景華 張金元

(中國人民解放軍455醫(yī)院干細(xì)胞移植中心,上海 200052)

造血干細(xì)胞移植是隨著分子生物學(xué)、分子免疫學(xué)及細(xì)胞生物學(xué)的發(fā)展逐漸開展起來的一種新治療方法,在許多領(lǐng)域里取得良好進(jìn)展。解放軍455醫(yī)院和中科院上?；蚪M醫(yī)學(xué)中心合作,開展了自體外周血造血干細(xì)胞移植治療1型糖尿病,取得了良好的效果。但移植后出現(xiàn)急性肝功能異常,經(jīng)治療后肝功能恢復(fù)正?！，F(xiàn)報告如下。

1 病史摘要

患者,女性,12歲。因確診1型糖尿病于2008年4月14日入院。既往體健,為行自體造血干細(xì)胞移植治療入院。甲肝、乙肝、丙肝、巨細(xì)胞病毒抗體均陰性,血常規(guī)、肝腎功能及電解質(zhì)均正常。征求患者及家屬同意后,行造血干細(xì)胞動員。采用血細(xì)胞分離機(jī)行外周血造血干細(xì)胞采集,采集干細(xì)胞49 mL,程控降溫后置液氮中保存,過程順利。采集后口服環(huán)孢素A(CsA)100 mg?d-1,5 d后肝功能、腎功能正常,血環(huán)孢素A濃度154.8 ng?mL-1(150～450 ng?mL-1),停用環(huán)孢素A。予靜脈滴注兔抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白(ATG)25 mg(0.8 mg?kg-1?d-1),連用5 d后行自體外周造血干細(xì)胞回輸,過程順利,復(fù)查肝腎功能正常?；剌?shù)?天出現(xiàn)四肢散在皮疹,口服氯雷他定片后皮疹消退,但第16天皮疹明顯增多,伴發(fā)熱,體溫最高39.1℃。查體:神志清楚,兩肺呼吸音清,未聞及干濕性羅音,心率86次?min-1,腹軟,肝脾肋下未觸及,肝區(qū)有輕度叩擊痛,移動性濁音陰性,腸鳴音正常,雙下肢無凹陷性水腫。查肝功能正常,予口服泰諾后體溫下降。第18天皮疹范圍進(jìn)一步擴(kuò)大,約為體表面積的50%,皮疹融合成片。查肝功能:丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)1 110 U?L-1,天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶 (AST)924.5 U?L-1,堿性磷酸酶297.2 U?L-1,乳酸脫氫酶927.0 U?L-1,總膽紅素6.9μmol?L-1,直接膽紅素3.7μmol?L-1,前白蛋白0.16 g?L-1,白蛋白39.7 g?L-1。腎功能正常。血培養(yǎng)陰性。隨即靜脈點滴還原型谷胱甘肽、促肝細(xì)胞生長素保肝治療,靜脈推注地塞米松5 mg后,皮疹明顯消退,體溫正常,繼續(xù)保肝治療7 d后查丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)168.7 U?L-1,天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)20.5 U?L-1,堿性磷酸酶217.6 U?L-1,乳酸脫氫酶243.9 U ?L-1L,總膽紅素10.8μmol?L-1,直接膽紅素6.2μmol?L-1,前白蛋白0.20 g?L-1,白蛋白33.3 g?L-1。腎功能正常。保肝治療14 d后復(fù)查肝功能完全恢復(fù)正常。

2 討 論

2.1 自體外周造血干細(xì)胞移植后出現(xiàn)急性肝功能異常的原因

2.1.1 感染相關(guān)性肝損害 感染一般分為3期,早期為移植后第1個月,中期為移植后2～3個月,晚期為3個月以后,移植早期并發(fā)感染機(jī)會最多。陸道培[1]報道不同的感染好發(fā)時期不同,移植早期細(xì)菌感染占60%以上,真菌感染可達(dá)30%～40%,而移植的中、晚期巨細(xì)胞病毒、肝炎病毒、結(jié)核桿菌仍是3大主要威脅。感染可能引起肝功能嚴(yán)重異常,嚴(yán)重菌血癥會引起急性肝功能衰竭,主要見于白細(xì)胞缺乏期[2]。

該患者入院時甲肝、乙肝、丙肝、巨細(xì)胞病毒相關(guān)檢查結(jié)果均為陰性,住院期間未輸注血制品,而且為自體外周血造血干細(xì)胞移植。該患者無明確感染病灶,查血培養(yǎng)、尿培養(yǎng)、便培養(yǎng)均陰性,基本可排除感染相關(guān)性肝臟損害。

2.1.2 肝靜脈阻塞病(HVOD) HVOD是異基因造血干細(xì)胞移植后一種較為常見且嚴(yán)重的肝臟并發(fā)癥,系肝內(nèi)小靜脈非血栓性閉塞,伴小葉中心肝細(xì)胞壞死。臨床表現(xiàn)為疼痛性肝腫大、腹水和黃疸綜合征,一般在第2周出現(xiàn)。該患者為自體造血干細(xì)胞移植,先出現(xiàn)高熱、皮疹,隨后出現(xiàn)肝功能異常,無黃疸,無水腫,根據(jù)病情基本可排除HVOD。

2.1.3 移植物抗宿主病(GVHD) GVHD多發(fā)生在異基因干細(xì)胞移植后,臨床主要表現(xiàn)為發(fā)熱及皮疹、腸道和肝臟的損傷,有時可累及關(guān)節(jié)。急性GVHD在干細(xì)胞移植(HSCT)的第2周出現(xiàn),肝損主要表現(xiàn)為血清轉(zhuǎn)氨酶明顯升高,輕至中度黃疽,堿性磷酸酶升高[3]。慢性 GVHD多在 HSCT后的100 d之后發(fā)生,主要表現(xiàn)為血清堿性磷酸酶與膽紅素升高。該患者雖伴有發(fā)熱及皮疹和肝臟的損傷,但為自體外周造血干細(xì)胞移植,可排除GVHD。

2.1.4 藥物引起的肝損 藥物性肝損是HSCT后肝損害最常見的原因之一,但嚴(yán)重肝損少見。特別是常用的環(huán)孢霉素(CsA)主要通過影響膽汁排泄和膽鹽分泌導(dǎo)致膽汁郁積,通常不伴有ALT和堿性磷酸酶升高。此外,許多在移植后常用的藥物也有潛在的肝毒性,如硫唑嘌呤、氟康唑、氨甲蝶呤和GM-CSF等。該患者用環(huán)孢素A 5 d,查環(huán)孢素A血濃度在正常范圍,雖入院后口服氟康唑,但為常規(guī)劑量,僅使用7天,查肝功能正常。若出現(xiàn)肝損應(yīng)為ALT逐漸升高,2 d內(nèi)出現(xiàn)急性肝功能損害的可能性不大。

ATG是用人胸腺淋巴細(xì)胞免疫動物等制成的一種抗血清,臨床廣泛用于預(yù)防器官移植排異反應(yīng)、移植物抗宿主病或治療自身免疫性疾病[4]。其常見的不良反應(yīng)有類過敏反應(yīng)及血清病反應(yīng),主要表現(xiàn)為輸注過程及輸注后7～14 d出現(xiàn)發(fā)熱、多樣性皮疹、關(guān)節(jié)和肌肉酸痛等,肝腎功能損害較少見。該患兒用ATG的總劑量為4.0 mg?kg-1,且用18 d后出現(xiàn)肝功能異常,基本可排除由ATG所致。

2.1.5 血清病 血清病是指由于注射動物免疫血清后所并發(fā)一種免疫復(fù)合物性疾病,多在1次注射較大劑量異種血清或球蛋白后1～3周內(nèi)發(fā)生。皮疹是最明顯和多見的癥狀,常在注射部位首先發(fā)生。發(fā)熱多漸起,最高至38～39℃,伴全身淋巴結(jié)程度不一的腫大。該患者有ATG應(yīng)用史和發(fā)熱、皮疹的特征性臨床表現(xiàn),符合血清病的診斷,但血清病很少出現(xiàn)急性肝功能損害,因此可以排除血清病引起肝功能異常。

2.1.6 植入綜合征(ES) ES最先報道出現(xiàn)在自體造血干細(xì)胞移植后,常表現(xiàn)為一組癥狀與體征狀群,包括非感染性發(fā)熱、紅皮病樣皮疹、毛細(xì)血管滲漏和非心源性肺水腫。Spitzer[5]建議以下的診斷標(biāo)準(zhǔn)。主要標(biāo)準(zhǔn):①體溫≥38.3℃,無明確的感染灶;②紅皮病樣皮疹侵犯超過體表面積的25%,與藥物治療無關(guān);③非心源性肺水腫,表現(xiàn)為彌漫性肺部浸潤和低氧血癥。次要標(biāo)準(zhǔn):①肝功能異常,總膽紅素≥2 mg?L-1或 ALT≥正常 2倍;②腎功能不全,血清肌酐≥2倍基礎(chǔ)水平;③體質(zhì)量增加≥基礎(chǔ)體質(zhì)量的2.5%;④不能解釋的一過性腦病。ES診斷需具備3個主要標(biāo)準(zhǔn)或2個主要標(biāo)準(zhǔn)加上1個或2個以上次要標(biāo)準(zhǔn)。該患者為自體干細(xì)胞移植后,臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹超過體表面積的25%、肝功能異常(ALT≥正常2倍),結(jié)合病史及檢查,符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn),故考慮為植入綜合征。

2.1.7 肝細(xì)胞再生性結(jié)節(jié)性增生(NRH) 一般移植后2～5周發(fā)病,文獻(xiàn)報道[6]發(fā)病率為22.5%,病因不明,可能與肝臟血流分布有關(guān)。肝穿刺活檢確診。組織學(xué)與HVOD相似,表現(xiàn)為肝細(xì)胞萎縮,肝竇阻塞,同時變異門靜脈區(qū)肝細(xì)胞結(jié)節(jié)代償性增生。臨床表現(xiàn)為門靜脈高壓。

2.2 本例急性肝損害病因分析

近年來干細(xì)胞移植在我國已得到廣泛的開展,在HSCT的預(yù)處理中,常規(guī)應(yīng)用了超大劑量的化療及放療,它不僅摧毀了造血組織,還對肝臟、心臟、腎臟等重要器官產(chǎn)生了重大影響。據(jù)國內(nèi)統(tǒng)計,在HSCT中肝損害率高達(dá)44%～62%,在一般普通化療中出現(xiàn)肝功能損害者也有19%～30%[7]。結(jié)合病史綜合分析,該患者急性肝功能損害的主要原因是植入綜合征,藥物可能進(jìn)一步加重了肝功能損害。因治療后肝功能很快恢復(fù)正常,患者不接受肝穿刺檢查,未能最后明確診斷。

2.3 該病例的診治體會

2.3.1 目前對各種肝損害的診斷大多僅限于臨床表現(xiàn)和生化檢查,影響了診斷的正確性和治療的有效性。所以有必要積極開展先進(jìn)的檢查方法,特別是肝臟活檢在鑒別肝損害病因時有不可替代的作用。

2.3.2 肝損害是造血干細(xì)胞移植的重要并發(fā)癥之一,在移植期間行積極的保肝治療意義重大,應(yīng)引起重視。治療上可應(yīng)用還原谷胱苷肽、硫普羅寧、甘草酸二銨等保肝降酶藥物。對于淤膽性肝炎,在常規(guī)的保肝、利膽治療基礎(chǔ)上,及時應(yīng)用激素,有明顯的療效。

2.3.3 臨床上對異基因干細(xì)胞移植后 HVOD、GVHD等并發(fā)癥較重視,但較少論及植入綜合征。ES是指發(fā)生在HSCT后出現(xiàn)的一組癥狀與體征綜合群,其發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚,可能與多種因素有關(guān),包括放療、化療藥物等對內(nèi)皮、上皮的損傷,導(dǎo)致炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生和釋放有關(guān)。腎上腺皮質(zhì)激素有良好的療效,該患者用地塞米松5 mg后,皮疹明顯消退,體溫正常,肝功能恢復(fù)正常。

1 陸道培.應(yīng)重視我國骨髓移植的感染問題[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,1999,79(4):245-246.

2 李天舒,徐建民.自體造血干細(xì)胞的體外凈化進(jìn)展[J].中國臨床醫(yī)學(xué),2002,9(1):93-94.

3 達(dá)萬明,裴雪濤,主編.現(xiàn)代血液病學(xué)[M].第1版.北京:人民軍醫(yī)出版社,2003:370-371.

4 Remberger M,Aschan J,Barkholt L,et al.Treatment of severe acute graft-versus-host disease with anti-thymocyte globulin[J].Clin Transplant,2001,15(3):147-153.

5 陳運賢,主編.現(xiàn)代造血干細(xì)胞移植[M].第1版.廣州:廣東科技出版社,2005:278.

6 Snover DC,Weisdorfs,Bloomer J,et al.Nodular regeneratiove hyperplasia of the liver following bone marrow transplantation.Hepatology,1989,9(3):443-448.

7 吉布強(qiáng),鄭美芳,杜小紅,等.骨髓移植后肝功能損害的病因分析及治療探討[J].白血病,1999,8(3):154.