劉福英

(河北醫(yī)科大學(xué) 河北省實(shí)驗(yàn)動(dòng)物重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，石家莊 050017)

腫瘤骨轉(zhuǎn)移動(dòng)物模型研究進(jìn)展

劉福英

(河北醫(yī)科大學(xué) 河北省實(shí)驗(yàn)動(dòng)物重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，石家莊 050017)

骨轉(zhuǎn)移是乳腺癌、前列腺癌及肺癌等腫瘤的常見(jiàn)并發(fā)癥，是預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。腫瘤骨轉(zhuǎn)移動(dòng)物模型是研究骨轉(zhuǎn)移發(fā)生機(jī)制及評(píng)價(jià)治療策略的重要工具?，F(xiàn)對(duì)骨轉(zhuǎn)移動(dòng)物模型的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

腫瘤;骨轉(zhuǎn)移;模型，動(dòng)物

骨轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤的常見(jiàn)并發(fā)癥，主要見(jiàn)于乳腺癌、肺癌及前列腺癌，發(fā)生率在70%左右。骨轉(zhuǎn)移發(fā)生后一般會(huì)引起溶骨性病變，即造成骨丟失、骨痛、高鈣血癥、骨折、神經(jīng)壓迫及運(yùn)動(dòng)喪失等癥狀［1］。有關(guān)骨轉(zhuǎn)移發(fā)生的機(jī)制還不確切;另外，骨轉(zhuǎn)移發(fā)生后一般是不能治愈的，是導(dǎo)致腫瘤患者死亡的重要原因之一。因此，研制骨轉(zhuǎn)移動(dòng)物模型對(duì)于深入研究腫瘤骨轉(zhuǎn)移發(fā)生機(jī)制及新的治療方法有重要意義。建立的骨轉(zhuǎn)移動(dòng)物模型應(yīng)具備如下兩個(gè)特點(diǎn):(1)與人類腫瘤骨轉(zhuǎn)移過(guò)程相似;(2)模型易于建立、具有可重復(fù)性，成瘤時(shí)間一致，且成瘤后存活時(shí)間較長(zhǎng)。

由于自發(fā)腫瘤的骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率較低，腫瘤骨轉(zhuǎn)移的轉(zhuǎn)基因動(dòng)物制備方法還不成熟，因此，腫瘤骨轉(zhuǎn)移模型一般采用腫瘤移植的方法，即將來(lái)源于自發(fā)性或誘導(dǎo)性動(dòng)物或人類腫瘤細(xì)胞株，通過(guò)原位或異位移植，制備動(dòng)物模型。該模型的優(yōu)點(diǎn)是成本低、周期短、成瘤時(shí)間一致。

1 腫瘤細(xì)胞“親骨”的分子基礎(chǔ)

骨特殊的解剖結(jié)構(gòu)和分子特征是腫瘤發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的重要原因。骨的干骺端擁有豐富的竇狀結(jié)構(gòu)，且血流流動(dòng)緩慢，為腫瘤細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞間的相互作用及腫瘤細(xì)胞在骨髓中集落形成提供了保證［2］。更為重要的是，骨髓中的造血祖細(xì)胞及成纖維細(xì)胞表達(dá)VEGFR-1(血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-1)、整合素配體及纖維結(jié)合蛋白的受體，這些分子的表達(dá)為腫瘤細(xì)胞的遷徙提供了合適的環(huán)境［3，4］。此外，各種生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子如內(nèi)皮素、TGF-β、IL-1、IL-6及IL-8通過(guò)旁分泌的方式調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。表達(dá)于骨髓間質(zhì)細(xì)胞的受體如尿激酶受體(uAPR)、血管細(xì)胞粘附分子(VCAM-1)、纖維結(jié)合蛋白等通過(guò)與腫瘤細(xì)胞高表達(dá)的相應(yīng)配體結(jié)合，促進(jìn)了骨髓中腫瘤細(xì)胞集落的形成［5，6］。細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，特別是I型和IV型膠原蛋白、玻璃粘連蛋白、骨橋蛋白、骨唾液蛋白、骨結(jié)合素等，作為腫瘤細(xì)胞的趨化因子，對(duì)腫瘤細(xì)胞集落的形成起著重要作用［7，8］。

骨基質(zhì)是多種潛在生長(zhǎng)因子的儲(chǔ)存庫(kù)，如胰島素樣生長(zhǎng)因子、TGF-β、血小板衍生生長(zhǎng)因子及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等，這些因子在骨的再建過(guò)程中釋放，可促進(jìn)最初腫瘤細(xì)胞克隆增殖;如果在溶骨及成骨細(xì)胞損傷過(guò)程中釋放這些因子，可刺激腫瘤細(xì)胞惡性生長(zhǎng)并引起骨的損傷。

根據(jù)X光透視結(jié)果，骨轉(zhuǎn)移造成的骨損傷分為溶骨型和成骨細(xì)胞型，骨轉(zhuǎn)移表型與腫瘤細(xì)胞與骨髓微環(huán)境中的破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞的相互作用有關(guān)。細(xì)胞因子類型可決定骨損傷的類型。如人前列腺癌因高表達(dá)與溶骨損傷有關(guān)的細(xì)胞因子IL-1、RANKL、TNF-α，這些細(xì)胞因子參與破骨細(xì)胞的分化和激活。另外，人前列腺癌細(xì)胞分泌骨保護(hù)素、TGF-β，則會(huì)形成成骨細(xì)胞損傷［9］。

2 腫瘤移植骨轉(zhuǎn)移動(dòng)物模型

腫瘤移植骨轉(zhuǎn)移動(dòng)物模型即用已建立的人/鼠腫瘤細(xì)胞株種植于免疫缺陷動(dòng)物體內(nèi)(裸鼠或SCID小鼠等)所建立的動(dòng)物模型。按照種植的途徑不同可分為:通過(guò)血流播散制作的骨轉(zhuǎn)移模型;局部注射制備的骨轉(zhuǎn)移模型;腫瘤原位種植骨轉(zhuǎn)移模型。

2.1 通過(guò)血流播散制作的腫瘤骨轉(zhuǎn)移模型

2.1.1 骨靶向性亞克隆腫瘤細(xì)胞株的篩選:不論是人源性還是動(dòng)物源性腫瘤細(xì)胞株，雖然可以篩選出有較高骨轉(zhuǎn)移傾向的細(xì)胞株用于建立模型，但在實(shí)際應(yīng)用中，尤其通過(guò)全身或原位接種時(shí)，不一定能全部發(fā)生骨轉(zhuǎn)移。如乳腺癌MDA-MB-231及MDAMB-435細(xì)胞株能使30%～90%的動(dòng)物形成骨轉(zhuǎn)移模型，但該模型還可同時(shí)伴有腦、卵巢和腎上腺的轉(zhuǎn)移;還有前列腺癌細(xì)胞株 RM1，除了有骨轉(zhuǎn)移傾向外，還可向不同軟組織轉(zhuǎn)移。骨靶向性亞克隆技術(shù)較好地解決了這一問(wèn)題。其理論基礎(chǔ)為，骨轉(zhuǎn)移處的腫瘤細(xì)胞與原發(fā)灶處的腫瘤細(xì)胞在表型和多個(gè)免疫指標(biāo)的檢測(cè)中都有所不同，可能是腫瘤細(xì)胞為不斷調(diào)整和適應(yīng)骨微環(huán)境而出現(xiàn)表型變化，或者原發(fā)腫瘤中包含有骨特異性轉(zhuǎn)移的亞群。而亞克隆技術(shù)通過(guò)人為給予骨微環(huán)境的刺激，在此壓力下誘導(dǎo)或篩選出骨靶向性亞克隆細(xì)胞株。親代細(xì)胞株和亞克隆細(xì)胞株有一定區(qū)別，總趨勢(shì)顯示移植瘤在逐漸惡化，骨轉(zhuǎn)移能力在逐漸增強(qiáng)。以目前研究較多的MDA-MB-231骨亞克隆(MDA-231-B)為例，將親代的 MDA-MB-231細(xì)胞注入裸鼠左心室后，引起骨轉(zhuǎn)移的組織于體外擴(kuò)增篩選，再注入裸鼠左心室，如此反復(fù)幾個(gè)循環(huán)后，即可獲得骨高轉(zhuǎn)移能力的腫瘤細(xì)胞株。

另外，常用的動(dòng)物源性乳腺癌細(xì)胞株是來(lái)源于BALB/c小鼠的乳腺癌細(xì)胞株4T1、TM40D。將該細(xì)胞株經(jīng)體內(nèi)反復(fù)傳代并進(jìn)行亞克隆化，得到穩(wěn)定的可移植的骨轉(zhuǎn)移細(xì)胞株。使用動(dòng)物源性乳腺癌細(xì)胞移植模型的優(yōu)點(diǎn)是接種動(dòng)物免疫功能正常，符合臨床情況，費(fèi)用較裸鼠或SCID動(dòng)物模型低，且解決了細(xì)胞移植所帶來(lái)的免疫排斥反應(yīng)問(wèn)題，尤其可用于研究腫瘤轉(zhuǎn)移過(guò)程中的免疫相關(guān)機(jī)制和免疫細(xì)胞的過(guò)繼治療等，缺點(diǎn)是種系要求嚴(yán)格，必須是同系或同種受體動(dòng)物。

2.1.2 靜脈注射法:靜脈注射法與臨床上骨轉(zhuǎn)移產(chǎn)生機(jī)制不符，以前很少使用。但最近 Teres等［10］報(bào)道，將MDA-MB-231細(xì)胞株在裸鼠體內(nèi)連續(xù)多次傳代后，篩選出多株不同細(xì)胞克隆，給這些細(xì)胞克隆轉(zhuǎn)染熒光素酶報(bào)告基因，通過(guò)活體成像技術(shù)發(fā)現(xiàn)，B02克隆株與其它細(xì)胞克隆不同，該細(xì)胞株具有快速形成溶骨型骨轉(zhuǎn)移的能力。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)將B02通過(guò)小鼠尾靜脈注射后，10 d即可形成明顯的骨轉(zhuǎn)移。與其它MDA-MB-231平行的細(xì)胞系相比，研究組成員發(fā)現(xiàn)B02細(xì)胞株表達(dá)促進(jìn)骨轉(zhuǎn)移的基因表達(dá)標(biāo)簽，即骨轉(zhuǎn)移能力強(qiáng)的B02細(xì)胞株與MDA-MB-231相比，有14個(gè)基因表達(dá)上調(diào)，而有44個(gè)基因表達(dá)下調(diào)。另外，Otsuka等［11］報(bào)道，將肺癌細(xì)胞株ACC-LC-319/bone2靜脈注射到SICD小鼠，經(jīng) X光檢查發(fā)現(xiàn)，溶骨性病變出現(xiàn)在28 d，成骨性病變出現(xiàn)在35 d。

2.1.3 心臟注射法:左心室注射法產(chǎn)生的骨轉(zhuǎn)移模型與腫瘤患者骨轉(zhuǎn)移灶無(wú)論在生長(zhǎng)狀況還是形態(tài)學(xué)上都非常相似，是目前最常用的方法之一。該模型不僅有許多優(yōu)點(diǎn)，還符合Paget提出的“種子與土壤學(xué)說(shuō)”:腫瘤細(xì)胞充當(dāng)“種子”，骨髓腔微環(huán)境充當(dāng)“土壤”。支持該學(xué)說(shuō)的證據(jù)有:腫瘤細(xì)胞經(jīng)左心室注射后，一些細(xì)胞在骨微環(huán)境中選擇性生長(zhǎng)進(jìn)而形成骨轉(zhuǎn)移瘤;抑制溶骨反應(yīng)可以抑制轉(zhuǎn)移腫瘤的生長(zhǎng)。利用該方法制備的模型的缺點(diǎn)是引起腦、肺、腎上腺皮質(zhì)等的多發(fā)性轉(zhuǎn)移，還可造成某些實(shí)驗(yàn)鼠骨轉(zhuǎn)移尚未出現(xiàn)而因其它的轉(zhuǎn)移灶致死。

最近 Power等［12］報(bào)道了用正常有免疫功能的小鼠，采用心臟注射方法成功制備了前列腺癌骨轉(zhuǎn)移模型。研究者首先將前列腺癌細(xì)胞株RM1注射到小鼠心臟，然后從該小鼠的骨組織中分離腫瘤細(xì)胞，再將該細(xì)胞株注射到小鼠心臟，繼續(xù)從骨中分離腫瘤細(xì)胞，如此反復(fù)三次，得到一株骨轉(zhuǎn)移率高、且在軟組織轉(zhuǎn)移率低的腫瘤細(xì)胞株 RM1(BM)。95%的C57BL/6小鼠在腫瘤注射后3周左右出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移。組織學(xué)及 X線斷層術(shù)檢查發(fā)現(xiàn)，RM1(BM)腫瘤細(xì)胞株形成的骨轉(zhuǎn)移屬于溶骨型，但有明顯的成骨細(xì)胞的改變。另外，體外試驗(yàn)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)RM1(BM)腫瘤細(xì)胞高表達(dá)E-cadherin(上皮細(xì)胞鈣粘蛋白)，但不表達(dá)彈性蛋白(vimentin)。

2.1.4 局部血管注射制備的骨轉(zhuǎn)移模型:近年來(lái)，有學(xué)者提出建立特定部位骨轉(zhuǎn)移的動(dòng)物模型。Neudert等［13］報(bào)道在裸大鼠一側(cè)下肢動(dòng)脈結(jié)扎后將MDA-MB-231細(xì)胞灌注入股動(dòng)脈，形成下肢溶骨性病灶，但有50%的病灶在注射42 d后出現(xiàn)自發(fā)性緩解。Bauerle等［13］改進(jìn)方法，利用裸大鼠股動(dòng)脈分支及其血供分布特點(diǎn)，將MDA-MB-231細(xì)胞注入一側(cè)下肢股動(dòng)脈與髂動(dòng)脈的交通支即腹壁淺動(dòng)脈，阻斷股動(dòng)脈血流后通過(guò)腹壁淺動(dòng)脈改變血流方向，使腫瘤細(xì)胞進(jìn)入營(yíng)養(yǎng)膝關(guān)節(jié)和小腿血供的膝降動(dòng)脈和腘動(dòng)脈。93%動(dòng)物接種3～4周出現(xiàn)明顯的骨轉(zhuǎn)移。

2.2 局部骨內(nèi)注射制作骨轉(zhuǎn)移模型

該法將針尖直接刺透骨皮質(zhì)，將移植腫瘤細(xì)胞注入脛骨或股骨的骨干。具有致瘤率高、制作方法簡(jiǎn)單、不受臟器轉(zhuǎn)移影響等優(yōu)點(diǎn)。缺點(diǎn)是造成了骨皮質(zhì)和骨髓腔的損傷，且所制作的模型主要為骨干轉(zhuǎn)移，與臨床上常見(jiàn)的骨骺端轉(zhuǎn)移不同。骨內(nèi)注射方法常被用來(lái)制作成骨性或成骨/溶骨混合性骨轉(zhuǎn)移模型［14］。常見(jiàn)于前列腺癌骨轉(zhuǎn)移模型，如給免疫缺陷小鼠的脛骨內(nèi)注入人前列腺癌細(xì)胞系CWR22成功地制作出前列腺癌骨轉(zhuǎn)移模型［15］，與臨床前列腺癌骨轉(zhuǎn)移進(jìn)展比較類似，為研究骨轉(zhuǎn)移發(fā)生機(jī)制和藥物療效提供了一個(gè)極具價(jià)值的模型工具。還有人采用經(jīng)股骨內(nèi)直接注射法，在裸鼠前列腺癌LNCaP骨轉(zhuǎn)移率為0%(0/8)，而在SCID小鼠中其骨轉(zhuǎn)移率為75%(6/8)。因此免疫缺陷鼠比裸鼠更容易產(chǎn)生骨轉(zhuǎn)移灶。

2.3 腫瘤原位移植模型

原位移植是指將乳腺癌或前列腺癌細(xì)胞或組織塊種植于裸鼠胸壁的乳腺脂肪墊內(nèi)或前列腺組織從而發(fā)生骨轉(zhuǎn)移。用該方法形成的骨轉(zhuǎn)移模型保留了從腫瘤原發(fā)灶到骨轉(zhuǎn)移的完整過(guò)程，是研究乳腺癌骨轉(zhuǎn)移發(fā)生機(jī)制的最佳方法。理論上小鼠乳腺癌細(xì)胞系所形成的原位接種骨轉(zhuǎn)移模型與臨床狀況極為相似，因這種模型可在非免疫缺陷鼠體內(nèi)復(fù)制，且骨轉(zhuǎn)移均為自發(fā)形成，唯一的區(qū)別在于采用小鼠乳腺癌細(xì)胞系。該模型對(duì)于研究乳腺癌發(fā)生機(jī)制及治療對(duì)策的評(píng)價(jià)均有重要價(jià)值。但該復(fù)制方法也存在缺點(diǎn)，即與上述介紹的血流播散、骨內(nèi)注射等方法相比，骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率偏低，且伴有其他臟器的轉(zhuǎn)移。

相對(duì)于乳腺癌原位骨轉(zhuǎn)移模型，前列腺癌原位骨轉(zhuǎn)移模型則較成功。Zhau等［16］報(bào)道，將人前列腺癌細(xì)胞種植于小鼠前列腺原位，在體內(nèi)成功地形成了前列腺進(jìn)展的不同階段模型:前列腺癌雄激素依賴性生長(zhǎng)，雄激素非依賴(但敏感)生長(zhǎng)，雄激素非敏感生長(zhǎng)，雄激素阻礙生長(zhǎng)階段，最終形成腫瘤轉(zhuǎn)移，其中包括骨轉(zhuǎn)移。前列腺原位注射腫瘤細(xì)胞懸液，骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率較低，而瘤塊前列腺原位(SOI)種植則更易于形成骨轉(zhuǎn)移灶。因此，一般先將前列腺癌細(xì)胞給小鼠皮下注射，待腫瘤塊形成后，將瘤塊切下并切割成1mm3的小塊，包埋于前列腺包膜下而形成原位腫瘤和骨轉(zhuǎn)移瘤。該方法制備的骨轉(zhuǎn)移模型是一種比較完善的前列腺癌骨轉(zhuǎn)移模型，它保留了從腫瘤原發(fā)灶到骨轉(zhuǎn)移的完整過(guò)程，為研究前列腺骨轉(zhuǎn)移提供了可靠的實(shí)驗(yàn)手段。

2.4 其他類型腫瘤骨轉(zhuǎn)移模

將人骨移植給NOD/SCID小鼠，人骨在小鼠體內(nèi)可存活20周以上。這種攜帶人骨的NOD/SCID小鼠，為人源細(xì)胞株提供了生存環(huán)境［17］。已觀察到有幾種乳腺癌細(xì)胞株可在人骨-NOD/SICD系統(tǒng)內(nèi)生長(zhǎng)，但不同細(xì)胞株的行為不完全一樣。人們用穩(wěn)定轉(zhuǎn)染綠色熒光蛋白(GFP)的乳腺癌細(xì)胞株GFPMDA-MB-231觀察到，該細(xì)胞株可特異性地轉(zhuǎn)移到植入的骨在組織。

最近利用人骨-SICD系統(tǒng)制備骨轉(zhuǎn)移模型的方法有了新的進(jìn)展［18］。具體方法是，給 SICD小鼠在背部皮下移植人骨，然后將1×106人乳腺癌干細(xì)胞樣細(xì)胞的一個(gè)亞克隆細(xì)胞株(表型為 CD44+/CD24lower)和1×106人乳腺癌 MDA-MB-231細(xì)胞株分別通過(guò)尾靜脈注射。CD44+/CD24lower表型代表了一個(gè)小的乳腺癌亞型，該亞型具有很強(qiáng)的自我更新的潛能，且表現(xiàn)出高的親骨能力。該方法制備的荷瘤小鼠的骨轉(zhuǎn)移率高達(dá)77.8%，且沒(méi)有發(fā)現(xiàn)伴有其他部位的轉(zhuǎn)移。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，將女性股骨頭內(nèi)有活性的松骨質(zhì)植入T、B及NK缺陷的SICD小鼠，4周內(nèi)移植的人骨可建立起人骨血液循環(huán)，骨活性保持8周以上，成為人源性骨轉(zhuǎn)移的“土壤”。因此，“人源性”乳腺癌轉(zhuǎn)移小鼠模型的人骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率優(yōu)于“非人源性”乳腺癌轉(zhuǎn)移小鼠模型。人源性乳腺癌細(xì)胞親人骨轉(zhuǎn)移的機(jī)制，應(yīng)與人骨中的人源性成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞、骨基質(zhì)細(xì)胞等分泌的骨趨化因子誘導(dǎo)人乳腺癌細(xì)胞定向轉(zhuǎn)移到人骨有關(guān)。

3 小結(jié)

腫瘤骨轉(zhuǎn)移動(dòng)物模型依然是研究腫瘤骨轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制、骨轉(zhuǎn)移防治及病理不可或缺的必要工具。很顯然，骨髓微環(huán)境中不同細(xì)胞(包括內(nèi)皮細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞、造血細(xì)胞及骨細(xì)胞)之間的相互作用，對(duì)于腫瘤細(xì)胞在骨中定位和克隆形成具有重要作用。骨轉(zhuǎn)移是一非常復(fù)雜的過(guò)程，涉及許多基因參與，因此，后續(xù)的工作應(yīng)利用現(xiàn)有的骨轉(zhuǎn)移動(dòng)物模型，通過(guò)基因組學(xué)和蛋白組學(xué)的方法對(duì)涉及腫瘤骨轉(zhuǎn)移的基因進(jìn)行鑒定，以發(fā)現(xiàn)可用于骨轉(zhuǎn)移早期診斷及防治的靶子。

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The Research Progress for Animal Models of Bone Metastasis

LIU Fu-ying
(Hebei Key Lab of Laboratory Animal Science，Hebei Medical University，Shijiazhuang 050017，China)

Bone metastasis is not only a common complication for breast cancer，prostatic carcinoma as well as lung cancer，but also a independent risk factor of prognosis mala for tumor patients.Animal models of bone metastasis are important tools for researching the bone metastasis mechanisms and evaluating the therapy strategies.A summary was done for the progress of animal models of bone metastasis.

Tumor;Bone metastasis;Model，animal

R73

A

1671-7856(2010)07-0001-04

2010-01-25

劉福英，男，教授，主要研究方向:實(shí)驗(yàn)動(dòng)物管理及人類疾病動(dòng)物模型。E-mail:lfy5579@126.com