賴建銘 吳鳳岐 周志軒

兒童系統(tǒng)性紅斑狼瘡(juvenile systemic lupus erythematosus,JSLE)是全身性自身免疫性疾病，可能與糖尿病(diabetes mellitus， DM)的發(fā)病機(jī)制相關(guān)[1,2]。SLE合并DM的發(fā)病率較低，有學(xué)者對(duì)確診的485例SLE成人患者進(jìn)行隨訪，發(fā)現(xiàn)合并DM 9例(1.9%)，其中1型DM(T1DM)3例，糖皮質(zhì)激素引發(fā)DM 2例， 2型糖尿病(T2DM)4例[3]。國(guó)外JSLE合并DM的報(bào)道均為個(gè)案，中國(guó)目前也僅見(jiàn)1例報(bào)道[4]，且缺乏遠(yuǎn)期隨訪報(bào)道[4～7]。由于JSLE合并DM可能出現(xiàn)酮癥酸中毒和嚴(yán)重感染，病情危重，有其特殊的臨床表現(xiàn)和對(duì)策[4～6]，因此關(guān)注JSLE合并DM有現(xiàn)實(shí)的臨床意義。本文報(bào)道2002至2008年收治的4例JSLE合并DM患兒的臨床資料并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

1 病例資料

例1 女，12歲，因“確診JSLE 1年，多飲、多尿14 d ，顏面部皮疹加重，伴惡心、嘔吐”入首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院(我院)。

患兒于1年前曾因“反復(fù)口腔潰瘍3個(gè)月，顏面部蝶形紅斑，咳嗽5 d ，發(fā)熱3 d ”入住我院。住院期間尿常規(guī)持續(xù)性蛋白尿；抗核抗體(ANA)陽(yáng)性(1∶1 280～1∶2 560)、抗dsDNA抗體陰性、抗SSA、SSB抗體陽(yáng)性；血糖正常。確診為JSLE，予潑尼松30 mg·d-1口服?；純撼鲈汉笥陂T(mén)診隨訪治療，無(wú)狼瘡癥狀和體征，ESR、CRP和補(bǔ)體等狼瘡活動(dòng)性指標(biāo)正常。潑尼松治療1年后減量至10 mg·d-1。

入院查體：體重28 kg，身高142 cm,BMI 13.9 kg·m-2?；純簮盒?、嘔吐癥狀明顯加重，R 30·min-1，深大呼吸，精神差，輕度脫水，顏面部可見(jiàn)蝶形紅斑。心、肺、腹部和神經(jīng)系統(tǒng)檢查未見(jiàn)陽(yáng)性體征。

否認(rèn)糖尿病及風(fēng)濕性疾病家族遺傳病史。

實(shí)驗(yàn)室檢查：入院當(dāng)日查血常規(guī)：WBC 3.9×109·L-1，Hb 105 g·L-1，PLT 250×109·L-1。尿常規(guī)：蛋白尿(++)，RBC 10·HP-1。ESR 63 mm·h-1，CRP 18 mg·L-1。ANA陽(yáng)性(1∶1 280)，抗dsDNA抗體陰性；C3 0.7 g·L-1(0.85～1.83 g·L-1)， C4 0.13 g·L-1(0.12～0.36 g·L-1)。臨床狼瘡活動(dòng)性評(píng)分(SLEDAI)[7]12分，提示狼瘡中度活動(dòng)?？崭寡?1.5 mmol·L-1，血β-羥丁酸0.31 mmol·L-1，糖化血紅蛋白0.116。血?dú)夥治鰌H 7.3。尿酮體(+)。谷氨酸脫羧酶抗體(Anti-GAD)陽(yáng)性。胰島素釋放及糖耐量試驗(yàn)：空腹血糖5.22 mmol·L-1，胰島素3.0 mU·L-1(參考值2.6～24.9 mU·L-1)，C肽0.26 nmol·L-1(參考值0.37～1.46 nmol·L-1)；餐后1 h血糖9.17 mmol·L-1，胰島素6.3 mU·L-1，C肽0.53 nmol·L-1；餐后2 h血糖6.9 mmol·L-1，胰島素7.8 mU·L-1，C肽0.7 nmol·L-1；餐后3 h血糖9.22 mmol·L-1，胰島素7.1 mU·L-1，C肽0.9 nmol·L-1(正常兒童餐后30～60 min胰島素和C肽水平出現(xiàn)峰值，約為空腹時(shí)的8～10倍，3 h后接近空腹時(shí)的正常參考值)。提示：空腹胰島素正常低值，C肽降低，口服葡萄糖后高峰低于正常。查甲狀腺功能正常。診斷為JSLE1合并DM酮癥酸中毒。予胰島素控制血糖，潑尼松1.5 mg·kg-1·d-1和環(huán)磷酰胺(每次0.8 g，每月1次，共6次)口服。

隨訪：出院后長(zhǎng)期予胰島素0.5 IU·L-1皮下注射、潑尼松45 mg·d-1和硫唑嘌呤(2 mg·kg-1·d-1)口服。隨診1年潑尼松減量至10 mg·d-1，無(wú)狼瘡癥狀和體征，尿常規(guī)正常，ESR、CRP和補(bǔ)體等狼瘡活動(dòng)性指標(biāo)正常，血糖控制滿意。

例2 女，8歲，因“確診為JSLE 3年，口渴、多飲和多尿7 d”入我院。

患兒于3年前因“發(fā)熱伴皮疹2個(gè)月”曾入我院。住院期間蛋白尿持續(xù)陽(yáng)性， ANA陽(yáng)性(1∶1 280～1∶2 560)、抗dsDNA抗體陽(yáng)性。診斷為JSLE，予潑尼松2 mg·kg-1·d-1口服。1年后出現(xiàn)抽搐，第2次入我院治療，診斷為JSLE合并狼瘡腦病，予甲潑尼龍沖擊治療3 d(20 mg·kg-1·d-1)及環(huán)磷酰胺，病情緩解出院?；純撼鲈汉?，無(wú)狼瘡癥狀和體征，ESR、CRP和補(bǔ)體等狼瘡活動(dòng)性指標(biāo)正常，予潑尼松7.5 mg·d-1維持治療。

入院查體：體重35 kg，身高131 cm,BMI 20.4 kg·m-2。精神差，深大呼吸，R 30·min-1，輕度脫水，顏面部可見(jiàn)蝶形紅斑。心、肺、腹部和神經(jīng)系統(tǒng)檢查未見(jiàn)陽(yáng)性體征。

否認(rèn)糖尿病及風(fēng)濕性疾病家族遺傳病史。

實(shí)驗(yàn)室檢查：入院當(dāng)日查血常規(guī)：WBC 9.6×109·L-1，Hb 111 g·L-1，PLT 135×109·L-1。尿蛋白(++)。ESR 45 mm·h-1，CRP 15 mg·L-1。C3 0.6 g·L-1， C4 0.09 g·L-1。ANA陽(yáng)性(1∶1 280～1∶2 560)，抗dsDNA抗體陽(yáng)性。SLEDAI 10分，提示狼瘡中度活動(dòng)?？崭寡?6.5 mmol·L-1，糖化血紅蛋白0.095。尿酮體陽(yáng)性。血?dú)夥治鰌H 7.2。診斷為JSLE合并DM酮癥酸中毒。

治療及隨訪：酸中毒糾正后長(zhǎng)期予胰島素0.5 IU·L-1皮下注射，潑尼松2 mg·kg-1·d-1口服，未應(yīng)用其他免疫抑制劑。隨診5年尿蛋白陰性，無(wú)狼瘡癥狀和體征，ESR、CRP和補(bǔ)體等狼瘡活動(dòng)性指標(biāo)正常，血糖控制滿意。

例3 女，12歲，因“反復(fù)口腔潰瘍2年，發(fā)熱7 d，雙下肢出現(xiàn)凹陷性水腫2 d”入我院。

患兒于2年前反復(fù)出現(xiàn)口腔潰瘍未予重視，僅對(duì)癥治療。入院前7 d體溫39℃，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為“呼吸道感染”予頭孢類(lèi)抗生素及中藥治療，效果不佳。面部出現(xiàn)少量皮疹。

入院查體：體重65 kg，身高168 cm,BMI 23.0 kg·m-2，精神可，口腔無(wú)潰瘍，顏面部可見(jiàn)蝶形紅斑，雙眼瞼輕度水腫。心、肺、腹部和神經(jīng)系統(tǒng)檢查未見(jiàn)陽(yáng)性體征。雙下肢凹陷性水腫。

否認(rèn)糖尿病及風(fēng)濕性疾病家族遺傳病史。

實(shí)驗(yàn)室檢查：入院當(dāng)日查血常規(guī)：WBC 6.88×109·L-1，Hb 102 g·L-1，PLT 74×109·L-1。ESR 13 mm·h-1，CRP 8 mg·L-1。尿蛋白(+++)，尿糖(+++)，RBC 30～50·HP-1。C3 0.4 g·L-1， C4 0.1 g·L-1。ANA陽(yáng)性(1∶1 280～1∶2 560)，抗dsDNA抗體陽(yáng)性。SLEDAI 18分，提示狼瘡重度活動(dòng)。診斷為JSLE。查空腹血糖10.5 mmol·L-1?？紤]存在糖尿病。胰島素釋放及糖耐量試驗(yàn)：空腹血糖6.9 mmol·L-1，胰島素17.8 mU·L-1，C肽1.11 nmol·L-1；餐后1 h血糖13.7 mmol·L-1，胰島素15.3 mU·L-1，C肽2.08 nmol·L-1；餐后2 h血糖15.3 mmol·L-1，胰島素23.8 mU·L-1，C肽1.98 nmol·L-1；餐后3 h血糖12.8 mmol·L-1，胰島素24.4 mU·L-1，C肽2.33 nmol·L-1；提示空腹胰島素和C肽水平正常，口服葡萄糖后高峰低于正常?？挂葝u素抗體和Anti-GAD陰性。T3 1.05 nmol·L-1(參考值1.84～3.24 nmol·L-1)，T4 78 nmol·L-1(參考值85～167 nmol·L-1)，TSH 2.2 mU·L-1(參考值0.8～5.0 mU·L-1)，游離T3 1.82 pmol·L-1(參考值4.5～6.8 pmol·L-1)，游離T4 10.3 pmol·L-1(參考值0.8～20 pmol·L-1)。甲狀腺球蛋白抗體陰性，微粒體抗體陰性，診斷為JSLE合并DM和甲狀腺功能減低。

治療及隨訪：給予潑尼松60 mg·d-1和環(huán)磷酰胺(每次1 g，每月1次，共6次)口服，胰島素0.75 IU·L-1皮下注射。2個(gè)月后，胰島素減量至停。隨診2年潑尼松減量至10 mg·d-1，無(wú)狼瘡癥狀和體征，ESR、CRP和補(bǔ)體等狼瘡活動(dòng)性指標(biāo)正常。通過(guò)控制飲食維持血糖正常。

例4 女，12歲，因“顏面部皮疹2個(gè)月，多飲和多尿1個(gè)月”入我院。

患兒于入院前2個(gè)月顏面部出現(xiàn)少許紅色皮疹，壓之不褪色。日曬后面部皮疹加重，身體暴露部位皮膚發(fā)紅。入院前1個(gè)月皮疹逐漸加重，并出現(xiàn)口渴和多飲(3～4 L·d-1),并伴多尿，于我院就診，門(mén)診查血糖36.0 mmol·L-1，尿酮體(+)，血?dú)夥治鰌H 7.2。

入院查體：精神差，深大呼吸，R 35·min-1，體重60 kg，身高170 cm,BMI 20.8 kg·m-2，口中呼出爛蘋(píng)果味，輕度脫水，顏面部可見(jiàn)蝶形紅斑。心、肺、腹部和神經(jīng)系統(tǒng)檢查未見(jiàn)陽(yáng)性體征。

否認(rèn)糖尿病及風(fēng)濕性疾病家族遺傳病史。

實(shí)驗(yàn)室檢查：入院當(dāng)日查血常規(guī)： WBC 6.3×109·L-1，Hb 90 g·L-1，PLT 164×109·L-1。尿常規(guī)：蛋白尿(++)。ANA陽(yáng)性(1∶2 560)，抗dsDNA抗體陽(yáng)性，抗ENA抗體陰性。ESR 77 mm·h-1，CRP 3.6 mg·L-1。C3 0.3 g·L-1， C4 0.10 g·L-1。SLEDAI 10分，提示狼瘡中度活動(dòng)。糖化血紅蛋白0.125。T3 1.60 nmol·L-1，T4 95 nmol·L-1，TSH 1.9 mU·L-1，游離T3 2.2 pmol·L-1，游離T4 14.9 pmol·L-1。診斷為JSLE合并DM酮癥酸中毒和甲狀腺功能減低。

治療及隨訪：給予胰島素控制血糖，酮癥酸中毒很快緩解，予潑尼松2 mg·kg-1·d-1口服。出院后囑長(zhǎng)期予胰島素0.5 IU·L-1皮下注射，后患兒失訪。

2 討論

JSLE合并DM可先出現(xiàn)DM表現(xiàn)，之后逐漸出現(xiàn)JSLE表現(xiàn)[4，8]，本組患兒均先診斷為JSLE，治療過(guò)程中發(fā)現(xiàn)DM。4例患兒風(fēng)濕免疫病相關(guān)自身抗體均陽(yáng)性，符合美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)1997年修訂的SLE分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)[9]，并且多次查血糖升高，符合1997年ADA糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]，符合JSLE合并DM的診斷。例1、2和4血糖升高同時(shí)出現(xiàn)精神反應(yīng)差、呼吸增快、脫水表現(xiàn)，尿酮體陽(yáng)性，血?dú)夥治鎏崾敬x性酸中毒，診斷為DM酮癥酸中毒。例1 DM急性起病，很快出現(xiàn)酮癥酸中毒，胰島素釋放試驗(yàn)提示：血漿胰島素正常低值，C肽水平降低，口服葡萄糖刺激后胰島素分泌仍呈低水平，未出現(xiàn)8～10倍升高；Anti-GAD陽(yáng)性；患兒長(zhǎng)期依賴胰島素治療，BMI顯示偏瘦，提示T1DM可能性大。例3胰島素釋放試驗(yàn)顯示：口服葡萄糖刺激后胰島素分泌仍呈低水平，符合T1DM表現(xiàn)，但血漿胰島素和C肽水平正常，最終不依賴胰島素，僅通過(guò)控制飲食維持血糖正常，BMI已達(dá)肥胖標(biāo)準(zhǔn)，T2DM的可能性大。例2和4未行胰島素釋放試驗(yàn)無(wú)法確定DM分型。

DM和自身免疫性疾病相關(guān)，抗體對(duì)胰島浸潤(rùn)可引起免疫反應(yīng)，從而導(dǎo)致胰島β細(xì)胞破壞和胰島素缺乏[11，12]。本組例1血清Anti-GAD陽(yáng)性也支持這一觀點(diǎn)。本組4例JSLE患兒出現(xiàn)DM時(shí)同時(shí)伴面部皮疹加重，血液和腎臟系統(tǒng)損傷，ESR、CRP和補(bǔ)體等狼瘡活動(dòng)性指標(biāo)異常，伴有高滴度自身抗體出現(xiàn)，SLEDAI提示狼瘡中至重度活動(dòng)，提示DM出現(xiàn)和狼瘡活動(dòng)密切相關(guān)。提示DM可能是JSLE發(fā)病過(guò)程中的一個(gè)臨床表現(xiàn)。

糖皮質(zhì)激素一直被認(rèn)為是治療JSLE最重要的藥物，需要終生服藥。但糖皮質(zhì)激素能促進(jìn)糖原異生，減慢葡萄糖分解為CO2的氧化過(guò)程，減少機(jī)體對(duì)葡萄糖的利用，增加肝糖原和肌糖原含量，升高血糖，甚至引起DM[3]。本組例3和4出現(xiàn)DM前并未使用糖皮質(zhì)激素。例1入院后查胰島素分泌正常低值。例1和2在潑尼松長(zhǎng)時(shí)間足量應(yīng)用時(shí)未發(fā)生DM，而在減量過(guò)程中出現(xiàn)DM表現(xiàn)。本組4例患兒治療過(guò)程中均增加了潑尼松劑量，病情得到控制，提示JSLE患兒合并DM可能與應(yīng)用糖皮質(zhì)激素?zé)o關(guān)。糖皮質(zhì)激素能影響糖代謝，對(duì)于JSLE合并DM患兒應(yīng)早期應(yīng)用免疫抑制劑而減少糖皮質(zhì)激素用量[13]。在本組治療中將糖皮質(zhì)激素作為主要藥物，并且例1和3加用環(huán)磷酰胺以減少糖皮質(zhì)激素的用量，4例患兒狼瘡活動(dòng)均能緩解，血糖穩(wěn)定，生長(zhǎng)發(fā)育正常。特別值得注意的是，骨髓移植已經(jīng)證實(shí)為治療自身免疫性疾病的有效方法，而且骨髓移植治療SLE和DM的成功病例已有報(bào)道[14]。隨著骨髓移植技術(shù)逐漸成熟和廣泛應(yīng)用，有可能應(yīng)用于臨床治療SLE合并DM的患者[11]。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)抗干擾素-α抗體治療SLE和DM有效，但尚未應(yīng)用于臨床[15]。

JSLE合并DM酮癥酸中毒是狼瘡的危重表現(xiàn)，如果處理不及時(shí)可能危及生命，預(yù)防DM發(fā)生就顯得特別重要。本組例1、2和4均是確診JSLE后，在治療期間出現(xiàn)DM酮癥酸中毒。特別是例4出現(xiàn)深大呼吸，血?dú)夥治鍪緋H值7.2，病情危重。據(jù)報(bào)道在SLE患者中出現(xiàn)中等滴度升高的抗胰島素抗體并不能說(shuō)明其發(fā)展為DM的可能性較大，如果胰島細(xì)胞抗體陰性，提示發(fā)展為DM的危險(xiǎn)性較低[16]。所以患兒在確診JSLE后應(yīng)檢測(cè)抗胰島細(xì)胞抗體和Anti-GAD，并定期復(fù)查血糖和尿糖以便早期發(fā)現(xiàn)DM。有文獻(xiàn)報(bào)道， DM患者血清中ANA的陽(yáng)性率明顯高于正常人群[3]，所以DM患者應(yīng)常規(guī)篩查狼瘡相關(guān)的自身抗體，早期發(fā)現(xiàn)以胰腺受累為首發(fā)的JSLE患兒。

橋本甲狀腺炎也是一種自身免疫性疾病。25%～33%DM患兒可檢測(cè)到抗甲狀腺抗體，DM患兒應(yīng)常規(guī)檢測(cè)甲狀腺功能[17]。本組例3和4雖然未出現(xiàn)甲狀腺功能減低的臨床表現(xiàn)，但已出現(xiàn)甲狀腺功能相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)的異常，可能是JSLE累及甲狀腺所致。提示JSLE合并DM應(yīng)警惕甲狀腺功能減低的可能。

JSLE和DM均可引起全身血管并發(fā)癥，如動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈血栓、視網(wǎng)膜微血管病和腎臟血管損傷。發(fā)病機(jī)制包括糖代謝異常和自身免疫兩大因素[18]。DM患兒血中可發(fā)現(xiàn)高滴度的狼瘡抗凝集物，自身抗體可直接引起血管內(nèi)皮損傷，更加證實(shí)了免疫功能紊亂是血管并發(fā)癥的主要因素[19]。SLE和DM分別是心腦血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，SLE合并DM患者心血管事件發(fā)生率更高[3]。本組例1～3分別進(jìn)行了1、5和2年的隨訪，狼瘡病情平穩(wěn)，尿蛋白轉(zhuǎn)陰，均未出現(xiàn)上述并發(fā)癥，預(yù)后良好。據(jù)報(bào)道，JSLE合并DM 2例患兒均需要長(zhǎng)期應(yīng)用胰島素治療[4，8]，本組例1和2長(zhǎng)期應(yīng)用胰島素，例3狼瘡活動(dòng)期應(yīng)用胰島素治療，病情穩(wěn)定后僅通過(guò)控制飲食維持血糖正常?？梢?jiàn)通過(guò)治療，胰島功能可在一定程度上有所恢復(fù)。

本研究的不足之處和局限性：①入院檢查不充分，其中例3和4未行胰島素釋放試驗(yàn)，未檢測(cè)胰島素相關(guān)抗體，例1和3 C肽水平未在恢復(fù)期檢測(cè)，致使DM分型缺乏依據(jù)；②JSLE合并DM起病隱匿，應(yīng)對(duì)JSLE患兒常規(guī)檢測(cè)餐后2 h血糖，確定本病的發(fā)生率。JSLE合并DM的預(yù)后還需進(jìn)一步觀察。

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