劉海紅，李海珍

（山東省東營市東營區(qū)人民醫(yī)院，山東東營 257000）

動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是動脈硬化中最重要的一個類型，基本損害是動脈內(nèi)膜局部呈斑塊狀增厚，故又稱動脈粥樣硬化性斑塊或簡稱斑塊，動脈粥樣硬化發(fā)病率很高，且累及全身動脈血管，主要累及主動脈、冠狀動脈、腦動脈、腎動脈、大、中型肌彈力型動脈，最終導(dǎo)致它們的管腔狹窄以至完全堵塞，使這些重要器官缺血缺氧、功能障礙以至機體死亡。動脈粥樣硬化多見于40歲以上男性及絕經(jīng)期女性，以腦力勞動者較多見，對人們健康危害甚大，為老年人主要病死原因之一。動脈粥樣硬化表現(xiàn)為血管內(nèi)異常脂質(zhì)和壞死組織的聚集。血管病變的炎性反應(yīng)學(xué)說[1]已成為近年來研究的熱點，自身免疫介導(dǎo)的炎性反應(yīng)與血管病變發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。

1 動脈粥樣硬化的危險因素

目前已知動脈粥樣硬化的可能危險因素有吸煙、大量飲酒、體力運動減少、肥胖、高血壓、糖尿病、血脂異常、機體炎性反應(yīng)、遺傳因素及其他因素等。其中脂肪浸潤學(xué)說、損傷反應(yīng)學(xué)說在發(fā)病中起重要作用。

1.1 吸煙

血管內(nèi)皮是人體內(nèi)最大的內(nèi)分泌器官，它在調(diào)節(jié)血管平滑肌的弛張度，控制血小板的附著凝聚和局部血塊形成以及在血管的生長中發(fā)揮重大作用。內(nèi)皮損傷被認為是AS的啟動因素，長期吸煙對人的內(nèi)皮細胞有直接的毒性作用，可導(dǎo)致內(nèi)皮細胞結(jié)構(gòu)的改變，越來越多的證據(jù)表明吸煙對內(nèi)皮的損傷是通過氧化的自由基產(chǎn)生的對一氧化氮（NO）的滅活作用[2]。

1.2 大量飲酒

大量的研究表明少量飲酒可以減少動脈粥樣硬化的發(fā)病率和總死亡率。其可能機制包括抗血小板的活性、提高高密度脂蛋白（HDL）水平、抗氧化、減少內(nèi)皮素-1的產(chǎn)生、增加內(nèi)皮的一氧化氮合成酶（eNOS）的表達而促進內(nèi)皮產(chǎn)生NO。過量飲酒則影響脂肪代謝。乙醇減慢脂肪酸氧化，可能有利于膳食脂質(zhì)的儲存，肝臟脂肪合成增多，使血清中三酰甘油含量增高，發(fā)生三酰甘油血癥的可能性增大。長期大量飲酒可導(dǎo)致動脈粥樣硬化的發(fā)生。

1.3 體力運動減少

研究表明體力活動是通過增加了內(nèi)皮前體細胞（endothelial progenitor cells，EPCs）的產(chǎn)生和外周循環(huán)的 EPCs量而產(chǎn)生NO依賴的抗細胞凋亡作用，從而減少心血管疾病的發(fā)生[3]。反之，體力運動減少可加速動脈粥樣硬化的發(fā)展。

1.4 肥胖

肥胖也是動脈粥樣硬化的易患因素。肥胖可導(dǎo)致血漿三酰甘油及膽固醇水平的增高，肥胖者也常伴發(fā)高血壓或糖尿病，近年研究認為肥胖者常有胰島素抵抗，因而動脈粥樣硬化的發(fā)病率明顯增高。

1.5 高血壓、糖尿病

諸多研究表明高血壓、糖尿病與動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

1.6 血脂異常

動脈粥樣硬化表現(xiàn)為脂質(zhì)和壞死組織的聚集，血脂在血液循環(huán)中以脂蛋白的形式轉(zhuǎn)運，根據(jù)脂質(zhì)含量、超速離心密度、電泳速度及表面的載脂蛋白，可將脂蛋白分為乳糜微粒（CM）、極低密度脂蛋白（VLDL）、中等密度脂蛋白（IDL）、低密度脂蛋白（LDL）及HDL。脂質(zhì)代謝異常是動脈粥樣硬化最重要的危險因素，新近又認為脂蛋白α[Lp（α）]增高是獨立的危險因素。

1.7 機體炎性反應(yīng)

內(nèi)皮損傷是動脈粥樣硬化發(fā)生的啟動步驟，以動脈壁進行性脂質(zhì)貯積、炎性細胞和平滑肌細胞浸潤及細胞外基質(zhì)重構(gòu)為特性[4]。長期慢性炎癥可刺激內(nèi)膜增生，平滑肌增殖、移動，在血管局部形成損傷并產(chǎn)生各種細胞因子（如TNF-α、IL-6），使血管內(nèi)皮的通透性及黏附性增加、誘導(dǎo)基質(zhì)的降解等，局部的損傷啟動AS的進程，進而形成了炎癥是動脈粥樣硬化性疾病的主要發(fā)病機制之一，本質(zhì)上是一種慢性炎癥反應(yīng)過程的觀點。

1.8 遺傳因素

家族中有在較年輕時患本病者，其近親得病的機會可5倍于無這種情況的家族。家族史同樣也是AS發(fā)病的危險因素。

1.9 其他因素

其他一些危險因素包括，①壓力與心理因素：比如A型性格的人導(dǎo)致血管緊張素轉(zhuǎn)換酶基因過度表達、血中抗氧化物濃度低等。②西方的飲食方式。③血中同型半胱氨酸增高。④年齡與性別：AS是從嬰兒期就開始的緩慢發(fā)展的過程，年齡越大發(fā)病率越高，其中男性的發(fā)病率遠高于女性。⑤血中纖維蛋白原及一些凝血因子增高等。

2 動脈粥樣硬化與自身免疫介導(dǎo)的炎性反應(yīng)

近年來研究表明：大血管病變是自身免疫介導(dǎo)的炎癥性疾病，自身免疫性炎癥在大血管病變發(fā)生發(fā)展中具有重要作用[5]，急性相反應(yīng)作為自身免疫反應(yīng)的一部分，參與血管病變的發(fā)生發(fā)展過程。由于遺傳、年齡、種族、營養(yǎng)等多種原因影響，長期急性相反應(yīng)不但不發(fā)揮免疫修復(fù)的作用，最終反而導(dǎo)致機體慢性低度炎癥狀態(tài)及血管粥樣硬化病變。

動脈粥樣硬化是一種炎癥性疾病[6]，炎性因子激活的補體反應(yīng)是動脈粥樣硬化的始動因子之一，長期慢性的炎癥刺激平滑肌細胞移動和增生，在局部形成中度損害，而局部的損傷會增加血管內(nèi)皮對WBC或血小板黏附性、通透性，并誘導(dǎo)產(chǎn)生血管活性因子及生長因子促進血凝；慢性炎癥導(dǎo)致內(nèi)皮損傷可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生單核細胞趨化因子1，促進單核細胞增殖、趨化及吞噬功能，其向炎癥病灶遷移增加細胞間黏附分子1的表達，使得血流動力學(xué)改變，促進血管內(nèi)局部凝血和血栓形成。

炎癥時可刺激WBC分類中的巨噬細胞，介導(dǎo)巨噬細胞吞噬氧化低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL），誘導(dǎo)泡沫細胞形成，增加其對血管內(nèi)皮的黏附、浸潤，改變血管壁結(jié)構(gòu)；誘導(dǎo)炎性細胞因子如IL-6、內(nèi)皮素的表達，使得內(nèi)皮細胞通透性增加[7]；對血管壁平滑肌細胞具有促有絲分裂的作用，肌纖蛋白絲重新排列，誘導(dǎo)成纖維細胞合成細胞外基質(zhì)，導(dǎo)致間質(zhì)纖維化，使血管壁結(jié)構(gòu)改變，導(dǎo)致血流動力學(xué)改變，誘發(fā)凝血、血栓形成，加速促進動脈粥樣硬化的形成。

3 動脈粥樣硬化與血脂代謝

炎癥反應(yīng)可引起機體的氧化應(yīng)激，促使LDL氧化，使得脂質(zhì)代謝紊亂及清除功能降低，損傷血管內(nèi)皮細胞。目前認為內(nèi)皮功能障礙是導(dǎo)致動脈粥樣硬化的始動因素；刺激炎癥反應(yīng)并可釋放一系列炎性細胞因子，其可抑制脂蛋白酯酶的活性，引起高三酰甘油血癥，進一步導(dǎo)致脂質(zhì)沉積，繼發(fā)血管內(nèi)粥樣斑塊形成。

一系列炎性細胞因子水平增高影響脂代謝，增加體內(nèi)脂肪組織脂解，降低脂肪組織脂肪酸酯化酶（Lipoprotein lipase，LPL）活性，使得轉(zhuǎn)運至肝臟的游離脂肪酸（free fatty acid，F(xiàn)FA）增加，從而增加肝源性三酰甘油的分泌，而使得FFA在體內(nèi)蓄積，清除減少；使得LPL活性降低、乳糜微粒和極低密度脂蛋白（very low density lipoprotein， VLDL）中三酰甘油（TG）含量增加，使得血中LDL濃度增加，破壞了LDL的正常清除機制，導(dǎo)致脂質(zhì)代謝紊亂，即：刺激腦垂體前葉釋放促腎上腺皮質(zhì)激素增多，導(dǎo)致腎上腺分泌過量皮質(zhì)醇，皮質(zhì)醇在血管內(nèi)皮細胞上發(fā)揮作用，合成黏附分子和化學(xué)誘導(dǎo)劑，提高WBC的殺傷、吞噬能力，同時增加毛細血管的通透性，易于在血管局部誘發(fā)血栓形成，從而啟動并加速動脈粥樣硬化的形成[8]。

4 展望

動脈粥樣硬化的發(fā)病率越來越高，病因尚未完全明確，多與不良的生活方式如吸煙、大量飲酒、體力活動過少、血脂異常、壓力過大等有關(guān)，通過加強宣傳教育，改正不良生活方式，積極控制危險因素，實現(xiàn)動脈粥樣硬化的一、二級預(yù)防，從而降低其發(fā)病率及猝死率。目前基因研究是熱點，但是還處于起步階段，尤其是國內(nèi)已經(jīng)肯定動脈粥樣硬化不是單基因致病，今后應(yīng)加強多基因聯(lián)合分析，找到動脈粥樣硬化的致病基因并指導(dǎo)基因治療。

[1]Pick JC,Crook MA.Is typeⅡdiabetes mellitus a disease of the innate immune system?[J].Diabetologia,1998,41(10):1241-1248.

[2]Heitzer T,Meinertz T.Prevention of coronary heart disease:smoking[J].Z Kardiol,2005,94(suppl 3):Ⅲ30-Ⅲ42.

[3]Laufs U,Werner N,Link A,et al.Physical training increases endothelial progenitor cells,inhibits neointima formation,and enhances angiogenesis[J].Circulation,2004,109:220-226.

[4]Festa A,D'Agostino R Jr,Howard G,et al.Chronic subclinical inflammation as part of the insulin resistance syndrome:the Insulin Resistance Atherosclerosis Study(IRAS)[J].Circulation,2000,102(1):42-47.

[5]Williams R,Van Gaal L,Lucioni C.Assessing the impact of complications on the costs of TypeⅡdiabetes[J].Diabetologia,2002,45(7):S13-S17.

[6]段文卓,王家富,丁怡,等.長期高糖血癥對大鼠血管平滑肌細胞增殖的影響[J].基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床,1998,15(4):74-78.

[7]Mantovani A,Bussolino F,Intrano M.Cytokine regulation of endothelial cell function:from molecular level to the bedside[J].Immunol Today,1997,18(2):231-240.

[8]Anderson JL,Caripuist JF,Muhletein JB,et al.Evalution of C-reactive protein,an inflammatory markers and infection serology as risk factor for coronary artery disease and myocardial infarction[J].J Am Coil Caridol,1998,32(4):35-38.