溫愛萍，史麗敏(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院藥劑科，北京 100050)

來氟米特(leflunomide，愛若華)是美國 FDA于1998年批準用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療的一種新型免疫抑制劑，具有很好的抗炎、免疫抑制作用，安全性比傳統(tǒng)抗風(fēng)濕藥高，且可聯(lián)合糖皮質(zhì)激素或其他免疫抑制劑(如甲氨碟呤)使用，發(fā)揮協(xié)同作用，使治療效果最大化。1999年在國內(nèi)上市后，來氟米特逐漸廣泛用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、器官移植抗排異等情況的治療［1-3］。

由于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎常見于育齡婦女，因此考察來氟米特對妊娠的影響對于患者和醫(yī)生都具有重要的意義［4］。盡管來氟米特說明書上有“禁用于妊娠婦女及未采取可靠避孕措施的育齡婦女”的明確警示，據(jù)國外報道截至1999年12月，仍約有30名女性患者在用藥過程中妊娠［5］?；趤矸滋貞?yīng)用的日趨廣泛性及其可能引起的出生缺陷的嚴重性，作者查閱了國、內(nèi)外相關(guān)文獻，并對其進行分析、綜合，旨在系統(tǒng)介紹來氟米特的作用機制、藥代動力學(xué)、生殖毒性研究情況及其在育齡人群中的合理應(yīng)用，希望可以為臨床提供有益的參考。

1 作用機制

來氟米特通過其活性代謝產(chǎn)物(A77 1726，M1)在體內(nèi)發(fā)揮免疫抑制及抗增殖作用，主要作用機制包括:(1)通過抑制二氫乳清酸脫氫酶(dihydroorotate dehydrogenase，DHODH)的活性，阻斷嘧啶的從頭合成途徑，影響DNA和RNA的合成，使活化的淋巴細胞停滯在細胞周期的G1/S期交界處，而正常細胞可通過旁路途徑獲得所需的嘧啶維持正常功能;(2)抑制酪酸激酶的活性，阻斷細胞信號傳導(dǎo)過程，抑制T細胞的激活和增殖;(3)抑制 NF-κB的活化及抑制NF-κB所調(diào)控的基因(如白細胞介素-1，IL-1和腫瘤壞死因子，TNF)的表達，IL-1及TNF等對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)生及發(fā)展具有重要影響;(4)抑制B細胞的增殖和抗體的產(chǎn)生;(5)抑制細胞黏附分子的表達，阻止炎性細胞的附壁和向毛細血管外的游走;(6)抑制金屬蛋白酶的表達，減少骨關(guān)節(jié)破壞;(7)通過干擾病毒顆粒的組裝抑制巨細胞病毒和單純皰疹病毒-Ⅰ的生長［1］。

2 藥代動力學(xué)

來氟米特是前藥，口服后迅速轉(zhuǎn)化為其主要活性代謝物M1，有關(guān)來氟米特藥代動力學(xué)的研究主要是考察M1的血藥濃度［6］?？诜?，M1在6～12 h達到峰濃度。健康受試者研究表明，M1的表觀分布容積很小(6～30.8 L，平均12 L)，廣泛與血漿白蛋白結(jié)合(＞99.3%)。體外研究表明，CYP1A2、CYP2C19和CYP3A4可能為參與來氟米特活化代謝的主要肝藥酶。M1的血漿消除半衰期較長，平均15 d(5～40 d)，研究表明，肝腸循環(huán)是M1消除半衰期較長的主要原因。M1的血藥濃度與來氟米特的給藥劑量呈正相關(guān)。M1不能通過血液透析和連續(xù)性不臥床腹膜透析消除［4，6-8］。

來氟米特的藥代動力學(xué)過程存在顯著的個體差異。一項研究以67名類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者和4名類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和牛皮癬的多關(guān)節(jié)炎患者為研究對象，考察 M1穩(wěn)態(tài)血藥濃度，研究發(fā)現(xiàn)M1的穩(wěn)態(tài)谷濃度存在顯著個體間差異(1.9～156.9 μg·mL-1)［9］。國內(nèi)一項研究以9例采用包括來氟米特的三聯(lián)免疫抑制方案的尸腎移植患者(男6例，女3例)為研究對象，進行首次服藥后的藥代動力學(xué)監(jiān)測以及第6 d、13 d、16 d、21 d的谷濃度監(jiān)測，術(shù)后21 d患者血藥濃度仍未達到穩(wěn)態(tài)，表明患者要達到穩(wěn)態(tài)濃度至少要在3周以后，且到第21 d時谷濃度個體差異較大(19 ～ 42 μg·mL-1)［10］。

3 生殖毒性研究

臨床前以大鼠和兔子為研究對象的生殖研究結(jié)果表明來氟米特具有胚胎毒性(阻礙胎兒生長，甚至造成死胎)和致畸性。大鼠試驗中，發(fā)現(xiàn)可引起頭部、臀部、脊柱、肋骨和四肢異常，以兔子為研究對象，也發(fā)現(xiàn)來氟米特可引起頭部異常和脊柱及肩胛骨左右兩側(cè)發(fā)育不良［11］。目前尚無充分的對照研究評價來氟米特在妊娠婦女中的應(yīng)用情況。然而根據(jù)動物研究結(jié)果，若妊娠婦女應(yīng)用來氟米特，可能增加胎兒死亡或致畸的風(fēng)險［6］。

目前，對于來氟米特的生殖毒性機制還不清楚，可能與其藥理作用(抑制 DHODH的活性)相關(guān)。Fukushima等針對這一問題進行了相關(guān)研究，研究中將來氟米特和核苷酸的前體物質(zhì)尿嘧啶核苷同時給予懷孕的CD-1小鼠，考察由DHODH受到抑制引起的細胞內(nèi)嘧啶核苷酸水平的下降是否與來氟米特的致畸性有關(guān)，繼而考察來氟米特引起的胚胎組織中核苷酸水平的改變及同時給予的尿嘧啶核苷的影響。結(jié)果表明，同時給予尿嘧啶核苷(每日4次)時，胚胎畸形發(fā)生率顯著低于來氟米特組。由此可以推論:盡管不能排除其他機制(如對酪酸激酶活性的抑制作用等)的影響，來氟米特的胚胎毒性與其對嘧啶核苷酸生物合成的抑制有關(guān)［12］。

4 在育齡人群中的合理應(yīng)用

根據(jù)動物研究結(jié)果，美國FDA將來氟米特歸為妊娠分級Ⅹ級藥物，在妊娠婦女中應(yīng)用的危害確定大于潛在益處。目前認為 ＜0.02 μg·mL-1的濃度可將生殖毒性降至最低，這一濃度是根據(jù)現(xiàn)有的動物生殖毒性研究結(jié)果外推出的。由于來氟米特的活性代謝物M1的血漿消除半衰期較長，且存在個體差異及不可預(yù)測性，因此對于正在服用來氟米特的女性若有妊娠計劃，建議立即停藥，并采取幫助藥物消除的措施:(1)口服考來烯胺8 g，1日3次，療程11 d(可間斷服用，除非是想盡快降低血藥濃度);(2)至少間隔14 d后，用兩種不同的方法測定，確保 M1血藥濃度 ＜0.02 μg·mL-1，若高于此濃度，應(yīng)考慮繼續(xù)口服考來烯胺。由于清除率存在較大的個體差異，最長血漿消除半衰期可達到96 d(由群體藥代動力學(xué)結(jié)果得出)，因此若不采取幫助藥物消除的措施，最長可能需要2年才能使 M1的血藥濃度降至 ＜0.02 μg·mL-1的水平［6］。

因此對于育齡婦女，應(yīng)在確保其未妊娠的前提下，開始應(yīng)用來氟米特治療，且應(yīng)確保其采取了可靠的避孕措施。必須告知患者若出現(xiàn)月經(jīng)期延遲或因任何原因可能妊娠，應(yīng)立即通知醫(yī)生，同時進行妊娠試驗，若為陽性，醫(yī)生應(yīng)告知患者可能對妊娠產(chǎn)生的風(fēng)險，并商量應(yīng)對措施。在第1次月經(jīng)期延遲時，立即采取幫助藥物消除的措施可能降低來氟米特對胎兒的影響［6］，但大多情況下，應(yīng)告知患者，根據(jù)動物研究結(jié)果，理論上還有影響胎兒的可能［5］。

對于男性患者，目前尚無其應(yīng)用來氟米特可對胎兒產(chǎn)生危害的資料。但由于無相關(guān)的動物研究，因此為了將可能的風(fēng)險降至最低，男性患者在有當(dāng)父親的想法之前，應(yīng)考慮停用來氟米特，并采取幫助藥物清除的措施。若男性患者在服藥過程中，已經(jīng)使伴侶妊娠，由于進入妊娠婦女體內(nèi)的藥物濃度很低，因此理論上，在分子水平上導(dǎo)致染色體異?；螯c突變的風(fēng)險極低［4］，但由于缺乏相關(guān)資料，也不能排除對胎兒的影響。

5 相關(guān)藥學(xué)服務(wù)

針對來氟米特在育齡人群中的應(yīng)用這一問題，筆者曾經(jīng)與我院免疫科醫(yī)生交流過，若育齡婦女有懷孕計劃，一般交待其停藥半年，并不應(yīng)用幫助來氟米特消除的藥物;另外，筆者查閱了我院應(yīng)用的來氟米特片(愛若華)的藥品說明書，其中僅提到“孕婦及尚未采取可靠避孕措施的育齡婦女及哺乳期婦女禁用”及“準備生育的男性應(yīng)考慮中斷治療，同時服用消膽胺”，并未像國外說明書一樣強調(diào)準備生育的女性停藥后必須采取幫助藥物消除的措施。

基于來氟米特藥代動力學(xué)過程的個體差異，對于某些患者，半年后其體內(nèi)M1的血藥濃度可能還沒有降至安全水平(＜0.02 μg·mL-1)，因此仍可能對胎兒產(chǎn)生危害。這就需要藥師加強與醫(yī)生的交流，及時修正臨床可能存在的不合理用藥情況，最大程度地保證患者的用藥安全;此外，藥師還應(yīng)加強與患者的交流，針對這類具有生殖毒性的藥物，進行相關(guān)用藥教育，必要時應(yīng)采用書面形式，使患者清楚認識到:正在應(yīng)用的藥物可能產(chǎn)生的影響及注意事項，讓患者明明白白用藥。

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