李兆斌 綜述 傅深 審校

上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院腫瘤放療科，上海 200233

磁共振波譜技術(shù)在放射治療靶區(qū)確定及療效監(jiān)測中的應(yīng)用

李兆斌 綜述 傅深 審校

上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院腫瘤放療科，上海 200233

磁共振波譜（magnetic resonance spectroscopy imaging，MRS）技術(shù)是一種無創(chuàng)檢查方法，可以提供器官的代謝和生化信息。由于代謝異常通常早于結(jié)構(gòu)變化，MRS可以監(jiān)測到常規(guī)MRI不能顯示的異常。在放射治療中，靶區(qū)的確定關(guān)系到放射治療的成敗，MRS對腫瘤侵潤范圍的確定有重要的意義。在對病變進展的觀察和治療后反應(yīng)評估的同時，MRS還可以提示預(yù)后。本文對MRS在放射治療靶區(qū)確定及療效監(jiān)測中的應(yīng)用作一綜述。

磁共振波譜； 靶區(qū)確定； 預(yù)后評價

磁共振波譜（magnetic resonance spectroscopy imaging，MRS）技術(shù)是近年來發(fā)展成熟的一種無創(chuàng)檢查技術(shù)，可以提供器官的代謝和生化信息，屬于功能影像的范疇。自1984年Koeze等［1］應(yīng)用31P-MRS以來，MRS得到了廣泛應(yīng)用和發(fā)展。1995年，MRS被美國食品及藥物管理局正式批準。目前，MRS在臨床上廣泛應(yīng)用于腫瘤的早期診斷和評估腫瘤對治療的反應(yīng)及放射治療后的改變［2-7］。本文對MRS在放射治療靶區(qū)確定及療效監(jiān)測中的應(yīng)用作一綜述。

1 MRS分類與概況 目前常用的MRS技術(shù)包括31P-MRS和1H-MRS技術(shù)。前者主要測定磷酸單酯（phosphomonoester，PME）、磷酸二酯（phosphodiester，PDE）、三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）和二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）；后者主要測定氮乙酰門冬氨酸（N-acetyl aspartate，NAA）、膽堿（choline，Cho）和肌酸（creatine，Cr）等。功能性影像學的發(fā)展不但將對經(jīng)典腫瘤靶區(qū)的確定發(fā)揮重要作用，而且由于這些技術(shù)可以顯示組織的功能代謝狀態(tài)乃至分子水平的變化，使體外檢測腫瘤的放射敏感性成為可能，從而直接導(dǎo)致了新的理論和概念的產(chǎn)生，即生物靶區(qū)（biological target volume，BTV）及生物適形調(diào)強放射治療（biological intensity modulated radiation therapy，BIMRT）。生物適形調(diào)強放射治療則是指利用先進的調(diào)強放射治療技術(shù)，給予不同的生物靶區(qū)不同劑量的照射并最大限度地保護正常組織［8-9］。

2 磁共振波譜 臨床上，MRS通常用的序列和定位方法包括深度分辨表面波譜（depth-resolved surface coil spectroscopy，DRESS）技術(shù)和點分辨表面波譜（point-resolved surface coil spectroscopy，PRESS）技術(shù)、空間分辨波譜（spatially resolved spectroscopy，SPARS）技術(shù)、激勵回波方法（stimulated-echo method，STEAM）。與腦代謝相關(guān)的代謝物主要有NAA、Cho、Cr、乳酸（lactate，Lac）、谷氨酸（glutamic acid，Glu）和脂質(zhì)（Lip）等。Cr是能量儲存和利用的重要化合物，波峰值位于3.02×10 ppm處。在臨床實踐中，由于Cr被認為是最穩(wěn)定的代謝物，所以常將其作為內(nèi)部基準，評價代謝比率［10］。NAA的存在主要基于N-乙酰甲基團，其化學位移約為2.02 ppm。NAA主要存在于神經(jīng)元內(nèi)，被公認是神經(jīng)元的內(nèi)標志物，其含量多少與神經(jīng)元及軸突數(shù)量有關(guān)，反映了神經(jīng)元的功能狀態(tài)。NAA的降低甚至消失代表了神經(jīng)元數(shù)量的減少及缺失。Cho是細胞膜磷脂代謝成分之一，反映細胞膜的轉(zhuǎn)運功能。其波峰位于3.2×10 ppm處。其含量與細胞膜的磷脂代謝、細胞密度及細胞增生有關(guān)。MRS主要通過Cho代謝的不同來鑒別腫瘤與非腫瘤組織。Cho波峰升高只反映細胞膜分裂增生旺盛。Lac是糖酵解產(chǎn)物，其含量增高常代表腫瘤生長旺盛，且含量高通常預(yù)后差。Lac在許多惡性原發(fā)性腦腫瘤中增高，其含量與腫瘤惡性程度有關(guān)［11］。

與前列腺代謝有關(guān)的代謝物主要有枸櫞酸鹽（Cit）、Cho和Cr等。Cit化學位移位置位于2.6～2.7 ppm，是精液的組成成分。正常和增生的前列腺組織具有分泌和濃縮Cit的能力，因此正常和良性前列腺增生時Cit的濃度較高。前列腺癌時組織分泌和濃縮Cit的能力減弱或消失，因而前列腺癌組織內(nèi)的Cit濃度明顯下降。Cho化學位移位置3.2 ppm，Cr化學位移位置則位于3.0 ppm附近，兩者常難以分開，以共峰形式出現(xiàn)。

3 MRS在靶區(qū)勾畫中的應(yīng)用 目前斷層影像如CT、MRI描述放療靶區(qū)如大體腫瘤靶區(qū)（gross tumor volume，GTV）、臨床靶區(qū)（clinical target volume，CTV）、計劃靶區(qū)（planning target volume，PTV）時，照射野應(yīng)完整覆蓋PTV并給予均勻的照射劑量，但靶區(qū)內(nèi)癌細胞的分布是不均勻的，放射敏感性存在較大的差異。如果能精確地勾畫出腫瘤浸潤的范圍及腫瘤內(nèi)對放射線敏感性差的區(qū)域，可以給予不同劑量的照射，實現(xiàn)生物調(diào)強，為臨床提供最佳的治療方案，真正做到個體化治療。

由于代謝異常通常早于結(jié)構(gòu)變化，MRS可以監(jiān)測到常規(guī)MRI不能顯示的異常。在放射治療中，靶區(qū)的確定關(guān)系到放射治療的成敗，MRS對腫瘤侵潤范圍的確定有重要的意義。顱內(nèi)腫瘤的侵潤范圍常超出常規(guī)MRI增強所顯示的強化范圍。在T2WI上環(huán)繞腫瘤的高信號區(qū)可能代表血管源性水腫、腫瘤的侵潤和（或）放療和化療所致的異常。要精確的評價腫瘤的侵犯范圍，1H-MRS和（或）PWI是必要的［12］。影像學研究顯示，腦膠質(zhì)瘤的解剖成像范圍和功能影像所顯示的代謝異常范圍、大小和形狀均不一致，因此，MRI和MRS融合圖像不僅可以在三維方向勾畫出原發(fā)灶的輪廓，還能夠勾畫出腫瘤可能浸潤的范圍，提高了靶區(qū)的適形精度，有助于提高腫瘤的局部控制率，減少放射性腦損傷的發(fā)生，改善患者的生存質(zhì)量［13］。膠質(zhì)瘤細胞的增長導(dǎo)致鄰近正常神經(jīng)元的破壞或被腫瘤細胞所取代，從而神經(jīng)元數(shù)量絕對或相對減少，表現(xiàn)為NAA下降和Cho增高。

Croteau等［14］將MRS與形態(tài)MRI、Gd-DPTA增強、T2WI和FLAIR比較后發(fā)現(xiàn)，MRS在確定邊界不清的膠質(zhì)瘤范圍以及腫瘤的浸潤程度方面更加敏感，Lip的出現(xiàn)提示惡性度較高。Pirzkall等［15］前瞻性分析了MRS在34例高度惡性腦膠質(zhì)腫瘤患者放療靶區(qū)確定中的價值，有關(guān)MR T2WI所顯示病變范圍大于MRS所確定的病變范圍50%，然而前者并不能完全包括后者確定的病變范圍，88%的患者的MRS所顯示的范圍局部要超出T2WI所顯示的范圍，最多可以超出28 mm。利用MRS可以減少放療范圍，同時可增加瘤體的照射量，有效的降低放療并發(fā)癥的發(fā)生。Pirzkall等［16］對30例高分級腦膠質(zhì)瘤患者術(shù)后與放療前的MRI和MRS進行對比研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，MRI無強化的10例患者中，有8例MRS顯示代謝活性異常；MRI顯示術(shù)腔邊緣強化的20例患者中，有19例MRS顯示的代謝異常范圍較增強MRI的T1WI邊緣又外擴了8～33 mm。雖然T2WI幾乎覆蓋了所有的代謝異常區(qū)，但MRI無強化的患者中，有6例部分代謝異常區(qū)的邊緣超出T2WI，術(shù)腔邊緣強化的患者中，13例部分代謝異常區(qū)邊緣超出T2WI MRI無強化的患者，結(jié)合T2WI和MRS顯示的代謝異常區(qū)勾畫的臨床靶區(qū)，比參照T2WI勾畫的CTV平均增加了13%；MRI有強化的患者，平均增加14%。Kurhanewicz等［17］研究發(fā)現(xiàn)，前列腺癌組織內(nèi)的Cho的濃度比正常組織高，而正常組織和良性增生區(qū)的檸檬酸的濃度較高，根據(jù)這一變化，可利用IMRT計劃對高Cho/檸檬酸的區(qū)域給予高劑量的照射。

放療靶區(qū)的確定依靠增強MR T1WI所顯示的病變范圍，將MRS技術(shù)應(yīng)用于所治療的患者，若MRS所顯示的病灶未超出MRI所顯示的病變范圍，該組患者局部控制率和生存率均高；反之，局部控制率和生存率均低［18］。這也驗證了MRS在臨床靶區(qū)勾畫的正確性。

4 MRS在靶區(qū)放射治療評價中的應(yīng)用 放射損傷的早期即可出現(xiàn)代謝異常，但卻是可逆的。腦部接受40 Gy或更大劑量照射者，1HMRS顯示乳酸峰抬高，此時MRI甚至表現(xiàn)為正常。在高劑量放療后2～4個月出現(xiàn)Cho增高和NAA的降低。放療后4個月，放射損傷所致的腦壞死和腫瘤復(fù)發(fā)，常規(guī)MRI難以鑒別，如1HMRS顯示Cho、Cr 濃度明顯升高，則說明腫瘤區(qū)有復(fù)發(fā)，而Cho、Cr、NAA濃度都降低則提示為放療后的延遲性腦組織壞死。Cho及Lip升高對鑒別腫瘤組織壞死、復(fù)發(fā)也有重要意義。Schlemmer等［19］研究發(fā)現(xiàn)，在腫瘤復(fù)發(fā)患者中Cho/NAA和Cho/Cr比值升高，Lac峰出現(xiàn)，而具有放射性壞死的患者則顯示NAA、Cho和Cr的大幅度降低及0～2.0 ppm之間寬而厚的波峰，這個細胞壞死峰可能由自由脂肪酸Lac和氨基酸組成，反映組織嚴重缺血和線粒體受損。Zapotoczna 等［20］研究發(fā)現(xiàn)利用MRS檢測Cho＋Cr/Cit的比值來界定正常前列腺和前列腺癌。腫瘤病灶及周邊的Cho顯著增高和Cit顯著降低可用來與良性前列腺增生及正常前列腺組織相鑒別。

在對病變進展的觀察和治療后反應(yīng)評估的同時，MRS還可以提示預(yù)后［21］。Lin等［22］對15例MR和臨床可疑的腦腫瘤患者行MRS檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)MRS對病理特征及臨床預(yù)后的判斷準確率達96%，從而正確地指導(dǎo)了臨床決策和手術(shù)方案的制訂。Rock等［23］采用MRS來鑒別放射性壞死和腫瘤復(fù)發(fā)，并在MRS檢查后48 h內(nèi)行立體定向活檢證實，Cho/Cr和Lip-Lac/Cho可以用于鑒別腫瘤和壞死組織。Tarnawski等［24］對于惡性膠質(zhì)瘤，Lac/NAA是重要的預(yù)后因子。入組的51例患者中，Lac/NAA>2.0的患者，1年生存率為20%，而 Lac/NAA <2.0的患者，1年生存率為85%。

Schlemmer等［25］報告1例低級別膠質(zhì)瘤術(shù)后放療患者，MRI發(fā)現(xiàn)Gd-DTPA的顯著增強，而FDG-PET亦顯示腫瘤的惡性進展，而MRS則提示為放射性壞死波譜表現(xiàn)，術(shù)后病理及19個月的隨訪顯示MRS的結(jié)果正確。斯坦福大學Hunjan等［26］也報告了實施MRS質(zhì)量保證的研究，其利用一套可以模仿腦組織分辨率（brain-mimicking solutions）的模體進行MRS數(shù)據(jù)分析，提出了一套確保MRS應(yīng)用于放射治療的質(zhì)量保證程序。在MRS檢查中只有掌握各種成像參數(shù)與MRS圖像質(zhì)量的各種指標的相關(guān)性，并合理地加以控制，才能獲得可靠的、高質(zhì)量的MRS圖像。

5 展望 總之，MRS可以在放療計劃的制定和實施過程中更科學地確定靶區(qū)的范圍，對于腫瘤放療后的進展觀察、反應(yīng)評估以及預(yù)后的評價也有積極的意義。目前，多種功能性影像已取得了很大進展，雖然這些技術(shù)尚未常規(guī)應(yīng)用于放射治療計劃，但卻有從根本上改變治療方式的可能性。

［1］Koeze TH, Lantos PL, Des RA, et al. In vivo nuclear magnetic resonance spectroscopy of a transplanted brain tumor ［J］.Br J Cancer, 1984, 49(3): 357-361.

［2］Lisa MH, Nigel PD, Lesley M, et al. Magnetic resonance spectroscopy in the assessment of pilocytic astrocytomas［J］.Euro J Cancer, 2008, 44(17): 2640-2647.

［3］Estève F, Rubin C, Grand S, et al. Transient metabolic changes observed with proton MR spectroscopy in normal human brain after radiation therapy［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1998, 40(2): 279-286.

［4］Brame RS, Zaider M, Zakian KL, et al. Regarding the focal treatment of prostate cancer: Inference of the gleason grade from magnetic resonance spectroscopic imaging［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2008, Nov 4. ［Epub］.

［5］Zapotoczna A, Sasso G, Simpson J, et al. Current role and future perspectives of magnetic resonance spectroscopy in radiation oncology for prostate cancer［J］. Neoplasia, 2007,9(6): 455-463.

［6］Chan AA, Lau A, Pirzkall A, et al. Proton magnetic resonance spectroscopy imaging in the evaluation of patients undergoing gamma knife surgery for grade Ⅳ glioma［J］. J Neurosurg,2004, 101(3): 467-475.

［7］Tarnawski R, Sokol M, Pieniazek P, et al.1H-MRS in vivo predicts the early treatment outcome of postoperative radiotherapy for malignant gliomas［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2002, 52(5): 1271-1276.

［8］張金濤, 李平. 生物靶區(qū)在腫瘤調(diào)強放射治療中應(yīng)用的研究進展［J］. 華西醫(yī)學, 2007, 22(1): 217-219.

［9］Ling CC, Humm J, Larson S, et al. Towards multidimensional radiotherapy (MD-CRT): biological imaging and biological conformality［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2000, 47(3):551-560.

［10］Michael JF, Fracp AB, Mark JD, et al. Mapping of brain tumor metabolites with proton MR spectroscopic imaging: clinical relevance［J］. Radiology, 1992, 185(3): 675-686.

［11］Kugel H, Heindel W, Emestus RI, et al. Human brain tumors:spectral pattern detected with localized1H-MRS ［J］.Radiology, 1992, 183(3): 701-709.

［12］lara AB, Romeu CD著. MR spectroscopy of the brain［M］.劉筠譯. 天津科技翻譯出版社, 2005年6月.

［13］范廷勇, 李建彬, 于金明. 功能影像在腦膠質(zhì)瘤放射治療靶區(qū)確定中的價值［J］. 中華腫瘤雜志, 2006, 28(10):721-723.

［14］Croteau D, Scarpace L, Hearshen D, et al. Correlation between magnetic resonance spectroscopy imaging and image-guided biopsies: semiquantitative and qualitative histopathological analyses of patients with untreated glioma［J］. Neurosurgery,2001, 49(4): 823-829.

［15］Pirzkall A, McKnight TR, Graves EE, et al. MR-spectroscopy guided target delineation for high-grade gliomas［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2001, 50(4): 915-928.

［16］Pirzkall A, Li XJ, Oh J, et al. 3D MRSI for respected highgrade gliomas before RT：tumor extent according to metabolic activity in relation to MRI［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys,2004, 59(1): 126-137.

［17］Kurhanewicz J, Vigneron DB, Nelson SJ, et al. Threedimensional magnetic resonance spectroscopic imaging of brain and prostate cancer［J］. Neoplasia, 2000, 2(1-2):166-189.

［18］Graves EE, Nelson SJ, Vigneron DB, et al. A preliminary study of the prognostic value of proton magnetic resonance spectroscopic imaging in gamma knife radiosurgery of recurrent malignant glimas［J］. Neurosurgery, 2000, 46(2):319-328.

［19］Schlemmer HP, Bachert P, Herfarth KK, et al. Proton MR spectroscopic evaluation of suspicious brain lesions after stereotactic radiotherapy［J］. Am J Neuroradiol, 2001,22(7): 1316-1324.

［20］Zapotoczna A, Sasso G, Simpson J, et al. Current role and future perspectives of magnetic resonance spectroscopy in radiation oncology for prostate cancer［J］. Neoplasia, 2007,9(6): 455-463.

［21］Anderson AJ, Rand SD, Prost RW, et al. Focal brain lesions:effect of proton single-voxel MR spectroscopic findings on treatment decisions［J］. Radiology, 1998, 209(1): 73-78.

［22］Lin A, Bluml S, Mamelak AN, et al. Efficacy of proton magnetic resonance spectroscopy in clinical decision making for patients with suspected malignant brain tumours［J］. J Neurooncol, 1999, 45(1): 68-81.

［23］Rock JP, Hearshen D, Scarpace L, et al. Correlations between magnetic resonance spectroscopy and image-guided histopathology, with special attention to radiation necrosis［J］. Neurosurgery, 2002, 51(4): 912-919.

［24］Tarnawski R, Sokol M, Pieniazek P, et al.1H-MRS in vivo predicts the early treatment outcome of postoperative radiotherapy for malignant gliomas［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2002, 52(5): 1271-1276.

［25］Schlemmer HP, Bachert P, Henze M, et al. Differentiation of radiation necrosis from tumor progression using proton magnetic resonance spectroscopy［J］. Neuroradiology, 2002,44(3): 216-222.

［26］Hunjan S, Adalsteinsson E, Kim DH, et al. Quality assurance of magnetic resonance spectroscopic imaging-derived metabolic data［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2003,57(4): 1159-1173.

The role of magnetic resonance spectroscopy imaging in tumor volume def i nition and clinic evaluation of radiation therapy

LI Zhao-bin,FU Shen(Department of Radiation Oncology, the 6th Hospital of Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200233, China)

FU Shen E-mail：shen_fu@hotmail.com

Magnetic resonance spectroscopy (MRS) is an advanced medical imaging technique that can provide more accurate physiological and biochemical information than an MRI. MRS has more advantages in displaying abnormal physiological signs than the conventional MRI. A key problem in radiation therapy is the def i nition of the tumor target volume. MRS can def i ne the tumor margin and range as well as predict the immediate response or side effects to radiotherapy. This paper summarized the role of MRS in tumor volume def i nition and clinical evaluation in radiation therapy.

magnetic resonance spectroscopy imaging; target def i nition; prediction

R730.42；R730.55

A

1007-3639(2010)05-0393-04

傅深 E-mail:shen_fu@hotmail.com

2009-08-11

2010-01-19）