邱明遠(yuǎn) 綜述 李健文 鄭民華 審校

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院普外科，上海市微創(chuàng)外科臨床醫(yī)學(xué)中心，上海 200025

趨化因子（chemokine）是細(xì)胞因子超家族成員中一大類具有化學(xué)趨化作用的小分子蛋白質(zhì)（相對分子質(zhì)量在8×103～15×103）。其與相應(yīng)的受體結(jié)合后，在胚胎發(fā)育、血管生成、造血、動(dòng)脈粥樣硬化、炎癥、腫瘤和艾滋病等多種生理或病理過程中發(fā)揮重要作用。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)至少有50多種趨化因子和20種趨化因子受體［1］。自Muller等［2］首次報(bào)道趨化因子受體和腫瘤轉(zhuǎn)移有關(guān)系之后，越來越多的趨化因子受體在隨后的研究中被發(fā)現(xiàn)與腫瘤發(fā)展的許多過程密切相關(guān)。過去認(rèn)為CXCR4是趨化因子CXCL12的唯一受體，然而最近研究發(fā)現(xiàn)CXCL12尚存在CXCR7這一新的受體［3-4］，CXCL12/CXCR7生物軸同樣在腫瘤發(fā)展過程中起重要作用。下面分別就CXCR4和CXCR7在腫瘤中的表達(dá)、促進(jìn)腫瘤增殖和轉(zhuǎn)移、促進(jìn)血管新生以及腫瘤治療方面的研究進(jìn)展做一闡述。

1 CXCR4概述CXCR4屬于高度保守的7次跨膜G蛋白偶聯(lián)受體（G protein-coupled receptor，GPCR），由352個(gè)氨基酸組成，其編碼基因位于染色體2q21，其胞外N端區(qū)與配體結(jié)合，胞內(nèi)區(qū)則與G蛋白偶聯(lián)，C端含絲氨酸/蘇氨酸可磷酸化，主要參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。CXCL12，又稱基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1（stromal cell derived factor-1，SDF-1）是由骨髓基質(zhì)細(xì)胞及其他相關(guān)的間皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞分泌的一種趨化蛋白，包括α和β 2種異構(gòu)體，屬于趨化因子CXC亞家族。CXCL12能與CXCR4的N端特異性結(jié)合，并與CXCR4的第2胞外環(huán)相互作用后啟動(dòng)下游信號通路形成CXCL12/CXCR4生物軸，在維持胚胎發(fā)育、介導(dǎo)免疫及炎癥反應(yīng)、調(diào)控造血、人體免疫缺損病毒 （human immunodeficiency virus，HIV）感染、誘導(dǎo)血管生成、腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移等多種生理和病理過程中發(fā)揮重要作用。

2 CXCR4與腫瘤

2.1 CXCR4在腫瘤中的表達(dá) 2001年由Muller等［2］首先報(bào)道，人乳腺癌細(xì)胞系和組織中均高表達(dá)趨化因子受體CXCR4和CCR7，而在乳腺癌中最常見的轉(zhuǎn)移部位如淋巴結(jié)、肺、肝臟和骨髓等部位則高表達(dá)趨化因子配體CXCL12（CXCR4的配體）和CCL21（CCR7的配體），并且乳腺癌細(xì)胞的遷移受CXCL12和CCL21的調(diào)節(jié)。隨后有關(guān)CXCR4在其他腫瘤中的研究也相繼開展，到目前為止已經(jīng)發(fā)現(xiàn)至少有23種不同類型腫瘤中表達(dá)CXCR4，是腫瘤細(xì)胞表達(dá)最為普遍的趨化因子受體［1］，并且其表達(dá)量和患者的預(yù)后相關(guān)。Scala等［5］研究發(fā)現(xiàn)，表達(dá)CXCR4的黑素瘤患者病情進(jìn)展快，區(qū)域或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率也較高，因此認(rèn)為CXCR4的表達(dá)可作為原發(fā)性惡性黑素瘤一個(gè)獨(dú)立而有力的預(yù)后指標(biāo)。同樣在食管癌的研究中，Kaifi等［6］發(fā)現(xiàn)CXCR4陽性患者平均總生存期為20個(gè)月，而CXCR4陰性患者為76個(gè)月。另外，CXCR4在腫瘤細(xì)胞不同區(qū)域的表達(dá)也具有不同的意義［7］。由此可見，CXCR4在腫瘤中的表達(dá)與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

2.2 CXCL12/CXCR4軸與腫瘤轉(zhuǎn)移 轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤的重要生物學(xué)特征，不同腫瘤有不同的轉(zhuǎn)移形式和好發(fā)部位。自從Muller等［2］利用中和抗體、特異性多肽以及siRNA阻斷CXCR4表達(dá)可以明顯抑制乳腺癌向淋巴結(jié)和肺的轉(zhuǎn)移之后，人們便提出了腫瘤細(xì)胞基于趨化因子實(shí)現(xiàn)器官特異性轉(zhuǎn)移的理論模型，即不同的腫瘤細(xì)胞高表達(dá)特異的趨化因子受體，而有些器官高表達(dá)其相應(yīng)的趨化因子配體，腫瘤細(xì)胞借助趨化因子與其受體的特異性結(jié)合力，最終實(shí)現(xiàn)向這些器官的特異性轉(zhuǎn)移。Kim等［8］對有肝轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌患者的腫瘤細(xì)胞檢測后顯示，趨化因子受體CXCR4在這些患者的結(jié)直腸癌細(xì)胞中呈高表達(dá)，陽性率高達(dá)97%，而在結(jié)直腸癌最常見的轉(zhuǎn)移部位，如淋巴結(jié)、肝臟、肺則高表達(dá)其配體CXCL12。Sun等［9］也研究證實(shí)，通過下調(diào)CXCR4的表達(dá)也可以明顯抑制前列腺癌的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。盡管腫瘤轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制還沒有被完全闡明，但是上述研究均表明CXCL12/CXCR4軸在腫瘤轉(zhuǎn)移過程中起到非常重要的作用。雖然CXCL12/CXCR4對腫瘤的器官特異性轉(zhuǎn)移有促進(jìn)作用，不過表達(dá)有CXCR4的不同類型腫瘤細(xì)胞卻有不同的轉(zhuǎn)移好發(fā)部位，這可能和腫瘤的轉(zhuǎn)移是一個(gè)多因素、多步驟過程有關(guān)，腫瘤轉(zhuǎn)移的器官特異性是許多趨化因子/受體之間相互作用、腫瘤微環(huán)境、腫瘤細(xì)胞內(nèi)在特性等眾多因素共同發(fā)揮作用的結(jié)果，而不是單靠某一對趨化因子/受體的作用就能實(shí)現(xiàn)的［10］。

2.3 CXCL12/CXCR4軸與腫瘤細(xì)胞增殖和黏附性的關(guān)系 研究表明，CXCL12/CXCR4軸可調(diào)節(jié)多種腫瘤細(xì)胞的增殖［11］。此外，Barbero等［12］發(fā)現(xiàn)CXCL12與其受體CXCR4結(jié)合可以活化細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（extracellular signalregulated kinase，ERK）和AKT信號通路誘導(dǎo)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖，而且CXCL12誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的增殖可以通過自分泌和旁分泌方式實(shí)現(xiàn)。在Wu等［13］研究中也證實(shí)，CXCL12/CXCR4軸能通過ERK和AKT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路促進(jìn)腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞的生長，并且這一過程能被抑癌基因LRRC4所抑制；最近Yang等［14］發(fā)現(xiàn)CXCL12依賴的腫瘤是通過持續(xù)抑制環(huán)磷酸腺苷（cyclic AMP，cAMP）的產(chǎn)生來促進(jìn)腫瘤生長，CXCR4的特異性拮抗劑AMD3465的抗腫瘤活性與阻斷CXCL12對cAMP的抑制作用有關(guān)。同時(shí)CXCL12還能通過降低細(xì)胞的凋亡率來保護(hù)CXCR4陽性胰腺癌細(xì)胞因無血清培養(yǎng)引起的凋亡［15］。這些研究表明CXCL12/CXCR4生物軸不僅能直接促進(jìn)細(xì)胞增殖還能通過抗凋亡的間接作用來促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長。另外，在腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移過程中，細(xì)胞黏附是一個(gè)重要環(huán)節(jié)。Hartmann等［16］研究發(fā)CXCL12/CXCR4相互作用可以誘導(dǎo)細(xì)胞整合素的表達(dá)，促進(jìn)小細(xì)胞肺癌細(xì)胞黏附于血管細(xì)胞間黏附分子-1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）、纖維連接素以及膠原。并且還能調(diào)控腫瘤細(xì)胞表面某些黏附分子的表達(dá)或活性，誘導(dǎo)癌細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。

2.4 CXCL12/CXCR4與腫瘤血管新生的相關(guān)性 血管新生是腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的重要環(huán)節(jié)，而CXCL12/CXCR4軸與血管新生過程也密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)缺乏CXCR4基因的小鼠血管發(fā)育有缺陷，阻斷CXCR4可以抑制荷瘤小鼠體內(nèi)腫瘤新生血管的形成以及腫瘤的生長［11］。血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是誘導(dǎo)腫瘤血管促進(jìn)腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的重要細(xì)胞因子，它通過自分泌途徑誘導(dǎo)趨化因子受體CXCR4在癌細(xì)胞中的表達(dá)，從而促進(jìn)其向特異性趨化因子CXCL12遷移［17］；同時(shí)，CXCL12可以依賴于AKT信號通路上調(diào)VEGF的表達(dá)，利用siRNA沉默技術(shù)下調(diào)CXCR4表達(dá)后，則可以明顯抑制乳腺癌細(xì)胞株中VEGF的生成［18］。而且有研究顯示缺氧誘導(dǎo)因子1（hypoxia-inducible factor-1，HIF-1）是VEGF的上游基因，缺氧和VEGF能上調(diào)CXCR4的表達(dá)［19］。當(dāng)腫瘤生長到一定體積時(shí)，由于微血管的相對不足，其內(nèi)部處于缺氧狀態(tài)，導(dǎo)致HIF-1轉(zhuǎn)錄增加，從而促進(jìn)VEGF分泌增加，進(jìn)一步上調(diào)CXCR4，促進(jìn)腫瘤存活、增加腫瘤的轉(zhuǎn)移能力［20］。

2.5 CXCL12/CXCR4與腫瘤治療 既然上述研究表明CXCL12/CXCR4生物軸與腫瘤關(guān)系密切， 故理論上只要阻斷CXCL12/CXCR4生物軸就可抑制腫瘤生長及減少轉(zhuǎn)移，許多動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)也確實(shí)證實(shí)了這一想法。一項(xiàng)關(guān)于多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤的研究發(fā)現(xiàn)，AMD3100（CXCR4的拮抗劑）聯(lián)合化療藥物可以增加對腫瘤細(xì)胞的凋亡和抑制其增殖［21］。Yoon等［22］也發(fā)現(xiàn)，CXCR4的拮抗劑TN14003能有效抑制頭頸部癌原發(fā)灶的生長和轉(zhuǎn)移。另外，CXCL12的類似物CTCE-9908，也可以抑制黑素瘤及骨肉瘤動(dòng)物模型的肺轉(zhuǎn)移［23］。上述阻斷CXCL12 /CXCR4生物軸表現(xiàn)出的抗腫瘤作用，使我們相信，抑制CXCL12/CXCR4生物軸有望成為腫瘤靶向治療的新途徑。

3 CXCR7概述過去CXCR4一直被認(rèn)為是CXCL12的唯一受體，然而Balabanian等［3］在研究CXCL12趨化T淋巴細(xì)胞時(shí)，發(fā)現(xiàn)CXCL12能和RDC1（以前被當(dāng)做孤兒受體）結(jié)合，并且CXCL12趨化T淋巴細(xì)胞的作用能被抗RDC1單克隆抗體所抑制。之后，Burns等［4］在研究中意外發(fā)現(xiàn)CXCR4基因敲除小鼠胚胎發(fā)育的第13天時(shí)，其肝細(xì)胞仍能和CXCL12結(jié)合，進(jìn)一步鑒定發(fā)現(xiàn)CXCL12的結(jié)合新位點(diǎn)就是RDC1分子。并且RDC1在氨基酸的保守序列上與CXCR4也有相似性，同樣也是HIV的復(fù)合受體，故將其更名為CXCR7。CXCR7也屬于G蛋白偶聯(lián)受體，由362個(gè)氨基酸序列組成，基因定位于人類染色體2q37，目前研究認(rèn)為CXCR7在腫瘤發(fā)生過程中也起到重要作用。

4 CXCR7與腫瘤

4.1 CXCR7在腫瘤中的表達(dá) 研究發(fā)現(xiàn)，除了在胎兒肝細(xì)胞及活化的內(nèi)皮細(xì)胞中有明顯表達(dá)外，CXCR7在許多腫瘤細(xì)胞中亦表達(dá)顯著，而正常細(xì)胞則很少表達(dá)。Burns等［4］采用流式細(xì)胞術(shù)和放射性配體結(jié)合分析法，檢測出宮頸癌HeLa、乳腺癌MCF-7、膠質(zhì)瘤T98G和肺腺癌A549等多種人類腫瘤細(xì)胞膜上表達(dá)有CXCR7蛋白。Miao等［24］通過免疫組織化學(xué)法檢測出人類大多數(shù)常見腫瘤比如肺癌、乳腺癌、宮頸癌、腎癌和橫紋肌肉瘤中均有CXCR7表達(dá)。雖然許多正常細(xì)胞表面很少有CXCR7蛋白表達(dá)，但通過Northern印跡法檢測發(fā)現(xiàn)，許多不表達(dá)CXCR7蛋白的鼠正常細(xì)胞在基因水平卻轉(zhuǎn)錄生成CXCR7 mRNA，提示CXCR7蛋白的表達(dá)水平可通過轉(zhuǎn)錄后方式所調(diào)控。另有，CXCR7的表達(dá)還與腫瘤惡性程度有相。Wang等［25］采用高通量組織芯片，顯示CXCR7在正常前列腺上皮組織及上皮內(nèi)瘤變組織中僅有弱陽性染色，而前列腺癌和轉(zhuǎn)移灶中有強(qiáng)陽性染色，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，定量分析還提示CXCR7的表達(dá)水平與腫瘤進(jìn)展水平成正相關(guān)。

4.2 CXCL12/CXCR7與腫瘤轉(zhuǎn)移 CXCL12/CXCR7生物軸同樣也參與了腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移過程。Wang等［25］研究發(fā)現(xiàn)過表達(dá)CXCR7的Pca細(xì)胞黏附于人真皮微血管內(nèi)皮細(xì)胞（human dermal microvascular endothelial cells，HDMEC）的細(xì)胞數(shù)明顯高于對照組，并且在CXCL12存在的條件下，過表達(dá)CXCR7的Pca或C4-2B細(xì)胞的侵襲能力也比對照組要高。并認(rèn)為CXCR7通過調(diào)節(jié)細(xì)胞黏附分子（FN1、CDH11和CD44）及基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP），如MMP3、MMP10、MMP11和HPSE的水平，從而增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的侵襲性和轉(zhuǎn)移能力。Burns等［4］通過體外實(shí)驗(yàn)也證實(shí)，轉(zhuǎn)染CXCR7的人乳腺癌細(xì)胞MDA MB 435s要比未轉(zhuǎn)染的野生型細(xì)胞更能黏附于人類臍靜脈細(xì)胞（human umbilical vein endothelial cells，HUVECs）。同樣在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，通過在小鼠尾靜脈注射腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)肺轉(zhuǎn)移模型實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，注射4T1-CXCR7-RNAi細(xì)胞組種植到肺部形成腫瘤要比注射野生型4T1 WT細(xì)胞組小，而過表達(dá)CXCR7的細(xì)胞種植到肺部形成的轉(zhuǎn)移灶卻比對照組要大，表明乳腺癌細(xì)胞中CXCR7的表達(dá)能增強(qiáng)轉(zhuǎn)移至肺部并在肺部增殖的能力［24］。另外Iwakiri等［26］在對Ⅰ期的非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者的臨床研究中，也證實(shí)高表達(dá)CXCR7的患者術(shù)后遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率顯著高于低表達(dá)CXCR7的患者（P=0.007），并且高表達(dá)CXCR7組5年無瘤生存率明顯低于低表達(dá)組（P=0.033）。這些研究均表明CXCR7能增加腫瘤細(xì)胞的侵襲性及轉(zhuǎn)移性。

4.3 CXCL12/CXCR7與腫瘤增殖 研究表明，CXCR7能減少腫瘤細(xì)胞凋亡而促進(jìn)其增殖。Burns等［4］通過分別培養(yǎng)轉(zhuǎn)染CXCR7的人乳腺癌細(xì)胞MDA、MB、435s和野生型細(xì)胞5 d，收集細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)2者雖然在細(xì)胞總數(shù)上無差別，但前者活細(xì)胞數(shù)較后者明顯增多。在前列腺癌中，也同樣發(fā)現(xiàn)過表達(dá)CXCR7的前列腺癌細(xì)胞PC3和C4-2B都能通過阻止自身凋亡來促進(jìn)細(xì)胞的增殖［25］。不僅在體外實(shí)驗(yàn)，CXCR7促進(jìn)腫瘤增殖在動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中也得到了證實(shí)［24-25，27］。然而，最近Meijer等［28］在其對CXCR7的增殖性研究中卻發(fā)現(xiàn)，雖然CXCR7在體外能增加CT26結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖性，但CXCR7的存在并不能促進(jìn)老鼠皮下腫瘤和肺部轉(zhuǎn)移瘤的生長。這也許和人工誘導(dǎo)的腫瘤中缺乏CXCL12或其他一些合適的腫瘤生長的微環(huán)境有關(guān)。

4.4 CXCR7與腫瘤血管生成 Miao等［24］通過免疫組織化學(xué)法檢測發(fā)現(xiàn)97%（106/109）的人類乳腺癌血管內(nèi)皮細(xì)胞中CXCR7表達(dá)為強(qiáng)陽性，而在正常乳腺組織血管內(nèi)皮細(xì)胞中幾乎檢測不到。Wang等［25］在體外單獨(dú)培養(yǎng)內(nèi)皮細(xì)胞時(shí)，幾乎沒有發(fā)現(xiàn)微血管芽狀組織（vascular sprout formation）形成，但當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞和PC3或C4-2B細(xì)胞共培養(yǎng)時(shí)，微血管芽狀組織產(chǎn)生明顯，并且腫瘤細(xì)胞CXCR7表達(dá)越多，微血管芽狀組織產(chǎn)生也越多。另外，實(shí)驗(yàn)證實(shí)CXCR7和CXCR4一樣，也能通過上調(diào)白介素8和VEGF的表達(dá)參與腫瘤血管的發(fā)生［25］。這些研究均表明CXCR7與腫瘤新生血管密切相關(guān)。

4.5 CXCR7與腫瘤治療 同CXCR4類似的是，阻斷CXCL12/CXCR7生物軸可抑制腫瘤生長及減少其轉(zhuǎn)移在許多體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中也被證實(shí)。比如：給予荷瘤的小鼠特異的、高親和力的小分子CXCR7拮抗劑CCX754后，能顯著抑制體內(nèi)腫瘤的生長并提高小鼠的存活率，這與體外實(shí)驗(yàn)中CXCR7能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長和存活的結(jié)果相一致［4］。另外，利用小干擾技術(shù)下調(diào)乳腺癌4T1及肺癌LLC細(xì)胞中的CXCR7基因，能使小鼠相應(yīng)乳腺癌和肺癌的成瘤體積變小以及減少乳腺癌的肺轉(zhuǎn)移［24］。同樣，Kollmar等［29］發(fā)現(xiàn)，將CXCR7中和抗體注入皮下荷瘤的小鼠腹腔后，能顯著減少其成瘤組織的新生血管密度，從而減緩小鼠皮下腫瘤生長。上述這些實(shí)驗(yàn)均表明，新受體CXCR7同樣有望成為今后腫瘤治療的新靶點(diǎn)。

5 結(jié)語與展望綜上所述，目前已有大量研究證實(shí)了CXCR4、CXCR7在許多腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用，并且針對CXCR4、CXCR7的特異性拮抗劑亦能有效抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移，因此抑制CXCL12/CXCR4、CXCL12/CXCR7生物學(xué)軸可望成為腫瘤靶向治療的新途徑。但同時(shí)也有不少研究認(rèn)為，雖然都能和CXCL12結(jié)合，但CXCR4和CXCR7之間的具體作用還是有差異的，比如：在CXCL12所誘導(dǎo)的腎祖細(xì)胞歸巢過程中，CXCR4主要介導(dǎo)腎祖細(xì)胞的趨化及遷移，而CXCR7主要促進(jìn)腎祖細(xì)胞的存活和與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附［30］；CXCR7受CXCL12激活后并不能引起Ca2+移動(dòng)，提示CXCR7介導(dǎo)的信號通路與典型的趨化因子所介導(dǎo)的有所不同［4］；此外，CXCR7還能和其他趨化因子受體形成異二聚體，或作為一種非信號的誘導(dǎo)受體而存在［31-32］；Kalatskaya等［33］研究發(fā)現(xiàn)，CXCR4的選擇性小分子抑制劑AMD3100雖然也能夠結(jié)合CXCR7受體，但卻是CXCR7的變構(gòu)激動(dòng)劑。所以，CXCR4/CXCL12與CXCR7/CXCL12各自信號通路之間究竟是獨(dú)立還是有協(xié)同作用、以及各自信號通路的具體調(diào)控因素又是如何必將是今后深入研究的重點(diǎn)。CXCR4、CXCR7在人體正常組織發(fā)育、炎癥反應(yīng)和造血組織動(dòng)員等多方面發(fā)揮廣泛作用，雖然抑制CXCL12/CXCR4、CXCL12/CXCR7軸對腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移具有積極作用，但也因?yàn)橐种屏馨图?xì)胞的歸巢和干擾造血過程而對免疫應(yīng)答具有消極作用，因此，尋找及篩選穩(wěn)定有效且產(chǎn)生不良反應(yīng)較小的CXCR4和CXCR7拮抗劑也將成為腫瘤基因治療研究的新任務(wù)。

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