胡小瑩,邱洪綜述,喬樹賓審校

長(zhǎng)期口服抗凝藥物治療的患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)后的抗栓治療

胡小瑩,邱洪綜述,喬樹賓審校＊

目前阿司匹林和氯吡格雷的雙聯(lián)抗血小板治療已經(jīng)成為冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)后的標(biāo)準(zhǔn)抗栓方案,但約有 5%接受冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)的患者需要長(zhǎng)期口服維生素K拮抗劑治療,對(duì)這些患者的抗栓治療方案尚未統(tǒng)一,也是困擾心內(nèi)科醫(yī)師的難題之一。本文總結(jié)了接受長(zhǎng)期口服抗凝藥物治療的患者行冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)后多種抗栓治療方法,以尋求對(duì)此類患者的最佳治療方案。

冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù);華法林;抗栓治療

近年來,經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療中冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)(percutaneous coronary intervention with stent implantation,PCI-S)得到了越來越廣泛的應(yīng)用,阿司匹林(asprin,ASA)和氯吡格雷的雙聯(lián)抗血小板治療已經(jīng)成為PCI-S后的標(biāo)準(zhǔn)抗栓治療方案。目前的冠心病治療指南推薦阿司匹林和氯吡格雷在置入金屬裸支架(bare-metal stent,BMS)后至少聯(lián)用 4周;在置入藥物洗脫支架(drug-eluting stent,DES)后至少聯(lián)用 6～12月[1]。但是,約有 5%接受 PCI-S的患者,由于合并了心房顫動(dòng)、機(jī)械瓣置換術(shù)后或靜脈血栓形成等原因,需要長(zhǎng)期口服維生素K拮抗劑(vitamin K antagonists,VKA),如華法林等抗凝治療[2]。對(duì)于這些患者,華法林與小劑量阿司匹林和氯吡格雷聯(lián)用的三重抗栓治療可以有效預(yù)防腦卒中等血栓栓塞性疾病和支架內(nèi)血栓形成的發(fā)生,但會(huì)增加出血的風(fēng)險(xiǎn);如果停用華法林,腦卒中等血栓栓塞性疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加;而如果不用阿司匹林或氯吡格雷則心臟缺血事件的風(fēng)險(xiǎn)增加。故臨床醫(yī)師此時(shí)如何做出取舍是個(gè)難題,目前尚無隨機(jī)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)明確這類患者的最佳治療方案。本文總結(jié)了接受長(zhǎng)期口服抗凝藥物治療的患者行PCI-S后多種抗栓治療方案的安全性、有效性及適用范圍。

1 需要長(zhǎng)期抗凝治療的人群

在行 PCI前需重新評(píng)估患者長(zhǎng)期口服 VKA的必要性,權(quán)衡長(zhǎng)期抗凝和臨時(shí)停藥(或降低抗凝強(qiáng)度)對(duì)這些患者的利弊。長(zhǎng)期口服 VKA最常見的適應(yīng)證是：心房顫動(dòng)、靜脈或全身性血栓形成、心臟瓣膜置換術(shù)后等。

1.1 心房顫動(dòng)：心房顫動(dòng)是缺血性腦卒中的一個(gè)重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素,每年心房顫動(dòng)患者腦卒中的發(fā)病率從 ＜2%到＞10%不等,抗凝治療的絕對(duì)益處取決于患者腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)[3]。CHADS2積分[4]對(duì)心房顫動(dòng)患者的腦卒中風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了定量評(píng)估：充血性心力衰竭、高血壓、年齡 ＞75歲、糖尿病分別積 1分,既往有腦卒中或一過性腦缺血積 2分。對(duì)于未予抗凝治療的心房顫動(dòng)患者,CHADS2積分越高,每百人中年腦卒中的發(fā)病率就越高 (如：0分為 1.9%/年,2分為 4.0%/年,6分為18.2%/年)。ACTIVE試驗(yàn)[5]對(duì)近 14 000名隨機(jī)的慢性心房顫動(dòng)患者(平均 CHADS2積分為 2.0±1.1)進(jìn)行了研究,比較了氯吡格雷與阿司匹林聯(lián)用及單獨(dú)應(yīng)用華法林抗凝治療的安全性和有效性。因?yàn)閱为?dú)華法林抗凝效果優(yōu)勢(shì)明顯而且沒有增加嚴(yán)重出血的發(fā)生,此研究提前終止。因此,沒有支持CHADS2積分＞2的患者可停用口服抗凝藥物的資料,故對(duì)于這些患者建議在 PCI-S后予三重抗栓治療。雖然阿司匹林與口服抗凝藥物相比預(yù)防血栓的效果較差,但還是可以將血栓栓塞的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低約 25%[6]。因此,對(duì)于腦卒中風(fēng)險(xiǎn)為低—中危的心房顫動(dòng)患者(CHADS2積分＜2)在 PCI-S術(shù)后應(yīng)用雙重抗血小板治療期間停用華法林是可行的[2]。

1.2 深靜脈血栓形成(deep vein thrombosis,DVT)：急性 DVT的患者需要抗凝治療預(yù)防復(fù)發(fā),根據(jù)不同的病因抗凝治療的療程在 3個(gè)月到終生不等。DVT患者若不用任何抗凝治療,每月血栓栓塞發(fā)生率為 0.6%～2.1%[2]。根據(jù)DVT病因不同,長(zhǎng)期抗凝可使每年 DVT復(fù)發(fā)的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低 7%～26%[7]。由于 DVT的復(fù)發(fā)率在三個(gè)月后大幅下降,故擇期的 PCI-S可推延到 DVT發(fā)生三個(gè)月后再行,此時(shí)醫(yī)生則可以考慮降低抗凝強(qiáng)度或停用 VKA抗凝治療[2]。

1.3 心臟瓣膜置換術(shù)后：對(duì)于置入生物瓣的患者,推薦在瓣膜置換術(shù)后的前 3個(gè)月使用 VKA抗凝;而機(jī)械瓣置換術(shù)后患者則需終生口服VKA抗凝治療,且這是氯吡格雷和阿司匹林聯(lián)用不能取代的[8]。機(jī)械瓣置換術(shù)后的患者若不予抗凝治療,嚴(yán)重血栓栓塞的平均發(fā)生率為至少 8%/年[9]。對(duì)于機(jī)械瓣置換術(shù)后的患者,由于持續(xù)抗凝的重要性,在 PCI-S術(shù)前及術(shù)中多將華法林改為低分子肝素繼續(xù)抗凝治療,然而這種方案也有較大的血栓栓塞及出血的風(fēng)險(xiǎn),有研究表明應(yīng)用此種方案治療期間血栓栓塞率為 3.6%,出血率為 6.7%[10]。雖然沒有資料明確指出對(duì)這些患者應(yīng)采用三重抗栓治療,但由于血栓栓子形成后可帶來致命的后果,故還應(yīng)推薦對(duì)機(jī)械瓣置換術(shù)后患者PCI-S后應(yīng)用三重抗栓治療[2]。

1.4 全身血栓栓塞的危險(xiǎn)分層[2]：低危：CHADS2積分 0～2分的心房顫動(dòng)、3個(gè)月前發(fā)生的可逆危險(xiǎn)因素所致的初發(fā)靜脈血栓栓塞(VTE)、特發(fā)性深靜脈血栓形成(DVT)及生物瓣置換術(shù)后;高危：CHADS2積分 3～6分的心房顫動(dòng)、多次發(fā)作或原發(fā)病為腫瘤的深靜脈血栓及機(jī)械瓣置換術(shù)后。

2 抗栓治療的安全性

抗栓治療的主要并發(fā)癥是出血,口服 VKA導(dǎo)致出血的主要決定因素是抗凝強(qiáng)度、臨床情況、合用影響止血功能的藥物以及療程。對(duì)出血風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)有助于進(jìn)一步指導(dǎo) PCI-S后抗栓藥物的應(yīng)用。由 Landefeld等[11]制定的門診患者出血風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)是一個(gè)在臨床實(shí)踐中對(duì)接受華法林治療患者的出血傾向進(jìn)行預(yù)測(cè)的工具。嚴(yán)重出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素包括：年齡≥65歲、腦卒中史、消化道出血史、腎功能不全(肌酐 ＞132.6μmol/L)和嚴(yán)重貧血(紅細(xì)胞壓積＜30%)。低?；颊?無危險(xiǎn)因素)12個(gè)月內(nèi)大出血的發(fā)生率為 1%,而高危患者(危險(xiǎn)因素≥3個(gè)危險(xiǎn)因素)的發(fā)生率為 30%。通過這種風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)的評(píng)估,可考慮對(duì)低危患者給予三重抗栓治療,而對(duì)于出血的高?；颊邉t需謹(jǐn)慎考慮其可行性,并需仔細(xì)調(diào)整用藥劑量。

現(xiàn)有的研究資料表明,三重抗栓治療與雙重抗血小板治療相比,在治療的 30天內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)只輕度增加(RR 1.12;95%CI 0.14～8.82),而延長(zhǎng)三重抗栓治療時(shí)間可顯著增加出血的風(fēng)險(xiǎn)(持續(xù) 6月時(shí)升至 4～5倍,12月時(shí)升至 5～8倍)[12]。

3 長(zhǎng)期口服抗凝藥物患者行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)后可能的抗栓治療策略

VKA和雙重抗血小板藥物可分別有效的預(yù)防全身性血栓栓塞發(fā)生及支架內(nèi)血栓發(fā)生,但三重抗栓治療卻可能增加出血的風(fēng)險(xiǎn)。故需權(quán)衡全身性血栓栓塞、支架內(nèi)血栓形成及出血三者的風(fēng)險(xiǎn),以幫助臨床醫(yī)師制定長(zhǎng)期服用VKA患者PCI-S后的抗栓方案。

3.1 華法林 +阿司匹林 +氯吡格雷的三重抗栓治療：除了出血風(fēng)險(xiǎn)為高危的患者,對(duì)于有口服 VKA適應(yīng)證的患者PCI-S后應(yīng)予華法林、阿司匹林和氯吡格雷三重抗栓治療[12]。對(duì)于支架內(nèi)血栓及全身血栓栓塞均高危的患者,PCI-S后的三重抗栓治療尤為重要。成功置入DES后支架內(nèi)血栓事件的主要預(yù)測(cè)因素有：腎功能衰竭、分叉病變、糖尿病、左室功能不全以及提前停用抗血小板藥物[13]。

有證據(jù)表明經(jīng)橈動(dòng)脈途徑行PCI比經(jīng)股動(dòng)脈途徑出血事件發(fā)生率低,尤其是對(duì)于老年人[14]。Helft等[15]對(duì) 50名接受口服抗凝藥物治療的患者經(jīng)橈動(dòng)脈途徑行 PCI的安全性及可行性進(jìn)行了評(píng)估,在觀察的 1個(gè)月內(nèi)無血栓事件和嚴(yán)重出血發(fā)生,只有 1例患者在操作后第 8天發(fā)生了輕度出血。此研究提示經(jīng)橈動(dòng)脈途徑行 PCI對(duì)接受三重抗栓治療的患者是安全和可行的。故應(yīng)盡量選擇經(jīng)橈動(dòng)脈途徑行PCI,并應(yīng)采用小口徑鞘管操作,以減少出血并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。

三重抗栓治療時(shí)最好給予小劑量阿司匹林(75～100mg/d),氯吡格雷為常規(guī)劑量 75mg/d,而華法林用量應(yīng)根據(jù) INR水平隨時(shí)調(diào)整,并需密切監(jiān)測(cè) INR值,使之維持在有效治療范圍的較低水平(INR 2～2.5)[4]。另外,監(jiān)測(cè) INR頻率的增加也可降低出血等不良事件的發(fā)生[16]。

由于在 PCI-S后 30天內(nèi)三重抗栓治療的出血風(fēng)險(xiǎn)較雙重抗血小板治療僅有輕度的增高,而長(zhǎng)期的出血風(fēng)險(xiǎn)則顯著增加[12],因此應(yīng)該盡量縮短三重抗栓療程。因置入 DES后需要雙重抗血小板治療 6～12月,故應(yīng)盡可能避免應(yīng)用 DES,而選擇置入 BMS治療。NICE(National Institute of Clinical Excellence)對(duì) BMS的使用指南建議推薦：病變≤15mm和(或)血管直徑 ＞3mm者可置入 BMS治療。這樣可將三重抗栓治療時(shí)間限制在 4周內(nèi),之后可繼續(xù)給予一種抗血小板藥物和口服抗凝藥物治療。但當(dāng)選擇支架類型時(shí),針對(duì)個(gè)體患者[尤其是糖尿病患者和(或)血管較細(xì)和(或)近端血管病變時(shí)]也應(yīng)仔細(xì)權(quán)衡支架內(nèi)再狹窄和出血的風(fēng)險(xiǎn)。

3.2 阿司匹林 +氯吡格雷的雙重抗血小板治療：對(duì)于血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)較低(如中度危險(xiǎn)的心房顫動(dòng)或 3～6月前出現(xiàn)靜脈血栓栓塞的患者),而出血風(fēng)險(xiǎn)很高的長(zhǎng)期口服華法林患者行PCI-S后,應(yīng)盡量避免三重抗栓治療,可考慮應(yīng)用雙重抗血小板治療代替三重抗栓治療[12]。

3.3 華法林 +阿司匹林或氯吡格雷的二聯(lián)抗栓治療：華法林和一種抗血小板藥物聯(lián)合治療也是一種抗栓方案,有報(bào)道稱這種方案可使大出血的危險(xiǎn)降低 6.4%[17]?？梢酝茰y(cè),對(duì)于血栓栓塞和出血風(fēng)險(xiǎn)均高,而支架內(nèi)血栓形成風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低的患者,可考慮PCI-S后應(yīng)用華法林和一種抗血小板藥物聯(lián)合的抗栓治療方案,但這亦需要進(jìn)一步研究以證明。

3.4 圍 PCI期停用華法林期間應(yīng)用低分子肝素(low molecular weight hep rin,LMWH)過渡方案：一項(xiàng)前瞻性研究[10]評(píng)估了在對(duì)于有動(dòng)脈血栓風(fēng)險(xiǎn)的患者在 PCI-S圍術(shù)期暫停華法林期間,應(yīng)用LMWH作為“過渡”的抗凝方案的安全性和有效性,其血栓栓塞率為 3.6%,出血率為 6.7%,結(jié)果提示過渡性抗凝方案并不能防止血栓栓塞和出血的增加。但我國(guó)伊憲華等[18]對(duì) 76例長(zhǎng)期服用華法林不穩(wěn)定型心絞痛患者行 PCI的臨床研究中,采用 PCI術(shù)前停華法林用常規(guī)劑量 LMWH,當(dāng)INR≤1.13時(shí)行 PCI置入BMS治療。術(shù)后在應(yīng)用小劑量阿司匹林 100mg/d及氯吡格雷 75mg/d的基礎(chǔ)上聯(lián)用 LMWH,并恢復(fù)華法林 INR達(dá)到 1.18以上停用 LMWH。調(diào)整華法林用量使 INR維持在1.18～2.13之間,1個(gè)月后停用氯吡格雷,繼續(xù)用阿司匹林(75～100mg/d),華法林恢復(fù)至支架術(shù)前劑量。結(jié)果示出血事件 5.13%(4/76),主要心血管事件發(fā)生率1.13%(1/76)。未因調(diào)整抗栓治療方案而發(fā)生主要出血及支架內(nèi)血栓形成?？紤]這種過渡性抗栓策略是安全、有效的。但由于未采用隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì),不能完全排除選擇性偏倚因素,其結(jié)論尚需大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步證實(shí)。

4 總結(jié)

長(zhǎng)期服用華法林患者行 PCI-S后的最佳抗栓方案目前尚不明確,根據(jù)血栓栓塞、出血及支架內(nèi)血栓形成的危險(xiǎn)分層進(jìn)行相對(duì)個(gè)體化的抗栓藥物選擇是大勢(shì)所趨。目前推薦的治療方案多為小樣本、回顧性的臨床經(jīng)驗(yàn)所得,缺乏權(quán)威性的循證基礎(chǔ)。尚需有大規(guī)模前瞻性的臨床試驗(yàn)以進(jìn)一步明確。Rubboli等[19]正在進(jìn)行的 WAR-STENT注冊(cè)試驗(yàn)為一項(xiàng)多中心的前瞻性研究,旨在對(duì)服用抗凝藥物的患者行PCI-S后的抗栓治療的安全性、有效性和可行性進(jìn)行評(píng)估,其結(jié)果值得期待。

[1] Silber S,A lbertsson P,Francisco F,et al.Guidelines for percutaneous coronary interventions.The Task Force for Percutaneous Coronary Interventions of the European Society of Cardiology.Eur Heart J,2005,26：804-847.

[2] Gérard H,Martine G,Claude LF,et al.Drug insight：antithrombotic therapy after percutaneous coronary intervention in patientswith an indication for anticoagulation.Nat Clin Pract Cardiovasc Med,2006,3(12)：673-680.

[3] Vaziri S,Bikkina M,Levy D,etal.The Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators.Predictorsof thromboembolism in atrial fibrillation.I.Clinical features of patients at risk.Ann Intern Med,1992,116：1-5.

[4] Gage BF,Waterman AD,ShannonW,et al.Validation of c linicalc lassification schemes for predicting stroke：results from the national registry of atrial fibrillation.JAMA,2001,285：2864-2870.

[5] Connolly S,Pogue J,Hart R,etal.Clopidogrel plusaspirin versus oral anticoagulation for atrial fibrillation in the Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events(ACTIVEW)：a random ised controlled trial.Lancet,2006,367：1903-1912.

[6] Aguilar M,Hart R.Antiplatelet therapy for preventing stroke in patients with non-valvular atrial fibrillation and no previous history of stroke or transient ischemic attacks.TheCochraneDatabase of Systematic Reviews,2005,4：1925.

[7] Kearon C,GentM,Hirsh J,et al.A comparison of threemonths of anticoagulation with extended anticoagulation for a first episode of idiopathic venous thromboembolism.N Eng JMed,1999,340：901-907.

[8] Schlitt A,Bardeleben RS,Ehrlich A,et al.Clopidogrel and aspirin in the prevention of thromboembolic complicationsaftermechanicalaortic valve replacement(CAPTA).Thromb Res,2003,109：131-135.

[9] Kearon C,Hirsh J.Management of anticoagulation before and after elective surgery.N Engl JMed,1997,336：1506-1511.

[10] Kovacs MJ,Kearon C,Rodger M,et al.Single-arm study of bridging therapy with low-molecular-weightheparin for patients at risk of arterial embolism who require temporary interruption ofwarfarin.Circulation,2004,100：1658-1663.

[11] Landefeld CS,Goldman L.Major bleeding in outpatients treated with warfarin：incidence and prediction by factors known at the start of outpatient therapy.Am JMed,1989,87：142-152.

[12] Rubboli A,Pasquale GD.Triple therapy of warfarin,aspirin and a thienopyridine for patients treated with vitam in K antagonists undergoing coronary stenting.A review of the evidence.Intern Emerg Med.2007,2(3)：177-181.

[13] Iakovou I,Schm idt T,Bonizzoni E,et al.Incidence,predictors,and outcome of thrombosis after successful implantation of drug-eluting stents.JAMA,2005,293：2126-2130.

[14] Louvard Y,Benamer H,Garot P,et al.Comparison of transradial and transfemoral approaches forcoronary angioplasty inoctogenarians(the OCTOPUS study).Am JCardiol,2004,94：1117-1180.

[15] Helft G,Dambrin G,Zaman A,etal.Percutaneous coronary intervention in anticoagulated patientsvia radialartery access.Catheter Cardiovasc Interv,2009,73(1)：48-49.

[16] Horstkotte D,Piper C,Wiemer M,et al.Optimal frequency of patient monitoring and intensity of oral anticoagulation therapy in valvular heart disease.JThromb Thrombolysis,1998,5(Suppl 1)：S19-S24.

[17] Rubboli A,MilandriM,Castelvetri C,el al.Metaanalysis of trials comparing oral anticoagulation and aspirin versus dual antiplatelet therapy after coronary stenting.Clues for the management of patients with an indication for longterm anticoagulation undergoing coronary stenting.Cardiology,2005,104：101-106.

[18] 伊憲華,韓雅玲,李毅,等.長(zhǎng)期服用華法林冠心病患者冠狀動(dòng)脈介入治療圍術(shù)期抗栓策略的探討.解放軍醫(yī)學(xué)雜志,2008,33(8)：935-938.

[19] Rubboli A,Bolognese L,Pasquale GD,et al.A prospectivemulticentre observational study on themanagement of patients on oral anticoagulation undergoing coronary artery stenting：rationale and design of the ongoing warfarin and coronary stenting(WAR-STENT)registry.JCardiovasc Med,2009,10(2)：200-203.

(編輯：汪碧蓉)

100037 北京市,中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 心血管病研究所 阜外心血管病醫(yī)院 心內(nèi)科

胡小瑩 住院醫(yī)師 學(xué)士 主要從事心內(nèi)科臨床工作 Email：happyhuxiaoying@126.com通訊作者：?jiǎn)虡滟e Email：qsbmail@tom.com

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2009-08-20)