赃M(jìn)展并引起穿孔。靜脈注射阿侖單抗5 d后，角膜炎性反應(yīng)顯著減退，上皮愈合，眼部疼痛及畏光癥狀均得到緩解。之后，僅通過局部應(yīng)用和口服維持量的氫化可的松，1年后潰瘍未復(fù)發(fā)。

有關(guān)難治性蠶食性角膜潰瘍治療新方法的報道，因其良好的短期臨床效果及極少的不良反應(yīng)而給蠶食性角膜潰瘍患者帶來了希望。但由于蠶食性角膜潰瘍總體發(fā)病率較低，這些大都是個例報道，缺乏嚴(yán)格的臨床隨機(jī)對照，不具有普遍性，另外其遠(yuǎn)期療效及不良反應(yīng)還有待觀察，目前暫不能進(jìn)行臨床治療的推廣和應(yīng)用。但在傳統(tǒng)方法治療無效的情況下，臨床醫(yī)師可以在取得患者充分信任及理解的情況下，嘗試這些新方法，也許能為蠶食性角膜潰瘍的治療開辟新的領(lǐng)域。

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(本文編輯 諸靜英)

復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院眼科 上海 200031

徐建江(Email:jianjiangxu@126.com)

2010-01-21)