李顏，郭澄（上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院藥劑科，上海市 200233）

三黃瀉心湯由大黃、黃連、黃芩組成，有學(xué)者認(rèn)為該方為商朝伊尹所創(chuàng)，后人亦將三黃瀉心湯稱(chēng)為伊尹三黃瀉心湯。但一般認(rèn)為三黃瀉心湯出自醫(yī)圣張仲景的《金匱要略》，方中大黃2兩，黃連1兩，黃芩1兩，以水3升，煮取1升，頓服之[1]。本方為治療熱盛吐衄證要方。以黃連瀉心清胃，燥濕解毒；黃芩瀉肺燥濕解毒；大黃瀉火通肺瀉毒，引火下行。故全方能瀉火解毒，燥濕瀉熱。主治胃火熾、破火妄行、吐鈕、便秘、三焦實(shí)熱、高熱煩躁、神昏便秘、面紅目赤、口舌生瘡、濕熱黃疸、霍亂等證。以其為藍(lán)本開(kāi)發(fā)的中成藥制劑有一清系列制劑（包括一清片、一清膠囊、一清顆粒等）及三黃片、三黃膠囊等，已被用于治療內(nèi)、外、婦、皮膚、五官等多科疾病。在傳統(tǒng)飲片煎劑基礎(chǔ)上開(kāi)發(fā)的配方顆粒劑因其使用方便快捷在臨床上也得到了廣泛的應(yīng)用，因此有學(xué)者分別比較研究了煎劑和其配方顆粒劑在藥效和化學(xué)成分上的差異，結(jié)果顯示在上述各方面基本一致，為其在臨床上的應(yīng)用提供了科學(xué)依據(jù)[2～6]。因該方組方相對(duì)簡(jiǎn)單、應(yīng)用范圍廣泛，使其成為中藥復(fù)方研究中的重點(diǎn)和熱點(diǎn)?，F(xiàn)將近十幾年來(lái)有關(guān)三黃瀉心湯（包括相關(guān)制劑）的藥理研究作如下綜述。

1 抗菌、細(xì)菌內(nèi)毒素作用

魏曉芬等[7]研究了三黃瀉心湯以及開(kāi)發(fā)的劑型三黃分散片對(duì)金黃色葡萄球菌、大腸桿菌的抑菌作用。結(jié)果表明，二者均有抑菌且抑菌作用無(wú)顯著差異（P＞0.05）。譚波等[8]采用倍比稀釋法，觀察了三黃瀉心湯對(duì)金黃色葡萄球菌、麥皮葡萄菌、大腸桿菌及綠膿桿菌的最低抑菌濃度，采用血清藥理學(xué)方法，觀察大鼠灌服三黃瀉心湯12 g·kg-1后15 min、4 h血清的抑菌效應(yīng)。結(jié)果表明，三黃瀉心湯在體外對(duì)金黃色葡萄球菌、麥皮葡萄菌、大腸桿菌的最低抑菌濃度分別為6.25、6.25、100 mg·mL-1；而大鼠給藥后含藥血清僅具有較弱的抑菌作用。但體內(nèi)、外抑菌作用不一致的原因有待進(jìn)一步探討。秦亞?wèn)|等[9]研究三黃瀉心湯及方中各單味藥水煎液的體外抗菌作用，發(fā)現(xiàn)三黃瀉心湯對(duì)黑曲霉的抑菌作用大于各單味藥的分煎液，各單味藥的水煎液對(duì)大腸桿菌的抑菌作用大于SHTX，二者對(duì)金黃色葡萄球菌、白色葡萄球菌、乙型溶血性鏈球菌均有抑制作用。

細(xì)菌內(nèi)毒素是引起機(jī)體損傷的重要因素。熊玉霞等[10，11]研究表明，三黃瀉心湯及方中單味藥均有抗細(xì)胞內(nèi)毒素的活性，并對(duì)其抗細(xì)胞毒性的活性部位進(jìn)行了篩選，發(fā)現(xiàn)水溶部位為一有效部位。楊娜等[12]研究表明，三黃瀉心湯對(duì)脂多糖（LPS）引起的肺損傷有一定的保護(hù)作用，且作用與抑制核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）的核轉(zhuǎn)位及κB抑制因子（IκB）的降解相關(guān)。

2 對(duì)心血管系統(tǒng)以及血液系統(tǒng)的影響

2.1 促凝血、止血作用

劉保林等[13，14]研究表明，三黃瀉心湯具有加重二磷酸腺苷（ADP）誘發(fā)的血小板聚集所致的急性栓塞和縮短凝血時(shí)間作用，主要用于內(nèi)源性凝血系統(tǒng)，且方中各組成藥物作用不盡相同，大黃具有明顯的促凝血或止血做作用。三黃瀉心湯ig 0.5、0.25 g·kg-1可縮短正常小鼠的出凝血時(shí)間，縮短血漿復(fù)鈣時(shí)間，血漿硫酸魚(yú)精蛋白副凝（3P）試驗(yàn)呈陽(yáng)性。并在體外實(shí)驗(yàn)中觀察了三黃瀉心湯對(duì)家兔血漿復(fù)鈣時(shí)間，ADP誘發(fā)的血小板聚集和離體胸主動(dòng)脈條收縮力的影響。結(jié)果表明，三黃瀉心湯可縮短凝血和血漿復(fù)鈣時(shí)間，促進(jìn)血小板凝集。

2.2 改善高脂血癥

胥保生等[15]研究表明，大黃、黃芩、黃柏（2∶2∶1）水提浸膏粉制備的片劑可以明顯抑制正常大鼠由ig高膽固醇飼料引起的血中膽固醇含量的升高，提示三黃瀉心湯對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化可能有一定的治療作用。

2.3 改善血液黏稠度

2.4 對(duì)血壓的影響

Tsai HH等[17]研究了三黃瀉心湯對(duì)血栓素-A2模型U46619誘導(dǎo)的肺動(dòng)脈血壓升高以及肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的蛋白表達(dá)的影響。動(dòng)脈血壓由壓力換能器測(cè)定；胸主動(dòng)脈和肺動(dòng)脈血管的等長(zhǎng)張力由力換能器測(cè)定；蛋白質(zhì)印跡分析（WB）法測(cè)定肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的蛋白表達(dá)。結(jié)果顯示，三黃瀉心湯具有顯著降低由U46619引起的動(dòng)脈血壓升高的作用，而三黃瀉心湯對(duì)肺動(dòng)脈血壓的降壓作用優(yōu)于對(duì)全身動(dòng)脈血壓的降壓作用。類(lèi)似的三黃瀉心湯抑制大鼠肺動(dòng)脈血管收縮作用優(yōu)于胸主動(dòng)脈血管收縮。在經(jīng)U46619處理的肺主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞中，三黃瀉心湯能下調(diào)肺主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞磷酸二酯酶5（PDE5）、Rho激酶Ⅱ（ROCKⅡ）、環(huán)氧化酶-2（COX-2）的蛋白表達(dá)，而上調(diào)鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶α1（sGCα1）和鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶β1（sGCβ1）的蛋白表達(dá)。因此，三黃瀉心湯發(fā)揮心血管效應(yīng)可能與其抑制PDE5、ROCKⅡ、COX-2的表達(dá)，刺激sGCα1和sGCβ1的表達(dá)有重要聯(lián)系。Lo YC等[18]研究了三黃瀉心湯對(duì)幽門(mén)螺旋桿菌引起的動(dòng)脈低血壓、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）蛋白的表達(dá)以及COX-2、細(xì)胞因子形成和前列腺素E2（PGE2）的生成的抑制作用。LPS激活iNOS，iNOS增加細(xì)胞因子和一氧化氮（NO）的產(chǎn)量，其中的一些在敗血病中起主要作用。正常大鼠經(jīng)靜脈注射LPS（10 mg·kg-1）后平均動(dòng)脈壓顯著降低。然而，在注射LPS前30 min分別給予三黃瀉心湯（0.01、0.03 g·kg-1）治療，能夠抑制LPS引起的低血壓。而且三黃瀉心湯也能降低血漿細(xì)胞因子和PGE2含量。在RAW 264.7細(xì)胞，三黃瀉心湯（20～200 μg）能劑量依賴(lài)性地抑制LPS（1 μg·mL-1）引起的iNOS和COX-2含量的增加，也能劑量依賴(lài)性地顯著降低LPS引起細(xì)胞因子的分泌增加。結(jié)果提示，三黃瀉心湯抑制LPS引起的低血壓，可能通過(guò)抑制iNOS和COX-2的表達(dá)，降低細(xì)胞因子生成和PGE2含量。因此，三黃瀉心湯能夠抑制LPS引起的低血壓和炎癥介質(zhì)的釋放可能有利于治療內(nèi)毒素休克及相關(guān)炎癥。

3 抗炎作用

李靜華等[19]比較研究了三黃瀉心湯、三黃分散片對(duì)二甲苯致小鼠耳廓腫脹。結(jié)果表明，三黃瀉心湯和三黃分散片高、中劑量組有明顯的抗二甲苯致小鼠耳廓腫脹作用，且無(wú)差異。Lo YC等[20]對(duì)三黃瀉心湯和其主要成分黃芩苷對(duì)LPS誘導(dǎo)的肺損傷的抗炎作用進(jìn)行了研究，并和右苯丙胺（Dexamethasone，DEXA）的作用進(jìn)行了比較。WB法分析結(jié)果表明，三黃瀉心湯、黃芩苷、DEXA都能顯著抑制由LPS誘導(dǎo)引起的肺組織iNOS、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）、p38絲裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）和細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）表達(dá)的上調(diào)。酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）結(jié)果表明，三黃瀉心湯、黃芩苷、DEXA都能降低由LPS誘導(dǎo)引起的血漿白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）含量的升高。三黃瀉心湯和黃芩苷能降低血漿IL-1 β、TNF-α和MCP-1的血漿含量，下調(diào)與肺損傷及致死率相關(guān)的TGF-β、ICAM-1、磷酸化p38MAPK和iNOS的蛋白表達(dá)。以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，三黃瀉心湯和黃芩苷具有抗炎活性，與DEXA的作用類(lèi)似。幽門(mén)螺旋桿菌感染導(dǎo)致胃十二指腸炎癥、消化性潰瘍和胃癌。Shih YT等[21]研究了三黃瀉心湯以及其主要成分黃芩苷對(duì)幽門(mén)螺旋桿菌感染的人胃上皮AGS細(xì)胞的抗炎效應(yīng)。AGS細(xì)胞按細(xì)菌/細(xì)胞比率為300∶1與幽門(mén)螺旋桿菌孵育。反轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（RT-PCR）和WB技術(shù)分別測(cè)定mRNA和蛋白含量。ELISA法測(cè)定白細(xì)胞介素-8（IL-8）含量，ELDIA法測(cè)定NF-κB含量。格里斯氏試劑（Griess）法測(cè)定NO含量。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，三黃瀉心湯和黃芩苷在基因和蛋白水平均能抑制幽門(mén)螺旋桿菌引起的COX-2含量的升高及核轉(zhuǎn)錄因子κB抑制蛋白（IκBα）降解。三黃瀉心湯和黃芩苷也抑制幽門(mén)螺旋桿菌引起iNOS和IL-8 mRNA含量的升高，降低NO和IL-8含量。而且三黃瀉心湯和黃芩苷能抑制幽門(mén)螺旋桿菌感染人胃上皮AGS細(xì)胞NF-κB p50亞單位的核轉(zhuǎn)錄。以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，三黃瀉心湯和黃芩苷可能在幽門(mén)螺旋桿菌引起的胃炎中發(fā)揮抗炎和胃保護(hù)作用。馬越鳴等[22]采用大鼠角叉菜膠及蛋清足腫脹、2%冰醋酸小鼠腹腔滲出和小鼠內(nèi)毒素急性肺損傷模型4種模型研究了三黃瀉心湯的抗炎效應(yīng)及抗炎作用機(jī)制，結(jié)果同樣顯示三黃瀉心湯ig給藥后對(duì)上述4種炎癥模型都具有良好的抗炎效果；并可以抑制內(nèi)毒素炎癥過(guò)程中iNOS的活性，抑制NO、TNF-α等炎癥因子的產(chǎn)生，減少自由基產(chǎn)物丙二醛（MDA）生成。孟憲麗等[21]研究了三黃瀉心湯的有效組分結(jié)合蒽醌與總黃酮配伍（重量比為4∶3）對(duì)LPS誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞NO合成以及對(duì)iNOS、脂多糖信號(hào)受體（CD14）和內(nèi)毒素Toll樣受體4（TLR4）mRNA表達(dá)的影響。結(jié)果表明，該有效組分配伍能抑制LPS誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞NO合成、iNOS mRNA表達(dá)，這與其抑制TLR4 mRNA的表達(dá)密切相關(guān)，而與CD14的關(guān)系不大，TLR4可能是該有效組分配伍抗內(nèi)毒素的作用靶點(diǎn)。

4 對(duì)胃黏膜的保護(hù)作用

劉保林等[14，24]研究表明，三黃瀉心湯可對(duì)抗利血平所誘發(fā)的小鼠胃黏膜出血和潰瘍的發(fā)生，抑制大鼠幽門(mén)結(jié)扎所致的胃潰瘍的形成，明顯抑制小鼠水浸應(yīng)激性胃潰瘍并且具有降低胃蛋白酶的作用。蔡親福等[25，26]研究三黃瀉心湯能通過(guò)減少鈉、氫離子從黏膜向胃內(nèi)腔的流量，從而抑制?；悄懰猁}引起的胃黏膜損傷，并且可促進(jìn)胃黏膜合成胃黏膜前列腺素，增強(qiáng)胃黏膜的防御技能。并且三黃瀉心湯可通過(guò)胃黏膜，使14C標(biāo)記的由花生四烯酸合成的各種前列腺素總量顯著增加。以上結(jié)果顯示，三黃瀉心湯通過(guò)強(qiáng)化胃黏膜屏障發(fā)揮為胃黏膜保護(hù)作用，并推測(cè)三黃瀉心湯的這種作用是由于胃黏膜的前列腺素合成功能增強(qiáng)。

5 對(duì)腦缺血再灌注的保護(hù)作用

腦缺血時(shí)氧自由基及其介導(dǎo)的脂質(zhì)過(guò)氧化鏈?zhǔn)椒磻?yīng)是腦神經(jīng)損傷的重要原因。王晶等[27]采用大鼠在腦缺血45 min再灌注3 d后，血清及腦組織超氧化物歧化酶（SOD）活性下降，造成嚴(yán)重的腦缺血再灌注損傷的模型，研究了三黃瀉心湯對(duì)腦組織及血清MDA的含量以及腦組織中SOD活性的影響。結(jié)果表明三黃瀉心湯的水煎劑（0.5 g·mL-1）能比較有效地降低腦組織及血清MDA的含量，升高腦組織SOD活性，使機(jī)體清除氧自由基的能力升高，提示該方能減輕由氧自由基介導(dǎo)的脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，有抗腦缺血在灌注損傷的作用。

6 對(duì)肥胖大鼠血清瘦素及胰島素水平的影響

丁國(guó)峰等[28]通過(guò)三黃瀉心湯對(duì)肥胖大鼠體重、肥胖指數(shù)（Lee’s指數(shù)）、腹腔脂肪濕重及血清瘦素、胰島素水平的影響，探討了三黃瀉心湯對(duì)肥胖所致血脂紊亂以及瘦素抵抗和胰島素抵抗的調(diào)整作用機(jī)制。結(jié)果表明，三黃瀉心湯可能通過(guò)降低肥胖大鼠體質(zhì)量、血糖及血清瘦素、胰島素水平而發(fā)揮調(diào)節(jié)血脂、改善瘦素和胰島素抵抗的作用。

7 降血糖作用

韓超等[29]觀察了三黃瀉心湯對(duì)正常、四氧嘧啶（ALX）致糖尿病（DM）小鼠以及地塞米松致胰島素抵抗（IR）、糖耐量減退（IGT）模型大鼠的影響。結(jié)果表明，三黃瀉心湯能拮抗ALX誘導(dǎo)的小鼠高血糖，明顯降低正常小鼠ALX-DM模型小鼠的空腹血糖，改善地塞米松致IR大鼠模型的IGT，降低病鼠的FBG及口服葡萄糖后2 h血糖。以上結(jié)果提示，瀉心湯具有類(lèi)似磺脲類(lèi)藥物和雙胍類(lèi)藥物的降糖作用。

8 結(jié)語(yǔ)

大量的文獻(xiàn)研究表明，三黃瀉心湯作為傳統(tǒng)有效的方劑，臨床應(yīng)用越來(lái)越廣泛，藥理和藥效學(xué)研究也越來(lái)越深入，抗病原微生物、抗炎、保護(hù)胃黏膜、促凝血、止血等作用被大量的實(shí)驗(yàn)研究所證實(shí)。對(duì)血壓、血糖、腦缺血再灌注、肥胖等方面藥理作用是近些年對(duì)三黃瀉心湯藥效研究的新成果。眾多的基礎(chǔ)研究為正確應(yīng)用三黃瀉心湯及其制劑和拓展新的臨床用途奠定了理論基礎(chǔ)。

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