【作 者】李非，魏晶，馬艷彬，李竹

1 遼寧省食品藥品監(jiān)督管理局技術(shù)審評中心，沈陽，110003

2 沈陽藥科大學(xué)，沈陽，110015

醫(yī)療器械說明書、標簽和包裝標識（以下統(tǒng)稱醫(yī)療器械標簽）是反映醫(yī)療器械安全有效和主要技術(shù)特征等基本信息的載體，用以指導(dǎo)醫(yī)療器械的正確安裝、調(diào)試和使用，直接關(guān)系到使用醫(yī)療器械的安全有效。醫(yī)療器械使用錯誤與醫(yī)療器械標簽有直接關(guān)系，尤其是使用說明和注意事項。有調(diào)查表明，大約40%的醫(yī)療器械不良事件報告都是由于使用錯誤而發(fā)生的[1]，因此可見醫(yī)療器械標簽的重要性。

為保證醫(yī)療器械標簽的客觀性和正確性，各國政府紛紛采取措施對說明書和標簽進行法制化管理。我國國家食品藥品監(jiān)督管理局為了規(guī)范醫(yī)療器械說明書、標簽和包裝標識，于2004年7月8日發(fā)布、實施局令10號《醫(yī)療器械說明書、標簽和包裝標識管理規(guī)定》。美國食品與藥品管理局(以下簡稱FDA)早在1938年聯(lián)邦藥品法律中規(guī)定了藥品及醫(yī)療器械標簽的要求，之后發(fā)布了單獨用于醫(yī)療器械的《醫(yī)療器械標簽管理規(guī)范》。由于FDA在醫(yī)療器械標簽監(jiān)管方面積累了大量經(jīng)驗，故本文介紹和分析美國管理醫(yī)療器械標簽的要求，以期為我國醫(yī)療器械說明書和標簽管理提供借鑒。

1 美國相關(guān)法律文件概況

1.1 美國法律文件類別

美國與醫(yī)療器械有關(guān)的法律文件大致分為3類：國會批準的法律(Acts)；聯(lián)邦政府各行政部門頒發(fā)的聯(lián)邦法規(guī)(Federal regulations)；FDA制定的指導(dǎo)原則(Guidances)。其中，法律和聯(lián)邦法規(guī)是企業(yè)必須遵守的法律要求，具有法律強制性；而針對企業(yè)的指導(dǎo)原則屬于建議和指導(dǎo)性質(zhì)，供企業(yè)參考使用[2]。

1.2 用于醫(yī)療器械標簽的法律文件

美國現(xiàn)行用于醫(yī)療器械標簽的法律包括：1906年《純食品和藥品法》(Pure Food and Drugs Act，PFDA)；1938年《聯(lián)邦食品藥品化妝品法》(Federal Food，Drug，and Cosmetic Act，F(xiàn)DCA)；1951年《Durham-Humphrey修正案》(Durham-Humphrey Amendments)；1962年《Kefauver-Harris藥品修正案》(Kefauver-Harris Drug Amendments)；1966年《正確包裝和標志法》(Fair Packaging and Labeling Act，F(xiàn)PLA)；1988年《處方藥市場營銷法》(Prescription Drug Marketing Act)；1997年《食品和藥品管理現(xiàn)代化法》(Food and Drug Administration Modernization Act，F(xiàn)DAMA)[3]。

聯(lián)邦法規(guī)主要是指美國《聯(lián)邦法典》(CFR)，醫(yī)療器械部分主要集中于美國健康福利部(HHS)頒發(fā)的第21篇(簡寫為21CFR)，醫(yī)療器械標簽的相關(guān)法規(guī)主要收編于21CFR.801“標簽通用要求”，同時也見于21CFR.809“體外診斷產(chǎn)品”、21CFR.812“臨床試驗豁免”、21CFR.820“生產(chǎn)管理規(guī)范”以及21CFR.1010“通用電氣產(chǎn)品”的相應(yīng)部分。

FDA的指導(dǎo)原則分為正式(Final)和試行(Draft)兩種，醫(yī)療器械標簽的相關(guān)指導(dǎo)原則由FDA下屬的器械和輻射健康中心（CDRH）負責(zé)起草，分別是1989發(fā)布的“醫(yī)療器械標簽管理規(guī)范”(Labeling regulatory requirements for medical device)和1991年發(fā)布的“器械標簽指南”（Device Labeling Guidance）。

2 美國FDA對醫(yī)療器械標簽的通用要求

2.1 醫(yī)療器械標簽和說明書的定義

按照美國現(xiàn)行FDCA的定義：

（1）醫(yī)療器械標簽(Label、Labeling)

醫(yī)療器械標簽分為兩種，一種稱為“Label”，是指直接接觸醫(yī)療器械產(chǎn)品本體上的書寫物、印刷物、繪制物；另一種稱為“Labeling”，包括所有的Label、說明書和其他附加于醫(yī)療器械產(chǎn)品的書寫物、印刷物、繪制物。

（2）醫(yī)療器械說明書

醫(yī)療器械說明書在美國法規(guī)中沒有正式的定義，它屬于標簽的一部分，醫(yī)療器械產(chǎn)品信息可以標示在說明書上，而不必印在包裝上。

綜上，Labeling的定義要涵蓋Label。我國規(guī)定的說明書、標簽和包裝標識都屬于Labeling的范疇，但美國法規(guī)的管理對象Labeling的范圍更大，還包含所有的廣告及宣傳物等。

FDA對醫(yī)療器械標簽的通用要求集中在21 CFR.801部分規(guī)定，該部分的結(jié)構(gòu)如下：

– Subpart A 通用要求

– Subpart B 保留（空白）

– Subpart C “上架”器械要求（非處方市售）

– Subpart D 對“充分使用說明”的豁免情況

– Subpart E 其他豁免情況

– Subpart F-G 保留（空白）

– Subpart H 對特殊器械的特殊要求

下面對其中重要的要求進行介紹。

2.2 通用標簽要求

（1）企業(yè)名稱和地址（801.1）

醫(yī)療器械的標簽中應(yīng)包括器械生產(chǎn)企業(yè)、包裝企業(yè)和經(jīng)銷商的名稱以及包括所在的地方、城市、州和郵政編碼的詳細地址；標簽上出現(xiàn)的企業(yè)名稱，應(yīng)冠以關(guān)系詞，如制造、包裝、分銷等；委托生產(chǎn)企業(yè)的地址也應(yīng)該列出。

（2）預(yù)期用途（801.4）

預(yù)期用途是指對醫(yī)療器械標簽負法律責(zé)任人或主體的客觀意圖。預(yù)期用途的范圍是出現(xiàn)在法律責(zé)任人或其代表的標志、說明書、廣告、口頭和書面說明中。器械的生產(chǎn)企業(yè)、包裝企業(yè)、經(jīng)銷商或經(jīng)營者必須提供與該器械的預(yù)期用途相適應(yīng)的充分標志說明。

（3）充分的指示說明（801.5）

標志中的“指示說明”應(yīng)能保證普通使用者或外行（layman）能夠安全地使用器械，并能達到該器械的預(yù)期用途。這包括：

①所有的預(yù)期用途和適用范圍；

②各個預(yù)期用途以及不同年齡和物理情況患者的適用；

③使用頻率；

④使用持續(xù)時間；

⑤器械維護周期及其他應(yīng)考慮因素；⑥應(yīng)用方式或方法；

⑦使用前所必要的準備。（4）誤導(dǎo)性說明（801.6）

誤導(dǎo)性說明主要有兩種情形，一是醫(yī)療器械在生產(chǎn)和銷售過程中，違反醫(yī)療器械標簽的相關(guān)規(guī)定或包裝上沒有按照規(guī)定具有適當(dāng)?shù)臉撕?；二是在醫(yī)療器械標簽中有錯誤或誤導(dǎo)的說明，導(dǎo)致使用者聯(lián)想到其他器械、藥品等。這類醫(yī)療器械按FDA定義屬于“偽標”產(chǎn)品(Misbranded device)。

（5）必要標簽說明的顯著性（801.15）

按照FDA規(guī)定，醫(yī)療器械標簽中應(yīng)說明影響使用安全有效的必要信息。這些信息在標簽上應(yīng)具有顯著性。

不具有顯著性的情況包括：標志上遺漏；包裝空間大而信息未超過兩行；說明的字體過小，對比不明顯；說明過于擁擠或模糊導(dǎo)致難以辨認；說明使用的語言難以理解或過于專業(yè)化；現(xiàn)有標識空間被非必需的信息所占據(jù)或被任何一種外語所占據(jù)等。

2.3 非處方器械（OTC）的標簽要求

（1）主要顯示面板（801.60）

主要顯示面板是指在習(xí)慣性條件下，零售時用于顯示標識的那個部份。主要顯示面板的面積應(yīng)滿足以下要求：

①一個長方形包裹的情況，面積應(yīng)為高度×寬度；

②一個圓柱形或幾乎圓柱形包裹的情況，面積應(yīng)為40%高度×圓周；

③其它任何形狀的情況，面積應(yīng)為40%包裝的總面積(明顯突起部分除外)。

（2）特性聲明（801.61）

器械特性必須在主要顯示板上明確聲明。①必須列出器械的通用名稱和預(yù)期用途；②必須列出使用方法；

③這個聲明必須使用黑體字，與顯示板面積相對合理的字體大小。

（3）規(guī)格聲明（801.62）

OTC器械的包裝標識上必須明確規(guī)格，規(guī)格可以根據(jù)重量，尺寸，大小或數(shù)字計數(shù)，也可以是數(shù)字計數(shù)與重量、尺寸或大小的組合[4]。

（4）環(huán)保警示聲明（801.63）

醫(yī)療器械產(chǎn)品含有或生產(chǎn)中使用氟利昂或其他破壞臭氧物質(zhì)的，應(yīng)設(shè)置“含有物質(zhì)，通過破壞大氣臭氧層危害公眾健康和環(huán)境”的警示性說明。

2.4 特種器械的標簽要求

特種器械主要包括：義齒修理材料及工具、紅外線發(fā)生器（熱墊）、胰島素泵、機械按摩及振動器械、蒸汽浴器械、紫外線發(fā)生器、抗撞擊太陽鏡和眼鏡鏡片、臭氧放射器、避孕用陰道栓塞劑、助聽器、衛(wèi)生巾、宮內(nèi)節(jié)育器、乳膠避孕套等，這些器械的標識要求不僅包括通用的包裝標識要求，還應(yīng)包括文獻報告、患者選擇方式、性能測試和／或適當(dāng)?shù)脑什睢⒁约懊鞔_的禁忌說明[4]。

2.5 其他標簽要求

除21CFR.801對醫(yī)療器械標簽的要求外，聯(lián)邦法規(guī)在其他章節(jié)中也提出了相應(yīng)醫(yī)療器械產(chǎn)品的標簽要求，主要包括：21CFR.809對體外診斷產(chǎn)品進行了規(guī)定；21CFR.812對臨床研究的器械進行了規(guī)定；21CFR.1010對通用電氣產(chǎn)品進行了規(guī)定；以及聯(lián)邦法規(guī)對軍用醫(yī)療器械標簽的規(guī)定等。

如21CFR.812規(guī)定主要包括兩方面，即臨床研究方案的說明書和臨床研究器械的標簽。

臨床研究方案應(yīng)提供詳細的產(chǎn)品說明信息，包括能保證在整個臨床研究過程中保證檢測性能穩(wěn)定性的信息（如存儲條件、校準程序）、適當(dāng)?shù)墓芾矸绞健εR床研究者的警示性語句以及詳細的預(yù)防措施和操作程序。

臨床研究器械應(yīng)包括以下的標簽內(nèi)容：

(1) 產(chǎn)品名稱、企業(yè)名稱、地址、產(chǎn)品數(shù)量以及聲明：“警告：臨床研究器械，僅供聯(lián)邦(或美國)法律限定臨床研究使用”；

(2) 產(chǎn)品所有相關(guān)信息的描述，包括禁忌癥、危害、不良反應(yīng)、干擾成分、警告和注意事項；

(3) 不應(yīng)出現(xiàn)有誤導(dǎo)性的，影響產(chǎn)品安全性、有效性臨床研究目的的語句；

(4) 若流通產(chǎn)品僅用于實驗室動物，必須聲明：“警告：產(chǎn)品僅供實驗室動物研究或其他不針對人體樣本的測試用”。

3 中美醫(yī)療器械標簽法規(guī)對比及啟示

3.1 法規(guī)對比

綜合對比中美醫(yī)療器械標簽法規(guī)，主要存在以下不同：

（1）法規(guī)的體系結(jié)構(gòu)

我國對醫(yī)療器械標簽的要求基本都編制在規(guī)章《醫(yī)療器械說明書、標簽和包裝標識管理規(guī)定》中，其上位法國務(wù)院頒發(fā)的《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》中基本未單獨對標簽進行規(guī)定。相比而言FDA的標簽法規(guī)是一個系統(tǒng)，而不是一個獨立文件。這個系統(tǒng)由法律、聯(lián)邦法規(guī)和指導(dǎo)原則三級組成，每一級是對其上位法的解釋，同時每一級內(nèi)部互相補充，有機形成一個體系。如21CFR.801是醫(yī)療器械標簽的通用要求，其他部分包括臨床研究器械、體外診斷器械都對其標簽的要求進行了補充。

再者，我國對醫(yī)療器械標簽的要求基本是封閉的，在法規(guī)修訂前難以改變，且一旦修訂結(jié)構(gòu)變化非常大，缺乏繼承性。相比而言，F(xiàn)DA的法規(guī)結(jié)構(gòu)式開放式的，可以增補條款。如21CFR.801中的B、F、G部分就是“留空”的，每個部分中的序號也是不連續(xù)的，留待法規(guī)增補時使用。

（2）法規(guī)的管理范圍

我國對醫(yī)療器械標簽的要求是注冊時進行審查，注冊后進行監(jiān)管，因此管理范圍是產(chǎn)品上市后。相比而言，F(xiàn)DA標簽法規(guī)的管理范圍是產(chǎn)品上市前和上市后，覆蓋環(huán)節(jié)包括生產(chǎn)、臨床研究、注冊等，尤其臨床研究器械標簽的要求是我國法規(guī)所沒有的。

FDA規(guī)定，產(chǎn)品在進行臨床研究前，應(yīng)先申請臨床器械豁免(IDE)，使器械在進行臨床研究過程中，豁免相關(guān)法規(guī)的要求。要申請IDE，應(yīng)先制定臨床研究方案，臨床研究方案詳細說明了研究類別、數(shù)據(jù)收集類別以及提供給研究者的標簽，為FDA提供了產(chǎn)品安全性和有效性的基本信息。同時對臨床研究用器械的標簽信息也進行了具體的規(guī)定。

（3）法規(guī)的管理對象

我國標簽法規(guī)的管理對象是以說明書為主，同時包括標簽和包裝標識。相比而言，F(xiàn)DA標簽法規(guī)的管理對象要更加寬泛。按照FDA定義，標志（labeling）是所有標簽和其他手寫、印刷或圖示，在產(chǎn)品本體上、包裝（紙）上或者所有的隨附文件（不僅是物理隨附文件如使用說明書，還擴展到海報、小冊子、標牌、街頭招貼、技術(shù)參數(shù)表等）。由此可見，F(xiàn)DA標簽法規(guī)通過定義對說明書、標簽以外的廣告宣傳等方面也進行了有力的約束，且這些約束是一致的，不會引起不同規(guī)定之間的矛盾。

（4）法規(guī)的管理特征

我國醫(yī)療器械標簽法規(guī)的管理特征是統(tǒng)一性，即對所有醫(yī)療器械統(tǒng)一要求，未因器械的不同而有所差異。相比而言，F(xiàn)DA標簽法規(guī)的管理特征有三點。

一是分類性。FDA對處方、非處方器械區(qū)別對待，這是與藥品管理相似的。非處方器械由于使用對象不具備專業(yè)背景而提出了更具體的要求，明確了標簽的使用對象是外行（layman），從而有效降低了家用醫(yī)療器械的使用風(fēng)險。而我國有相當(dāng)一部分醫(yī)療器械不良事件，是由于外行使用醫(yī)療器械不當(dāng)造成的。

二是具體性。FDA規(guī)定具體，設(shè)置了特殊器械的標簽要求一章，分別對每種特殊器械進行了非常詳細的規(guī)定，其篇幅不亞于通用要求部分，以期盡可能降低器械使用風(fēng)險。在法規(guī)體系的其他部分，涉及標簽的內(nèi)容也盡可能具體。如帶輻射的器械X射線機，在21CFR1010中進行了非常具體的規(guī)定，而我國這類規(guī)定一般只能在行業(yè)標準中闡述，不宜管理[5]。

三是靈活性。FDA的標簽法規(guī)具有較大的靈活性，如標簽中必須有的僅是名稱、地址，以及充分的使用說明。另外法規(guī)中還設(shè)置Subpart D對“充分使用說明”的豁免情況以及Subpart E其他豁免情況。我國是沒有這種豁免條款的。

（5）法規(guī)的實際使用

我國對醫(yī)療器械標簽管理集中在《醫(yī)療器械說明書、標簽和包裝標識管理規(guī)定》，掌握起來比較容易。再者這個規(guī)章易于操作，如規(guī)章第七條給出了說明書的具體框架，內(nèi)容是否遺漏按此即可。最后通過調(diào)查了解，我國醫(yī)療器械監(jiān)管基層人員相對缺少專業(yè)知識，而這部規(guī)章在基層使用中較少產(chǎn)生歧義，較適合我國國情。

相比而言，F(xiàn)DA的標簽法規(guī)對管理者的要求較高，需掌握體系內(nèi)的很多規(guī)章，如21CFR 801、809、812、820、1010等。同時，條款規(guī)定相對靈活，部分條款只給原則，需要管理者有較多的經(jīng)驗和專業(yè)背景。

3.2 啟示

（1）處方器械與非處方器械標簽宜分類管理

由于處方器械的標簽和說明書一般是供醫(yī)師等專業(yè)人員參考，內(nèi)容專業(yè)性強，主要功能是向醫(yī)師提供全面、客觀、準確的信息。非處方器械直接向消費者銷售，要求該類標簽必須含有足夠的使用說明，用語科學(xué)且通俗易懂，普通公眾易于理解。因此，美國對處方和非處方器械的標簽和說明書管理各有側(cè)重，有效降低了醫(yī)療器械的使用風(fēng)險。

（2）應(yīng)建立醫(yī)療器械標簽的指導(dǎo)原則

FDA在標簽法規(guī)的基礎(chǔ)上發(fā)布了針對管理機構(gòu)和企業(yè)的指導(dǎo)原則文件，解釋法律法規(guī)條款，給予標簽編寫格式建議，切實幫助制藥商、銷售商等更好地理解法規(guī)的內(nèi)容和程序。我國已啟動《醫(yī)療器械說明書、標簽和包裝標識管理規(guī)定》的修訂工作，力求使醫(yī)療器械標簽上的信息表達要求更加準確和全面，但作為具有法律約束力的規(guī)章難以面面俱到，也不宜過于具體，因此建立醫(yī)療器械標簽的指導(dǎo)原則是非常必要的。

[1] The Food and Drug Administration．Labeling regulatory requirements for medical device. [EB/OL]. [1997-02-27]. http: //www.fda.gov.

[2] 胡揚, 賴琪, 蔣學(xué)華, 等. 美國藥品標簽和說明書的法規(guī)管理[J].中國藥房, 2008, 19(7): 490-492.

[3] The Food and Drug Administration. Milestones in U. S. Food and Drug Law History[EB／OL]. http: //www.fda.gov.

[4] 馬琳榕, 甄輝. 美國FDA對醫(yī)療器械標識的要求[J]. 中國醫(yī)療器械信息, 2006, 12(6): 36-42.

[5] 李寶良. 醫(yī)用診斷X射線機說明書常見問題及建議[J]. 中國醫(yī)療器械雜志, 2009, 33(2): 128-130.