卜 同, 陳 雷, 林秀坤

(1. 中國(guó)科學(xué)院 海洋研究所, 山東 青島 266071; 2. 哈爾濱工業(yè)大學(xué) 海洋學(xué)院, 山東 威海 264209; 3. 中國(guó)科學(xué)院 研究生院, 北京 100039)

天然來(lái)源的α-葡萄糖苷酶抑制劑的研究進(jìn)展

Research progress ofα-glucosidase inhibitors derived from natural products

卜 同1,3, 陳 雷1,2,3, 林秀坤1

(1. 中國(guó)科學(xué)院 海洋研究所, 山東 青島 266071; 2. 哈爾濱工業(yè)大學(xué) 海洋學(xué)院, 山東 威海 264209; 3. 中國(guó)科學(xué)院 研究生院, 北京 100039)

α-葡萄糖苷酶(α-glucosidase, EC 3.2.1.20)是一類能夠催化碳水化合物非還原末端的α-1,4-糖苷鍵水解并釋放出葡萄糖的酶, 包括麥芽糖酶、異麥芽糖酶、蔗糖酶和海藻糖酶等。它在動(dòng)物體內(nèi)許多代謝途徑中有重要意義, 包括糖蛋白和糖脂的合成后加工、小腸內(nèi)碳水化合物的降解等。目前,α-葡萄糖苷酶抑制劑主要有從天然產(chǎn)物中分離和人工合成兩種途徑。從自然資源中分離合適的α-葡萄糖苷酶抑制劑能夠幫助人們尋找結(jié)構(gòu)新穎的有疾病治療潛力的先導(dǎo)化合物。近年來(lái)的研究表明,α-葡萄糖苷酶與糖尿病、艾滋病、惡性腫瘤、溶酶體貯積癥等疾病的發(fā)生機(jī)制有重要關(guān)系, 是治療這些疾病的潛在靶點(diǎn)。因此, 對(duì)α-葡萄糖苷酶抑制劑的研究具有重要意義。

1 天然來(lái)源的α-葡萄糖苷酶抑制劑的研究

目前, 天然產(chǎn)物中α-葡萄糖苷酶抑制劑的來(lái)源主要有3個(gè)：微生物、植物和海洋無(wú)脊椎動(dòng)物。人們已經(jīng)從天然產(chǎn)物中分離出許多抑制活性強(qiáng)、結(jié)構(gòu)新穎的α-葡萄糖苷酶抑制劑。

1.1 微生物來(lái)源的α-葡萄糖苷酶抑制劑

從微生物的次級(jí)代謝產(chǎn)物中分離α-葡萄糖苷酶抑制劑的研究開始較早, 目前已經(jīng)有藥物用于臨床。最成功的例子是從放線桿菌ActinoplanesSE 50/110次級(jí)代謝產(chǎn)物中分離到的假四糖-阿卡波糖(Acarbose)。此化合物單獨(dú)使用時(shí)不會(huì)刺激內(nèi)源胰島素的分泌, 能夠有效降低餐后血糖并避免血糖過(guò)低,已在1995年得到FDA批準(zhǔn)用于治療II型糖尿病[1]。1982年, Balitz等[2]在Streptomyces lavendulae發(fā)酵液中分離得到的米格列醇(Miglitol), 結(jié)構(gòu)與葡萄糖類似,是α-葡萄糖苷酶的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑, 已成為臨床上經(jīng)常使用的 II型糖尿病治療藥物。在微生物StreptomycsMano-NJ和S. lavendulaeSF-425共同培養(yǎng)的發(fā)酵液中也分離到米格列醇[3]。最近, Kim等[4]從添加了人造氨基酸的紅曲霉發(fā)酵液中分離出一種紅曲霉色素, 為 H-青霉胺衍生物, 抑制α-葡萄糖苷酶的 IC50達(dá)到 50.9 μmol/L。

國(guó)內(nèi)也有學(xué)者從微生物代謝產(chǎn)物中分離提取α-葡萄糖苷酶抑制劑。鄭裕國(guó)等[5]從井岡霉素酶解產(chǎn)物分離得到井岡酶胺, 是一種氨基環(huán)醇, 能夠顯著抑制α-葡萄糖苷酶的活性。研究表明, 井岡酶胺結(jié)構(gòu)與α-D-葡萄糖類似, 具有假氨基糖類糖水解酶抑制劑的核心結(jié)構(gòu), 但與α-葡萄糖苷酶的結(jié)合效率更高,因此是該酶的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。楊寧國(guó)等[6]也在醪糟發(fā)酵液中分離到作用特點(diǎn)與阿卡波糖類似的α-葡萄糖苷酶抑制劑。在原濃度下, 不同產(chǎn)地的醪糟發(fā)酵液對(duì)α-葡萄糖苷酶的抑制效果基本相同; 在醪糟發(fā)酵的過(guò)程中, 發(fā)酵液對(duì)α-葡萄糖苷酶的抑制效果保持穩(wěn)定, 均在60%以上, 且在發(fā)酵的第60～66小時(shí)內(nèi)抑制效果最好。

1.2 植物來(lái)源的α-葡萄糖苷酶抑制劑

植物一直是藥物開發(fā)的重要來(lái)源, 很多藥物直接或間接來(lái)自于植物, 國(guó)內(nèi)外的研究者已經(jīng)從植物中提取出許多種能夠抑制α-葡萄糖苷酶活性的化合物或粗提物, 這些化合物主要是生物堿類、類黃酮類、萜類和多酚類等化合物及其衍生物。

許多結(jié)構(gòu)上相似的單環(huán)或多羥基雙環(huán)吡咯烷類生物堿具有競(jìng)爭(zhēng)性抑制α-葡萄糖苷酶的作用。日本學(xué)者Shibano等[7]在風(fēng)鈴草屬植物L(fēng)obelia chinensis中分離出2種新型的吡咯烷生物堿 radicamines A和B, 對(duì)α-葡萄糖苷酶有顯著的抑制活性, IC50分別達(dá)到 7 μmol/L和9.3 μmol/L。這兩種多羥基的生物堿都有一個(gè)芳香環(huán), 推測(cè)該芳香環(huán)是可能的活性位點(diǎn)。

Kawabata等[8]從薄荷屬植物Origanum majorana中分離出 5種植物中比較罕見(jiàn)的 6-羥基類黃酮, 全都具有抑制α-葡萄糖苷酶的作用, 其中最強(qiáng)抑制活性成分的IC50為12 μmol/L。研究表明5,6,7-羥基對(duì)于化合物的活性最為關(guān)鍵。Tchinda從喀麥隆豆科植物Millettia conraui的莖中分離出一種具有顯著抑制α-葡萄糖特性的新型異黃酮[9]。日本學(xué)者首次從日本溫帶繡球類植物Spiraea cantoniensis中分離出具有α-葡萄糖苷酶抑制活性的黃酮醇咖啡酰甙, 通過(guò)比較化合物的結(jié)構(gòu)和活性發(fā)現(xiàn), 咖啡酰甙結(jié)構(gòu)可能是抑制葡萄糖苷酶的作用位點(diǎn)[10]。

Choudhary 等[11]從傘形植物蒙古大茴香Ferula mongolica的根中以α-葡萄糖苷酶為靶向分離出 8種倍半萜衍生物, 其抑制酶活的 IC50分別為 56.06,32.21, 63.68, 79.87, 82.41, 20.50 和 9.31 μmol/L, 這是首次發(fā)現(xiàn)倍半萜類衍生物具有α-葡萄糖苷酶抑制活性。

許有瑞等[12]從甘草中分離出甘草酚和甘草次酸,其中甘草酚表現(xiàn)為快速的非劑量依賴性的非競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑, IC50為0.26 mg/L, 而甘草次酸卻表現(xiàn)出快速的劑量依賴性的不可逆抑制類型, IC50為 102.4 mg/L。Shaheen 等[13]從Myrtus communisL. 中分離出 3種新的?；椒? 有一種抑制α-葡萄糖苷酶的IC50達(dá)到 35.4 μmol/L。

另外, Jong-Anurakkun等[14]從中國(guó)蘆薈中分離出蘆薈油A(aloeresin A), 抑制α-葡萄糖苷酶的IC50為 11.94 mmol/L, 解釋了蘆薈具有潛在治療糖尿病效果的原因。Lam等[15]從Syagrus romanzoffiana種子的乙醇提取物中分離出7種二苯乙烯(苷), 其中2種抑制α-葡萄糖苷酶的IC50分別達(dá)到 6.5 μmol/L和4.9 μmol/L。印度有用夾竹桃科植物Nerium indicum的葉子降低餐后血糖的傳統(tǒng), Ishikaw等[16]在其水提物中分離出α-葡萄糖苷酶的非競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑綠原酸3-O-caffeoylquinic acid 和它的異構(gòu)體, 從而解釋了其作用機(jī)理。Oe等[17]從印度植物Salacia reticulata的水提物中分離出一種新型的硫代環(huán)多醇, 具有明顯的α-葡萄糖苷酶抑制活性。

中國(guó)學(xué)者也從植物中篩選到大量的α-葡萄糖苷酶抑制劑, 已經(jīng)從五味子、虎杖、綠茶、小球藻等植物中提取出具有α-葡萄糖苷酶抑制活性的粗提物,其中大部分能夠降低糖尿病大鼠的餐后血糖。

1.3 海洋無(wú)脊椎動(dòng)物來(lái)源的 α-葡萄糖苷酶抑制劑

海洋中蘊(yùn)含著豐富的資源, 在半個(gè)多世紀(jì)的研究中, 人們從海洋生物中發(fā)現(xiàn)了大量結(jié)構(gòu)新穎、具有較高生物活性的萜類、含氮化合物(生物堿、苷類、神經(jīng)酰胺、環(huán)肽等)、大環(huán)內(nèi)酯等化合物。多年來(lái), 海綿動(dòng)物一直是海洋天然產(chǎn)物研究領(lǐng)域發(fā)現(xiàn)新化合物的絕對(duì)數(shù)量最多的一類海洋生物, 且許多新化合物對(duì)α-葡萄糖苷酶有明顯的抑制活性[18]。Nakao等[19]在海綿Penaressp.中分離到 Penarolide sulfates A1和A2 ,具有較強(qiáng)的α-葡萄糖苷酶抑制活性, IC50分別為 1.2 和 1.5 mg/L, 推測(cè)活性可能來(lái)源于結(jié)構(gòu)中的硫酸鹽基團(tuán), 但此化合物對(duì)β-葡萄糖苷酶和β-乳糖酶沒(méi)有作用。一起分離出來(lái)的penasulfate A 是它們的同系物, 只是L-脯氨酸被 2-甲基哌啶酸代替, 具有比A1 和A2 更強(qiáng)的抑制活性(IC50=0.14 mg/L)。他們還在日本海綿Callyspongia truncate中分離出聚乙烯酸Callyspongynic acid, 其抑制α-葡萄糖苷酶的IC50達(dá)到0.25 mg/L, Nakao認(rèn)為活性可能來(lái)自連接在炔基上的羧基酸和烯丙基[20]。Takada等[21]從海綿Penares schulzei中分離出3種生物堿類的α-葡萄糖苷酶抑制劑Schulzeines A-C, IC50從48 nmol/L到170 nmol/L。 脫硫的A和B仍然具有明顯的抑酶活性。三種化合物均含有兩個(gè)氨基酸和一個(gè) C28脂肪鏈,鏈的末端有一個(gè)硫酸鹽基團(tuán)。

2 α-葡萄糖苷酶抑制劑與疾病

2.1 α-葡萄糖苷酶與糖尿病

糖尿病(Diabetes Mellitus)是一種因胰島素分泌絕對(duì)或相對(duì)不足, 導(dǎo)致以高血糖為特征的內(nèi)分泌代謝性疾病, 患者中90%以上為II型糖尿病。目前, 臨床上用于 II型糖尿病治療的口服藥物主要有雙胍類、α-葡萄糖苷酶抑制劑類、噻唑烷二酮類和非磺脲類胰島素分泌促進(jìn)劑等[22]。α-葡萄糖苷酶位于小腸上皮細(xì)胞, 此酶的抑制劑能延緩或抑制葡萄糖在小腸內(nèi)的消化、吸收, 進(jìn)而控制餐后高血糖的發(fā)生,因此在臨床上可單獨(dú)或與磺脲類、雙胍類、胰島素聯(lián)合使用。目前臨床上用于治療糖尿病的藥物中,阿卡波糖(Acarbose)和米格列醇(Miglitol)都是以小腸上皮的α-葡萄糖苷酶為靶點(diǎn)的葡萄糖苷酶抑制劑[23]。

2.2 α-葡萄糖苷酶與艾滋病

α-葡萄糖苷酶抑制劑也是 HIV病毒的潛在抑制劑。HIV病毒外殼由雙脂層和一種env蛋白組成,env蛋白包括糖蛋白GP41(穿膜)和GP120, 后者存在于病毒表面, 與GP41連接。在GP120的合成中,α-葡萄糖苷酶催化未成熟蛋白在其 N端連接上Glc3Man9GlcNAc2 殘基, 這個(gè)糖殘基的作用是使病毒在感染初期被 T4淋巴細(xì)胞的 CD4受體識(shí)別。GP120的抗原性調(diào)節(jié)依賴于蛋白表面糖基化的范圍和可變性, 因此有可能成為治療艾滋病藥物的設(shè)計(jì)中的一個(gè)可以利用的靶點(diǎn)[24]。

2.3 α-葡萄糖苷酶與溶酶體貯存病

溶酶體貯存病(lysosomal storage diseases)是由于溶酶體內(nèi)編碼糖水解酶的基因突變?cè)斐傻那侍侵逊e而引發(fā)的細(xì)胞功能紊亂病變, 常伴有神經(jīng)變性過(guò)程。常見(jiàn)的此類疾病有戈謝病(Gaucher’s disease)、蓬佩病(Pompe disease)等。此類疾病的治療方法很少, 大部分的研究集中在增加酶的含量來(lái)補(bǔ)充其基因缺陷造成的不足, 包括骨髓移植, 酶替換和基因治療, 一種可選的治療方法是減少底物, 即通過(guò)減少鞘糖脂的合成來(lái)減少其在溶酶體內(nèi)的貯積。臨床上已經(jīng)用一種亞胺基糖類α-葡萄糖苷酶抑制劑脫氧野尻霉素(N-butyl-1-deoxynojirimycin)來(lái)治療戈謝病[25]。

蓬佩病是一種典型的溶酶體貯存病?；颊唧w內(nèi)過(guò)量糖原的聚集會(huì)顯著地降低心肌和骨骼肌的力量。出現(xiàn)這種癥狀的嬰兒往往因?yàn)樾募』盍Σ蛔愣舱? 年長(zhǎng)的患者常需要人工輔助呼吸。這種狀況的發(fā)生是由于α-葡萄糖苷酶的活力降低造成的。Hug等[26]證明含有酸性麥芽糖酶的黑曲霉(Aspergillus niger)提取物能夠增加肝臟內(nèi)α-葡萄糖苷酶的活性,從而降低蓬佩病患者肝糖原含量。

2.4 α-葡萄糖苷酶與癌癥等其他疾病

糖蛋白的合成后加工是在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜腔內(nèi)發(fā)生的,新生蛋白合成后在葡萄糖苷酶和糖基轉(zhuǎn)移酶的共同作用下連接上糖基。首先,α-葡萄糖苷酶切斷Glc(1-2)Glc鍵, 釋放出十四聚糖Glc3Man9GlcNAc2殘基。然后, 寡糖轉(zhuǎn)移酶催化十四聚糖 Glc3Man9-GlcNAc2連接到新生蛋白N端的天冬氨酸上, 從而完成了蛋白質(zhì)N端的糖基化。這個(gè)連接在蛋白質(zhì)N端的寡糖殘基在許多細(xì)胞代謝過(guò)程中起到關(guān)鍵作用,比如免疫應(yīng)答, 細(xì)胞內(nèi)識(shí)別(包括受精), 細(xì)胞分化等。同樣, 這個(gè)寡糖基在某些疾病的發(fā)生和控制中也有重要作用, 比如炎癥的發(fā)生和惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移[27]。

3 展望

對(duì)于從自然界中分離α-葡萄糖苷酶抑制劑, 微生物、植物和海洋無(wú)脊椎動(dòng)物各有優(yōu)勢(shì)。微生物種類多樣, 其次級(jí)代謝產(chǎn)物具有極大的化學(xué)結(jié)構(gòu)多樣性和復(fù)雜性, 且微生物來(lái)源的天然化合物常具有與動(dòng)物系統(tǒng)相類似的物質(zhì)。在過(guò)去的幾十年里, 微生物已經(jīng)在制藥工業(yè)中具有舉足輕重的地位。隨著高通量高內(nèi)涵篩選平臺(tái)的建立和發(fā)展, 將有更多結(jié)構(gòu)新穎的活性化合物從微生物中分離出來(lái)。

世界上 80%的人口以天然藥物為醫(yī)療保健的基本資源, 在中國(guó), 印度等國(guó)家, 先人留下了大量的經(jīng)驗(yàn)和文獻(xiàn)資料, 這將指導(dǎo)我們有針對(duì)性的選題和藥物開發(fā)。另有人提出應(yīng)重視那些生存環(huán)境特殊(如海拔、氣候、陽(yáng)光、惡劣環(huán)境等)的植物產(chǎn)生的次級(jí)代謝產(chǎn)物。

海洋物種豐富多樣, 由于海洋生態(tài)環(huán)境的特殊性(高壓、高鹽、缺氧、閉光), 使得海洋生物在生命過(guò)程中代謝產(chǎn)生一些結(jié)構(gòu)特殊、生物活性顯著的次生代謝產(chǎn)物。盡管到目前為止還沒(méi)有一個(gè)藥品出現(xiàn),但是有很多海洋天然產(chǎn)物來(lái)源的藥物正在進(jìn)行不同程度的臨床前或臨床研究,有望在不久的將來(lái)成為藥品上市。盡管人們對(duì)海洋生物次生代謝產(chǎn)物的化學(xué)和生物功能的研究剛剛起步,但有人估計(jì), 隨著科學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展, 儀器設(shè)備越來(lái)越先進(jìn), 以目前的速度, 再過(guò)20年可能采集到的海洋生物將基本都被研究過(guò)了[28]。作者認(rèn)為, 海洋微生物作為新的天然產(chǎn)物來(lái)源具有巨大的潛力。由于生存環(huán)境的原因,很多海洋微生物的代謝產(chǎn)物的化學(xué)結(jié)構(gòu), 生物活性均與陸地微生物有明顯不同, 這些次級(jí)代謝產(chǎn)物將成為海洋微生物作為新藥藥源的重要基礎(chǔ)。隨著實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)技術(shù)的發(fā)展, 人們對(duì)海洋微生物的關(guān)注日益廣泛, 海洋微生物將成為分離和純化各種活性物質(zhì)的重要資源庫(kù)。

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X382.1 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1000-3096(2010)02-0092-04

2008-10-15;

2009-07-02

卜同(1982-), 女, 山東泰安人, 碩士研究生, 主要從事天然藥物研究, 電話：0532-82898893 , E-mail：butong0823@ gmail.com; 林秀坤, 通信作者, 電話：0535-82898916, E-mail：linxiukun@qdio.ac.cn

康亦兼)