彭吉新 指導(dǎo) 石 磊 劉 健

血清膽紅素與冠心病相關(guān)性的中西醫(yī)研究進(jìn)展

彭吉新1指導(dǎo) 石 磊2劉 健2

血清膽紅素 冠心病 動(dòng)脈粥樣硬化 中醫(yī)辨證

1南京中醫(yī)藥大學(xué)(南京210029)

2江蘇省中醫(yī)院(南京210029)

膽紅素曾被認(rèn)為是由亞鐵血紅素降解而來(lái)的人體排泄物，是一種有毒的物質(zhì)，自1987年Stocker等發(fā)現(xiàn)膽紅素有抗氧化作用，有關(guān)膽紅素的抗氧化性質(zhì)的研究越來(lái)越受到關(guān)注。1994年Schw ertnert等提出了膽紅素與冠心病發(fā)病呈負(fù)相關(guān)。近年來(lái)許多研究已表明低濃度血清膽紅素是冠心病的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，本文通過(guò)探討膽紅素及其與冠心病中醫(yī)證型之間的研究進(jìn)展，為中醫(yī)證型的辨證提供一條新的思路。

1 膽紅素在冠心病形成過(guò)程中的作用

1.1 膽紅素氧化修飾作用 膽紅素是血液紅細(xì)胞中的血紅蛋白代謝后的廢棄物，可抑制脂質(zhì)氧化和延緩動(dòng)脈粥樣硬化形成。冠心病的形成與脂類(脂蛋白)代謝異常有著密切的關(guān)系，因?yàn)檠逯|(zhì)代謝的紊亂和功能異?？蓪?dǎo)致和促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成，引發(fā)心腦血管疾病的發(fā)生，在此過(guò)程中低密度脂蛋白氧化修飾是致動(dòng)脈粥樣硬化的一個(gè)主要環(huán)節(jié)[1]。實(shí)驗(yàn)證明膽紅素能抑制羥過(guò)氧化物的產(chǎn)生，并證實(shí)它的抗氧化活性比VitC、VitE、β2胡蘿卜素等強(qiáng)[2－3]。

氧化修飾低密度脂蛋白(ox－LDL)是低密度脂蛋白膽固醇(LDL－C)致動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)鍵步驟[4－5]。一方面ox－LDL具有內(nèi)皮細(xì)胞毒性作用，直接損傷內(nèi)皮細(xì)胞，抑制內(nèi)皮舒張因子，引起內(nèi)皮功能障礙，使細(xì)胞間隙增大從而有利于脂質(zhì)成分通過(guò)內(nèi)皮層，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)單核細(xì)胞黏附因子，使單核細(xì)胞黏附于內(nèi)皮，進(jìn)而移至內(nèi)膜下，并促進(jìn)單核細(xì)胞分化成巨噬細(xì)胞;同時(shí)，ox－LDL形成后可被巨噬細(xì)胞的清道夫受體識(shí)別，進(jìn)而被巨噬細(xì)胞吞噬，引起吞噬細(xì)胞泡沫化。此外ox－LDL還引起平滑肌細(xì)胞從血管中膜移行入內(nèi)膜，并通過(guò)誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞及血小板細(xì)胞產(chǎn)生血小板源性生長(zhǎng)因子和堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子，促進(jìn)平滑肌增生，并分泌基質(zhì)使血管內(nèi)膜增厚，引起血管管腔狹窄。有研究同時(shí)表明ox－LDL還能直接引起血小板聚集，促進(jìn)血栓形成，促使動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展[6]。

1.2 膽紅素抗氧化作用 在ox－LDL的形成過(guò)程中會(huì)有大量的自由基參與，自由基及ox－LDL攻擊細(xì)胞膜，使紅細(xì)胞中不飽和脂肪酸的飽和度增加，造成生物膜變性，出現(xiàn)細(xì)胞膜跨膜流動(dòng)性降低，引起心肌缺血缺氧導(dǎo)致冠心病[7]。研究發(fā)現(xiàn)超氧自由基損傷所致的一組嬰幼兒疾病包括壞死性心內(nèi)膜炎、支氣管肺炎、肺功能不全、細(xì)胞內(nèi)溶血和視網(wǎng)膜疾病等均顯示膽紅素含量較正常對(duì)照組降低，高膽紅素可能與降低超氧自由基損傷有關(guān)。血清中膽紅素可減輕自由基對(duì)細(xì)胞內(nèi)膜的損傷，減慢粥樣斑塊的形成，抑制動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生[8]。

2 國(guó)內(nèi)外研究進(jìn)展

近年來(lái)國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究，已經(jīng)充分說(shuō)明膽紅素是非常有效的生理性抗氧化劑，它能夠抑制脂質(zhì)氧化及氧自由基的形成，清除氧自由基，抑制免疫反應(yīng)及炎癥反應(yīng)，從而起到抗動(dòng)脈粥樣硬化，延緩冠心病進(jìn)展，保護(hù)機(jī)體的作用。

2.1 實(shí)驗(yàn)研究 Nakayama等[9]通過(guò)抗膽紅素單克隆抗體對(duì)兔的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中的泡沫細(xì)胞作免疫組織化學(xué)檢查，發(fā)現(xiàn)在泡沫細(xì)胞核周有大量膽紅素堆積。說(shuō)明膽紅素在動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程中起一定的抑制作用。Ollinger等[10]發(fā)現(xiàn)在高膽紅素血癥大鼠和用膽綠素處理的野生型大鼠中，因球囊擴(kuò)張引起內(nèi)膜增生的程度要比對(duì)照組小，并且發(fā)現(xiàn)，膽紅素和膽綠素是在細(xì)胞分裂周期中的G1期抑制了平滑肌細(xì)胞的分裂。

2.2 臨床膽紅素與冠狀動(dòng)脈病變的研究 Novotny[11]等對(duì)MEDLINE數(shù)據(jù)庫(kù)中有關(guān)血清膽紅素與冠心病的流行病學(xué)資料進(jìn)行分析，并對(duì)血清膽紅素與冠心病嚴(yán)重程度關(guān)系做了細(xì)化研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血清膽紅素水平與冠心病嚴(yán)重程度成顯著負(fù)相關(guān)。張曉艷等[12]在369例冠心病患者研究中發(fā)現(xiàn)，冠心病組血清間接膽紅素水平顯著低于對(duì)照組，多元線性回歸相關(guān)分析提示了血清直膽紅素接與冠脈狹窄程度積分呈正相關(guān)。Gullu等[13]觀察發(fā)現(xiàn)，在正常范圍內(nèi)，血清膽紅素水平越高，冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備值越高。

2.3 血清膽紅素、血脂與冠狀動(dòng)脈病變的研究 唐靜悅等[14]將160例患者按冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果分為冠心病組和非冠心病組，采用Gensini法計(jì)算冠狀動(dòng)脈病變積分。結(jié)果 冠心病組空腹血清總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素水平均低于非冠心病組，血清總膽紅素與血漿ox－LDL的變化呈負(fù)相關(guān)。徐孝玄[15]對(duì)112例已行冠狀動(dòng)脈造影患者分為冠心病組及對(duì)照組 (冠狀動(dòng)脈造影正常者)，結(jié)果冠心病組血清總膽紅素、直接膽紅素和間接膽紅素水平均低于對(duì)照組，總膽固醇、甘油三酯和LDL－C均高于對(duì)照組。表明血清膽紅素與血脂相關(guān)，可能參與血脂代謝。低膽紅素血癥易患冠心病，血清膽紅素水平越低，冠狀動(dòng)脈狹窄病變程度越重。

3 膽紅素與冠心病在中醫(yī)方面的研究

3.1 中醫(yī)對(duì)冠心病的認(rèn)識(shí) 中醫(yī)學(xué)中雖無(wú)冠心病的名稱，但屬于“胸痹心痛”[16]范疇，是由于正氣虧虛，痰濁、瘀血、氣滯、寒凝而引起心脈痹阻不暢，臨床以膻中或左胸部發(fā)作性憋悶、疼痛為主要表現(xiàn)的一種病證。中醫(yī)認(rèn)為該病病位在心，與脾 (胃)、腎、肝(膽)等多臟腑相關(guān)，呈現(xiàn)本虛標(biāo)實(shí)的病理特征。本虛責(zé)之于氣、血、陰、陽(yáng)，標(biāo)實(shí)主要涉及氣滯、血瘀、痰飲、寒凝等病理產(chǎn)物或因素。本虛又以氣虛最為突出，標(biāo)實(shí)則以血瘀、痰濁為主。瘀血和痰濁同是病理產(chǎn)物，同時(shí)又都是繼發(fā)病變的致病因素。痰濁為有形之邪，可隨氣機(jī)流竄全身無(wú)處不到，流注于經(jīng)絡(luò)、臟腑，導(dǎo)致氣血運(yùn)行不暢，產(chǎn)生瘀血。反之，瘀血內(nèi)阻，氣機(jī)不利，氣不布津，亦可產(chǎn)生痰濁。

3.2 膽紅素與不同中醫(yī)證型、病理的相關(guān)性 有研究認(rèn)為，膽紅素水平與冠心病瘀血證有關(guān)。李靜等[17]研究結(jié)果顯示不同證型間總膽紅素、間接膽紅素比較有差異，心血瘀阻型總膽紅素、間接膽紅素低于心氣虛弱型、心腎陰虛型、痰阻心脈型。提示血清膽紅素與冠心病中醫(yī)證型相關(guān)，可為冠心病辨證分型提供客觀依據(jù)。中醫(yī)認(rèn)為瘀血為有形之邪，停積體內(nèi)，不僅喪失了血液的濡養(yǎng)作用，而且常阻滯氣機(jī)，引起全身或局部氣血運(yùn)行不暢，出現(xiàn)血瘀氣滯、氣滯血瘀之惡性循環(huán)，如瘀阻心脈、心脈痹阻，則可出現(xiàn)胸痛、心悸、心痛等癥?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)瘀血是在多種內(nèi)外致病因素作用下產(chǎn)生的一種病理狀態(tài)，造成人體血行失度、血脈瘀阻，與血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷密切相關(guān)。

膽紅素水平亦與冠心病痰濁有關(guān)，李峰等[18]觀察到痰濁者冠狀動(dòng)脈病變程度 (累及支數(shù)、狹窄程度)明顯重于氣虛血瘀證，認(rèn)為胸痹的中醫(yī)病機(jī)三要素包括:氣滯——冠脈痙攣，血瘀——血液流變學(xué)異常，痰濁——冠脈管壁斑塊形成。李佃貴等[19]發(fā)現(xiàn)單支病變多以氣滯、血瘀為主，多支病變以痰濁、瘀血、陰虛為主;冠脈狹窄較輕者以氣滯、血瘀、氣虛為主，冠脈病變較重者以瘀血、痰濁、寒凝為主。李靜等[17]在清膽紅素抗氧化與冠脈病變程度及中醫(yī)證型的相關(guān)性研究中發(fā)現(xiàn):冠脈病變積分由高到低依次為心血瘀阻型 ＞痰阻心脈型 ＞心腎陰虛型 ＞心氣虛弱型。

另外，瘀血和痰濁一旦形成，不僅可單獨(dú)致病，亦可相互影響而致病。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為二者均為有形之邪，痰瘀交阻，停滯在臟腑經(jīng)絡(luò)組織之中，必然會(huì)阻滯氣血正常運(yùn)行，影響津液之輸布、排泄。故瘀可生痰，痰可生瘀，二者互為因果共同作用于人體而致病。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，二者對(duì)血液流變學(xué)的影響、血液生化學(xué)的改變以及與自由基的關(guān)系等方面都很相似。而低膽紅素血癥引發(fā)脂質(zhì)過(guò)氧化，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增生，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，增加血小板的黏附性和聚集性等主要致病機(jī)理與痰濁、瘀血相似。

4 結(jié)語(yǔ)

膽紅素是一生理性抗氧化劑，可抑制脂質(zhì)的氧化及清除氧自由基，從而起到延緩阻斷冠狀動(dòng)脈疾病發(fā)生發(fā)展的作用，故其具有抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用是肯定的。Brimert等[20]的研究發(fā)現(xiàn)血清膽紅素和冠心病的發(fā)生之間不是線性關(guān)系，而是U型關(guān)系:低血清膽紅素(＜7μmol/L)是冠心病的危險(xiǎn)因素，高血清膽紅素(＞17μmol/L)也是冠心病的危險(xiǎn)因素。排除其他干擾因素(如膽管系統(tǒng)疾病、貧血、心力衰竭、吸煙等)冠脈病變嚴(yán)重的患者，血清膽紅素更高。目前中醫(yī)對(duì)膽紅素的研究不夠深入，尤其一些評(píng)價(jià)指標(biāo)主觀化明顯，故結(jié)果總有偏差。同時(shí)應(yīng)開展大樣本、多中心、隨機(jī)、對(duì)照的臨床觀察，以進(jìn)一步確定膽紅素水平與中醫(yī)各證型之間以及各病理因素之間的確切關(guān)系。中醫(yī)學(xué)應(yīng)充分利用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的客觀指標(biāo)和量化手段，以循證醫(yī)學(xué)為依托，使冠心病中醫(yī)辨證論治體系更加客觀化和規(guī)范化。在現(xiàn)有資料的基礎(chǔ)上進(jìn)行綜合性的研究工作，將研究深入到更新的層次，尋找辨證分型的特異性的指標(biāo)，使之定量化、標(biāo)準(zhǔn)化，為中醫(yī)辨證分型、病機(jī)演變提供更好的依據(jù)，最終闡明冠心病中醫(yī)辨證本質(zhì)，從而提高中醫(yī)診治冠心病的臨床療效，并為中醫(yī)診斷和治療規(guī)范化開辟一個(gè)嶄新的領(lǐng)域。

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