范姍姍 戴紅

肺癌是全球發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，其中，NSCLC占肺癌的80%，5年生存率小于15%。目前肺癌的治療不理想，聯(lián)合鉑類藥物的一線治療失敗后，可供功能狀態(tài)差的患者使用的二、三線治療方案少，療效有限。吉非替尼特異性地作用于腫瘤細(xì)胞，定向阻斷腫瘤細(xì)胞增殖信號(hào)傳導(dǎo)，極大地降低宿主毒性反應(yīng)，為晚期肺癌病人帶來(lái)了新的曙光。本文就吉非替尼作用靶點(diǎn)EGFR的結(jié)構(gòu)、功能和臨床應(yīng)用進(jìn)展做一綜述。

1 EGFR的結(jié)構(gòu)及其功能

人類表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)是一種細(xì)胞膜表面的糖蛋白受體，這個(gè)受體家族共有4個(gè)成員，分別是HER1(EGFR/erbB1)、HER2(neu/erbB2)、HER3(erbB3)和HER4(erbB4)。其結(jié)構(gòu)可分為3個(gè)部分：胞外配體結(jié)合域、跨膜結(jié)構(gòu)域、具有酪氨酸激酶活性的胞內(nèi)域。當(dāng)配體(EGF、TGF-α)與受體在胞外域結(jié)合后EGFR活化，EGFR單體之間或與erbB家族其它成員之間形成同源或異源的二聚體。隨后胞內(nèi)的酪氨酸激酶區(qū)域被激活，發(fā)生酪氨酸激酶的自身磷酸化，引起下游一系列信號(hào)通路的活化。例如：PI3K/Akt和Ras/Raf/MAPK激酶通路等。最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的異常增生和轉(zhuǎn)移。

EGFR在惡性組織中高表達(dá)，與腫瘤密切相關(guān)。它的過(guò)度表達(dá)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞過(guò)度增殖和血管形成。因此，EGFR過(guò)度表達(dá)與多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、惡性程度及預(yù)后密切相關(guān)。臨床研究顯示：肺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌等腫瘤均有一定程度的EGFR過(guò)度表達(dá)。其中，以NSCLC為顯著，目前已知的約30%～60%NSCLC有EGFR過(guò)度表達(dá)[1-2]。

2 吉非替尼臨床應(yīng)用進(jìn)展

在腫瘤細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程中，吉非替尼與ATP激酶結(jié)合位點(diǎn)上的三磷酸腺苷競(jìng)爭(zhēng)，阻斷酪氨酸激酶活性，進(jìn)而阻斷EGFR信號(hào)傳導(dǎo)通路，降低細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，并且抗腫瘤血管的形成。

2.1 吉非替尼對(duì)NSCLC患者的療效

在既往的臨床試驗(yàn)中，吉非替尼二、三線治療晚期NSCLC的有效率為11%～18%，疾病控制率為50%～55%，癥狀改善率為37%～82.6%，中位生存時(shí)間(MST)為5.1～9.9個(gè)月[3-6]。ISEL雙盲對(duì)照多中心隨機(jī)III期臨床實(shí)驗(yàn)：吉非替尼治療組的客觀有效率明顯高于安慰劑組(8%：1%，P＜0.001)，但沒(méi)有顯示生存獲益。本試驗(yàn)入組亞洲人約占20%，歐洲人約占75%。亞組分析表明，亞洲人群吉非替尼的使用比安慰劑組有顯著的生存優(yōu)勢(shì)(P=0.01)，而其他人種吉非替尼與安慰劑組在生存期方面差異則沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.294)。由此推測(cè)，總體人群分析時(shí)，亞洲人種入組比例低可能是吉非替尼在總體人群中沒(méi)有轉(zhuǎn)化為生存優(yōu)勢(shì)的原因。

2.2 影響吉非替尼療效的臨床因素

影響吉非替尼療效的臨床因素：女性；非吸煙；腺癌；亞洲人。韓國(guó)的一項(xiàng)研究[7]報(bào)告提示吉非替尼治療晚期NSCLC的客觀反應(yīng)率為25%，腺癌和非腺癌的客觀反應(yīng)率分別為41.0%和9.8%(P=0.001)，女性和男性的客觀反應(yīng)率分別為42.1%和19.7%(P=0.049)，非吸煙者和吸煙者的客觀反應(yīng)率分別為58.8%和15.9%(P＜0.001)。ISEL的III期臨床試驗(yàn)證實(shí)亞洲人群就具有顯著生存優(yōu)勢(shì)。

2.3 EGFR突變與吉非替尼療效

吉非替尼對(duì)存在EGFR基因突變的NSCLC患者有顯著療效。Han等[8]研究發(fā)現(xiàn)存在EGFR突變患者的反應(yīng)率為64.7%(11／17)，95%CI：42.0～87.4；而不存在EGFR突變患者的反應(yīng)率為13.7%(10／73)，95%CI：5.8～21.6，(P＜0.001)。而且，存在突變與不存在突變的患者相比，中位疾病進(jìn)展時(shí)間(MTTP)和中位總生存期(MOS)顯著延長(zhǎng)，分別為21.7：1.8個(gè)月(P＜0.001)；30.5：6.6個(gè)月(P＜0.001)。2008年亞洲9個(gè)國(guó)家和地區(qū)的IPASS臨床試驗(yàn)證實(shí)，EGFR突變狀態(tài)決定了吉非替尼的治療療效，突變型患者使用吉非替尼的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)和客觀緩解率(ORR)顯著高于化療組。而未突變患者的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)和客觀緩解率(ORR)則明顯低于化療組。在IPASS研究中，吉非替尼較化療顯著延長(zhǎng)EGFR基因突變患者的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)，同時(shí)亦明顯降低了細(xì)胞毒性和提高了患者生活質(zhì)量。

2.4 吉非替尼使用的優(yōu)點(diǎn)及副作用

(1)吉非替尼的優(yōu)點(diǎn)：①為局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的二、三線治療提供了一個(gè)新的治療方法；②吉非替尼的療效與既往接受化療藥物的劑量無(wú)關(guān)；③毒副作用低，無(wú)明顯骨髓抑制及消化道反應(yīng)；④治療病情穩(wěn)定可連續(xù)服用。

(2)吉非替尼的副作用：包括IDEAL-1和IDEAL-2的Ⅱ期臨床試驗(yàn)在內(nèi)的大部分臨床試驗(yàn)表明，吉非替尼常見(jiàn)的副作用是皮疹、腹瀉、肝功能異常、間質(zhì)性肺炎。吉非替尼在我國(guó)臨床試驗(yàn)的不良反應(yīng)統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示：皮疹54.11%；腹瀉27.79%；肝功能異常6.8%；間質(zhì)性肺炎0.26%[9]。這些不良反應(yīng)多程度輕微，可逆，大部分患者能耐受。

3 結(jié)論

吉非替尼適用于既往接受過(guò)化療的晚期局部或轉(zhuǎn)移性NSCLC的二、三線治療。對(duì)于高齡、功能狀態(tài)差的患者，改善疾病相關(guān)癥狀和提高生活質(zhì)量是晚期NSCLC治療方案中應(yīng)考慮的重要因素。吉非替尼提供了一個(gè)靶點(diǎn)明確、毒副作用低、耐受性好的治療方法。但有些問(wèn)題還有待于進(jìn)一步解決：(1)完善EGFR檢測(cè)，指導(dǎo)靶向藥物的臨床合理應(yīng)用；(2)早期使用，如術(shù)前或術(shù)后輔助治療能否獲益更大；(3)如何解決種族、性別等因素導(dǎo)致的療效差異。這些問(wèn)題有待于進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)來(lái)解決。

[1]Mendelson J.Blockade of receptors for growth factors:an anticancer therapy the fourth annual Joseph H Burchenal American Association of Cancer Research Clinical Research Award Lecture[J].Clin Cancer Res,2000,6(3):747-753.

[2]Ryan PD,Chabner BA.On receptor inhibitors and chemotherapy[J].Clin Cancer Res,2000,6(12):4607-4609.

[3]Fukuoka M,Yano S,Giaccone G,et al.Multi-institutional randomized phase II t rial of gefitinib for previously treated patients with advanced non small cell lung cancer[J].Clin Oncol,2003,21(12):2237-2246.

[4]Krism G,Nataler B,Herbstr S,et al.A phaseⅡ trial of ZD1839(Iressa) in advanced non small cel lung cancer (NSCLC) patients who had failed platinum and docetaxel based regimens(IDEAL-2)[C].Pro Am Soc Clin Oncol,2002,21(Abstract 1167):292a.

[5]Cufer T,Vrdoljak E.sign:A phaseⅡ open label randomized study comparing gefitinib with docetaxel as second line therapy in patients with advanced non small cell lung cancer[J].Anticancer D rugs,2006,17(4):401-409.

[6]Giaeccone G,Herbst R S,Manegold C,et al.Gefitinib in combination with gemeitabine and cisplatinin advanced non small cell lung cancer:A phaseⅢ trial-INTACT1[J].J Clin Onco,2004,22(5):777-784.

[7]Kim KS,Jeong JY,Kim YC,et a1.Predictors of the response to gefitinib in refractory non small cell lung cancer[J].Clin Cancer Res,2005,11(6):2244-2251.

[8]Han SW,Kim TY,Hwang PG,et a1.Predictive and prognostic impact of epiderm al growth factor receptor mutation in non small cell lung cancer patients treated with gefitinib[J].J Clin Oncol,2005,23(11):2493-2501.

[9]于世英.肺癌分子靶向治療藥物研究進(jìn)展[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2006,25(7):654-656.