郭 峰 (第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院輸血科血液免疫研究室,上海200433)

現(xiàn)代免疫學(xué)通過還原法已弄清人與動物機(jī)體都有完整的防御系統(tǒng),統(tǒng)稱免疫系統(tǒng)。動物越是高等,其免疫系統(tǒng)分工越是精細(xì),防御能力越強(qiáng)。人類免疫系統(tǒng)分工最精細(xì)最復(fù)雜,對環(huán)境變化的適應(yīng)能力也極強(qiáng)。免疫系統(tǒng)各種免疫細(xì)胞根據(jù)其分工及能力可分為二大類免疫細(xì)胞,一類稱為固有免疫細(xì)胞;另一類稱為適應(yīng)性免疫細(xì)胞,這些免疫細(xì)胞除了有固有免疫細(xì)胞天生固有的免疫功能的物質(zhì)基礎(chǔ)外,還有針對不同致病原的專一免疫能力,其結(jié)果是產(chǎn)生后天獲得的特異免疫物質(zhì),這種免疫反應(yīng)稱為適應(yīng)性免疫應(yīng)答。固有免疫系統(tǒng)(innate immune system)不僅介導(dǎo)機(jī)體對病原生物的反應(yīng),而且為機(jī)體獲得性免疫(即適應(yīng)性免疫)性應(yīng)答的啟動提供信號。用還原法已得知樹突狀細(xì)胞、吞噬細(xì)胞等固有免疫細(xì)胞和分子可調(diào)控T、B淋巴細(xì)胞的適應(yīng)性免疫反應(yīng)[1-3]。但目前對固有(天然)與獲得性免疫應(yīng)答眾多的互動聯(lián)系了解仍很少[4],而隨著基因組學(xué)、蛋白組學(xué),生物信息學(xué)以及系統(tǒng)生物學(xué)理論和生物學(xué)軟件及計(jì)算機(jī)技術(shù)的發(fā)展,隨之形成的現(xiàn)代系統(tǒng)免疫學(xué)將對天然-獲得性免疫復(fù)雜的互動聯(lián)系以及免疫耐受的復(fù)雜機(jī)制及臨床綜合應(yīng)用的深入研究帶來驚喜的發(fā)現(xiàn)與創(chuàng)新。

1 現(xiàn)代系統(tǒng)免疫學(xué)形成的基礎(chǔ)

現(xiàn)代免疫學(xué)采用還原法,利用基因組學(xué),蛋白組學(xué)組以及生物信息學(xué)技術(shù)的研究成果,對淋巴細(xì)胞的免疫功能研究取得了一系列突破性發(fā)展。對T、B淋巴細(xì)胞,NK細(xì)胞基因、蛋白質(zhì)功能,免疫信息傳遞通路都有深入的研究。對淋巴細(xì)胞的特異性免疫反應(yīng)的這些深入研究,奠定了現(xiàn)代免疫學(xué)的基礎(chǔ)[3]。免疫學(xué)家對特異性免疫反應(yīng)的細(xì)胞種類分工研究已極為深刻,已達(dá)分子和基因水平,但曾經(jīng)忽視了對非特異性免疫反應(yīng)的進(jìn)一步深入研究。近代在實(shí)踐中發(fā)現(xiàn),許多疾病的預(yù)防只靠加強(qiáng)特異性免疫并不能達(dá)到理想的效果。而通過激活機(jī)體的非特異性免疫反應(yīng)有時反而有出乎意外的效果。在20世紀(jì)90年代,研究發(fā)現(xiàn)了許多天然免疫分子,并認(rèn)識到天然免疫還具有指導(dǎo)特異性免疫對抗原反應(yīng)所取型別的作用,也就是說機(jī)體遭受致病原侵犯初期,固有免疫細(xì)胞可立即快速反應(yīng)產(chǎn)生免疫物質(zhì)去殺滅致病原,免除患病。在某些狀態(tài)下,如致病原量多,侵襲力極強(qiáng)時,單靠固有免疫細(xì)胞的防御能力并不能完全消滅致病原,這時機(jī)體發(fā)生了疾患,在此過程中,適應(yīng)免疫細(xì)胞與已被固有免疫細(xì)胞產(chǎn)生的天然免疫分子作用過的致病原相遇,受這些天然免疫分子的指引,可對不同致病原采取不同類型的適應(yīng)性免疫反應(yīng),也就是說天然免疫細(xì)胞還參與適應(yīng)免疫反應(yīng)類型與轉(zhuǎn)變的調(diào)控,使機(jī)體疾患盡快康復(fù)。如果天然免疫反應(yīng)失平衡,天然免疫程度過強(qiáng)、過弱或紊亂,都會影響適應(yīng)免疫反應(yīng)的程度和類型。因此必須深入研究天然免疫反應(yīng)能力變化與調(diào)控規(guī)律,只有這樣才能弄清適應(yīng)性免疫反應(yīng)變化的規(guī)律,才能客觀全面地了解機(jī)體免疫系統(tǒng)變化在疾病發(fā)病機(jī)理中的地位與意義,同時弄清楚天然免疫細(xì)胞的種類,分工與協(xié)調(diào)規(guī)律,在臨床上對闡明有關(guān)疾病的發(fā)病機(jī)理及制定防治措施方面都具有重要的理論與實(shí)用價值。天然免疫細(xì)胞(也稱固有免疫細(xì)胞)成分如單核細(xì)胞、粒細(xì)胞、NK細(xì)胞、T細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和數(shù)量龐大的紅細(xì)胞及補(bǔ)體,急性期反應(yīng)蛋白等體液固有免疫分子成分的深入研究,許多新的免疫分子功能的闡明,已促使天然免疫成為一個熱門的研究領(lǐng)域,這方面的進(jìn)展對加深全面客觀地認(rèn)識機(jī)體防御系統(tǒng)具有重大的基礎(chǔ)理論和臨床實(shí)用價值。特別是近年來國內(nèi)外對紅細(xì)胞天然免疫細(xì)胞,補(bǔ)體系統(tǒng)協(xié)調(diào)天然免疫反應(yīng)及適應(yīng)性免疫反應(yīng)的研究取得了不少突破性進(jìn)展,為機(jī)體免疫應(yīng)答機(jī)制與調(diào)節(jié)深入研究提供了必要的重要條件[6]。隨著分子生物學(xué)的發(fā)展,縱向研究(還原論的研究方法)已從細(xì)胞層面向蛋白分子和基因?qū)用姘l(fā)展,通過直接的觀察與實(shí)驗(yàn)獲得了海量的數(shù)據(jù),如何將這些數(shù)據(jù)進(jìn)行橫向聯(lián)系與探討(系統(tǒng)論的研究方法),進(jìn)一步闡明疾病、健康等生命本質(zhì),已成為國際上研究人員共同努力的方向。2001年系統(tǒng)生物學(xué)(Systems Biololgy)概念的提出[7-9],為現(xiàn)代免疫學(xué)對固有免疫反應(yīng)與適應(yīng)性免疫反應(yīng)之間互動聯(lián)系的深入研究,提供了一種新思路和新的研究方法。目前生物學(xué)研究的重點(diǎn)已從20世紀(jì)還原論研究轉(zhuǎn)向21世紀(jì)的系統(tǒng)論(即整體論)研究,系統(tǒng)生物學(xué)研究已成為21世紀(jì)醫(yī)學(xué)和免疫學(xué)的重要研究方向[7,8]。

現(xiàn)代系統(tǒng)生物學(xué)強(qiáng)調(diào)4個性:整體性、有序性、動態(tài)性和目的性[7]。人體是一個完整而復(fù)雜的生命系統(tǒng),免疫系統(tǒng)是生命系統(tǒng)的一個子系統(tǒng),而免疫系統(tǒng)又是一個很復(fù)雜的系統(tǒng),由許多要素(即子系統(tǒng))構(gòu)成。因此,用系統(tǒng)生物學(xué)的概念、理論與技術(shù)來研究免疫系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)與功能,是今后現(xiàn)代免疫學(xué)的重要研究領(lǐng)域,也是現(xiàn)代免疫學(xué)理論與方法學(xué)取得重大突破,獲得原創(chuàng)性成果的希望所在[10],現(xiàn)代免疫學(xué)向系統(tǒng)模式,公式化、數(shù)學(xué)化、計(jì)算免疫學(xué)方向發(fā)展是必然之勢,這也就是現(xiàn)代系統(tǒng)免疫學(xué)的精髓所在。

2 現(xiàn)代系統(tǒng)免疫學(xué)的發(fā)展方向

免疫系統(tǒng)不是單一機(jī)制,而是通過眾多基因、蛋白質(zhì)互相作用的復(fù)雜機(jī)制來調(diào)控免疫反應(yīng)對抗感染和疾病的。現(xiàn)代系統(tǒng)免疫學(xué)首先要建立系統(tǒng)模式,要有經(jīng)典分析和敏感度分析,需采用跨學(xué)科的研究工具,包括數(shù)學(xué)、計(jì)算機(jī)、動力系統(tǒng)、信息學(xué)、控制論以及物理學(xué)[11]。

現(xiàn)代系統(tǒng)免疫學(xué)研究方向重點(diǎn)應(yīng)放在系統(tǒng)建模。根據(jù)研究目的不同,可在細(xì)胞水平,器官水平和機(jī)體整體水平構(gòu)建系統(tǒng)模式仿真,有的學(xué)者著力于在體外細(xì)胞培養(yǎng)體系建立哺乳動物適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的動態(tài)仿真系統(tǒng)模式,研究適應(yīng)性免疫系統(tǒng)中各種細(xì)胞、免疫分子、基因組、信息傳導(dǎo)的動態(tài)網(wǎng)絡(luò)計(jì)算模式[11]。有的學(xué)者利用系統(tǒng)生物學(xué)的理論和活體多光子顯微鏡構(gòu)建動物的系統(tǒng)免疫學(xué)傳染病模式,通過生物學(xué)高通量技術(shù)從系統(tǒng)生物學(xué)的體系研究整個機(jī)體是如何運(yùn)作的。在此系統(tǒng)模式中可獲得動力學(xué)資料,研究致病原與宿主之間動態(tài)免疫反應(yīng)的整個過程。這些系統(tǒng)模式的建立和運(yùn)用,可幫助闡明感染或接種疫苗的系統(tǒng)免疫反應(yīng)的基本生理和病理反應(yīng)動態(tài)過程。重大的挑戰(zhàn)是如何使用高通量的生物計(jì)算技術(shù),收集大量的數(shù)據(jù)以適當(dāng)方式建模[11]。一旦系統(tǒng)模式構(gòu)建研究成功,可助于設(shè)計(jì)更好的治療方法或疫苗,有利于傳染病防治研究的突破與創(chuàng)新。有的學(xué)者通過特征選擇形成各種遺傳標(biāo)法的癌抗原集,力求建立抗腫瘤的系統(tǒng)免疫學(xué)模式,補(bǔ)充特異性抗腫瘤免疫反應(yīng)方法的不足?？尚纬煞N類不同和劑量不同的腫瘤抗原與抗體之間的互動的共同抗體系統(tǒng)模式,可用于探討免疫反應(yīng)與免疫耐受動態(tài)網(wǎng)絡(luò)機(jī)制以及用于瘤苗研究。有的學(xué)者利用自身抗體反應(yīng)系統(tǒng)模式陣列技術(shù),通過相關(guān)設(shè)備與分析技術(shù),建立系統(tǒng)模式深入研究自身免疫性疾病系統(tǒng)免疫學(xué)發(fā)病機(jī)理與防治方案[11]。有些醫(yī)藥公司利用系統(tǒng)生物學(xué)的理論與技術(shù),構(gòu)建符合系統(tǒng)生物學(xué)的給藥系統(tǒng)與平臺,減少毒副作用,提高療效。

國外從1981年紅細(xì)胞免疫系統(tǒng)分離法研究為起點(diǎn),探明紅細(xì)胞有CD35、CD55、CD58、CD59以及廣譜趨化因子受體等固有免疫分子[12-14],有關(guān)研究報導(dǎo)血小板也有CD55、CD59等多種固有免疫分子也參與T淋巴細(xì)胞免疫功能調(diào)控[15,16],國外學(xué)者還發(fā)現(xiàn)艾滋病毒進(jìn)入血液后,首先激活補(bǔ)體系統(tǒng),被紅細(xì)胞CD35分子作用后,艾滋病毒顆粒上的補(bǔ)體C3b降解為C3d、C3dg并將這種艾滋病毒遞交給B淋巴細(xì)胞CR2分子處理,最終通過有關(guān)機(jī)制遞交給CD4陽性淋巴細(xì)胞而發(fā)病[17,18]。此現(xiàn)象也表明免疫原進(jìn)入血循環(huán)后引起的免疫反應(yīng)也是系統(tǒng)免疫反應(yīng),要弄清艾滋病毒進(jìn)入血循環(huán)后,這種系統(tǒng)傳遞信息的動態(tài)過程與發(fā)病機(jī)制,也需要建立血液免疫反應(yīng)的系統(tǒng)模式。國外學(xué)者通過還原法研究,還發(fā)現(xiàn)紅細(xì)胞是T淋巴細(xì)胞活性的調(diào)節(jié)器,參與T淋巴細(xì)胞凋亡調(diào)控,這也表明紅細(xì)胞在適應(yīng)性免疫反應(yīng)調(diào)控中是很重要的[19,20],因此研究紅細(xì)胞調(diào)控T淋巴細(xì)胞適應(yīng)性免疫反應(yīng)的動態(tài)網(wǎng)絡(luò)機(jī)制也需要建立系統(tǒng)模式。血循環(huán)系統(tǒng)免疫反應(yīng)中,固有免疫反應(yīng)與適應(yīng)性免疫反應(yīng)之間呈動態(tài)網(wǎng)絡(luò)的系統(tǒng)模式的建立是研究整個機(jī)體系統(tǒng)免疫反應(yīng)動態(tài)網(wǎng)絡(luò)機(jī)制的一個重要窗口。我們從1982年開始用還原法研究紅細(xì)胞固有免疫功能,發(fā)現(xiàn)紅細(xì)胞參與白細(xì)胞固有免疫和適應(yīng)性免疫反應(yīng)的調(diào)控[21]。從1999年開始用系統(tǒng)論研究系統(tǒng)血液固有免疫粘附反應(yīng),2004年正式建立“系統(tǒng)血液快速固有免疫反應(yīng)的體外實(shí)驗(yàn)研究系統(tǒng)模式”,在一定量免疫原(如細(xì)菌、腫瘤細(xì)胞)加入新鮮枸櫞酸抗凝血后37℃作用1小時后,可獲得各種血細(xì)胞和血漿中免疫分子橫向網(wǎng)絡(luò)動態(tài)的海量數(shù)據(jù),可根據(jù)研究內(nèi)容的需要,對有關(guān)免疫分子量化,可用數(shù)學(xué)公式計(jì)算免疫原對系統(tǒng)血液免疫反應(yīng)中各種血細(xì)胞的免疫分子以及反應(yīng)液中的細(xì)胞因子的激活指數(shù),以及紅細(xì)胞在系統(tǒng)血液免疫反應(yīng)中對白細(xì)胞的固有免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)率,已取得顯著效果,得到了認(rèn)可與推廣[22]。國內(nèi)張志勇等[23]報導(dǎo)采用系統(tǒng)血液固有免疫反應(yīng)體外仿真系統(tǒng)模式實(shí)驗(yàn),證明銀屑病患者滅活大腸桿菌對紅細(xì)胞CD59激活強(qiáng)度明顯高于獻(xiàn)血員,這一系統(tǒng)免疫學(xué)研究結(jié)果表明銀屑病患者T淋巴細(xì)胞免疫功能亢進(jìn)與紅細(xì)胞CD59分子對CD2粘附增強(qiáng)激發(fā)T淋巴細(xì)胞免疫功能相關(guān),對銀屑病的免疫機(jī)制深入研究有新的啟示。我們利用體外系統(tǒng)血液快速固有免疫反應(yīng)仿真實(shí)驗(yàn)體系研究卡介苗免疫治療增強(qiáng)腫瘤患者免疫功能機(jī)理,證明卡介苗激活肺癌患者系統(tǒng)血液固有免疫反應(yīng)中可同時激活紅細(xì)胞CD59分子與淋巴細(xì)胞CD25分子的表達(dá)量,表明卡介苗首先能激活紅細(xì)胞固有免疫分子CD59分子,通過CD2激活淋巴細(xì)胞CD25分子的表達(dá)量[24]。這表明用系統(tǒng)免疫學(xué)的研究方法更能深入研究免疫調(diào)節(jié)劑的免疫學(xué)作用機(jī)理。我國的現(xiàn)代系統(tǒng)免疫學(xué)研究已有了良好的起步。我們對系統(tǒng)免疫學(xué)研究有所創(chuàng)新,國外的系統(tǒng)免疫學(xué)還是局限于白細(xì)胞各種細(xì)胞之間的橫向研究為主,而我們開展的系統(tǒng)血液免疫學(xué)研究已擴(kuò)張為血中所有血細(xì)胞(包括白細(xì)胞與紅細(xì)胞)之間與血漿所有成份之間的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系研究。系統(tǒng)血液免疫學(xué)是現(xiàn)代系統(tǒng)免疫學(xué)的一個重要研究領(lǐng)域,系統(tǒng)血液固有免疫反應(yīng)體外仿真實(shí)驗(yàn)體系,今后需逐步向自動化、數(shù)學(xué)化方向發(fā)展。

對現(xiàn)代系統(tǒng)血液免疫反應(yīng)實(shí)驗(yàn)研究體系,需進(jìn)一步采用高通量技術(shù)研究血漿補(bǔ)體系統(tǒng),紅細(xì)胞,血小板、白細(xì)胞固有免疫和適應(yīng)性免疫反應(yīng)之間的動態(tài)網(wǎng)絡(luò)過程,向計(jì)算免疫學(xué)方向發(fā)展,要顯示我們系統(tǒng)血液免疫學(xué)研究的特色與強(qiáng)勢[25]。

3 展望

國外與國內(nèi)免疫學(xué)界學(xué)者都已重視將自己的研究思路與方向轉(zhuǎn)向系統(tǒng)免疫學(xué)研究領(lǐng)域。在國外有的研究單位專門成立了“系統(tǒng)免疫學(xué)研究組”,這是由計(jì)算生物學(xué)、生物信息學(xué)、蛋白質(zhì)學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、免疫學(xué)和傳染病等各方面專家組成的系統(tǒng)研究團(tuán)隊(duì)。許多公司在用生物信息學(xué)技術(shù)研發(fā)模擬系統(tǒng)免疫現(xiàn)象的軟件與計(jì)算機(jī)以及各種抗原、抗體方陣法。設(shè)立專項(xiàng)研究基金,召開國際性學(xué)術(shù)研討會,積極推動系統(tǒng)免疫學(xué)研究向深入發(fā)展。許多頂級雜志在跟蹤系統(tǒng)免疫學(xué)研究最先進(jìn)國家的動向,及時刊登與引導(dǎo)國際上系統(tǒng)免疫學(xué)的發(fā)展與創(chuàng)新,以及統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。系統(tǒng)免疫學(xué)、計(jì)算免疫學(xué)的發(fā)展為深入了解天然免疫系統(tǒng)如何啟動并調(diào)節(jié)獲得性免疫應(yīng)答以及免疫耐受機(jī)制帶來希望。為探討免疫性疾病,過敏性疾病,腫瘤,器官移植排斥等提供新的干預(yù)途徑和方法,以及為疫苗設(shè)計(jì)提供最重要的分子信息系統(tǒng)研究思路。我國應(yīng)該重視這方面的研究進(jìn)展,利用網(wǎng)絡(luò)跟蹤和研究國外研究趨勢,鼓勵和支持我國在這領(lǐng)域的研究,并積極推動和展現(xiàn)我國在這領(lǐng)域的研究特色與貢獻(xiàn)[24]。為我國現(xiàn)代免疫學(xué)向現(xiàn)代系統(tǒng)免疫學(xué)、計(jì)算免疫學(xué)方向發(fā)展做出戰(zhàn)略性決策,我想一定能在國際上展示我國現(xiàn)代系統(tǒng)免疫學(xué)的研究實(shí)力與貢獻(xiàn)[25-27]。

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