同種藥物采用不同溶劑、不同工藝生成不同空間結(jié)構(gòu)的晶體，稱為藥物多晶型現(xiàn)象。藥物多晶型自18世紀(jì)20年代開始引起人們的關(guān)注，20世紀(jì)60年代以后隨著相關(guān)學(xué)科的發(fā)展和實(shí)驗(yàn)分析手段的提高，如熱分析、紅外吸收光譜、X-射線粉末衍射等分析方法的運(yùn)用，藥物多晶型研究進(jìn)展快速[1]。人們對藥物多晶型現(xiàn)象以及藥物多晶型對藥物的物理化學(xué)性質(zhì)、穩(wěn)定性、生物利用度[2]和安全性的影響，有了全面深刻的理解。

藥物多晶型一般認(rèn)為有4種類型：構(gòu)象多晶型、構(gòu)型多晶型、色多晶型、假多晶型。晶體中分子在晶格空間的排列不同形成的晶體稱為構(gòu)象多晶型，多數(shù)藥物的晶型均屬此類；晶體中的原子在分子中的位置不同形成的晶體稱為構(gòu)型多晶型；藥物在不同的溶劑中結(jié)晶形成不同顏色的晶體，稱為色多晶型；藥物在結(jié)晶時(shí)，溶劑分子以化學(xué)計(jì)量比例結(jié)合在晶格中而構(gòu)成分子復(fù)合物，稱假多晶型，亦稱溶劑加成物。

1 藥物多晶型的研究意義

多晶型現(xiàn)象在有機(jī)藥物中廣泛存在。據(jù)統(tǒng)計(jì)，美國藥典(2000版)片劑樣品中約有40%的藥物存在多晶型現(xiàn)象。中國藥典(2000版)共收載化學(xué)藥品1699種，其中固體藥物制劑約1336種[3]。同一藥物的不同晶型在溶解度、溶出度、熔點(diǎn)、穩(wěn)定性等方面有顯著的差別，不同程度地影響了藥物的穩(wěn)定性、均一性、生物利用度和安全性；同時(shí)藥物的多晶型現(xiàn)象還會對制藥工藝帶來影響。藥物多晶型現(xiàn)象已經(jīng)成為藥品生產(chǎn)質(zhì)量控制和新藥研究中不可缺少的重要組成部分。

1.1 藥物多晶型對藥物溶解度和溶出度的影響

同一藥物的不同晶型的溶解度不同，例如降血糖藥物那格列奈的三種晶型B、S、H在20℃的100 mL磷酸鹽緩沖溶液(pH=6.8)中的溶解度分別為0.893 g、1.276 g、1.354 g[4]。因溶解度差異藥物固體制劑的溶出度亦會因晶型不同而產(chǎn)生差異，而固體藥物的溶出是吸收的前提，溶出度的高低直接影響生物利用度。楊梁等[5]研究了鹽酸林可霉素兩種晶型膠囊，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，晶型Ⅰ的溶出度在開始時(shí)比晶型Ⅱ低，但在2 min后會快速升高并超過晶型Ⅱ優(yōu)先達(dá)到最高藥峰濃度；袁恒杰等[6]研究尼群地平的溶解度及其在家兔體內(nèi)的血藥濃度發(fā)現(xiàn)，尼群地平晶型Ⅲ的生物利用度明顯優(yōu)于晶型Ⅰ和Ⅱ。

對藥物晶型的溶解度和溶出度研究是提高藥效的有效途徑之一，對于有毒藥物，低溶解度晶型有利于減低毒性對生物的影響。同一藥物的不同晶型還可以分別制成速效、普通和緩效藥物以適用于不同的人群。

1.2 藥物多晶型對藥物穩(wěn)定性的影響

根據(jù)不同晶型穩(wěn)定性的差異，藥物多晶型可以分為穩(wěn)定型、亞穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型三種。穩(wěn)定型的熵值小、熔點(diǎn)高、化學(xué)穩(wěn)定性最好,但溶出度、溶解度也往往最小，因此生物利用度比較差，不穩(wěn)定型則相反，亞穩(wěn)定型介于二者之間。亞穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型在一定的條件下會逐步向穩(wěn)定型轉(zhuǎn)變。李鋼等[4]發(fā)現(xiàn)，那格列奈藥物H型在40℃左右會自動(dòng)轉(zhuǎn)變?yōu)閄2型，B型在受熱條件下逐步向S型轉(zhuǎn)變；王明[7]研究發(fā)現(xiàn)，增大濕度和升溫有利甘氨酸α型向γ型轉(zhuǎn)變，同時(shí)α型中含少量的γ型對轉(zhuǎn)變起到促進(jìn)作用；杜青等研究發(fā)現(xiàn)，鹽酸丁螺環(huán)酮A型在較低的溫度下會向C型轉(zhuǎn)變；Getsoian等[8]研究發(fā)現(xiàn)，卡馬西平在高溫溶劑異丙苯中隨著溫度的升高會逐步出現(xiàn)三種晶型；Barbas等[9]采用現(xiàn)代分析技術(shù)對比研究了鹽酸諾氟沙星三種晶型的相對穩(wěn)定性。

了解不同晶型的穩(wěn)定性有助于確定藥用晶型、制定相應(yīng)措施保證制藥和存儲過程中藥物的物理化學(xué)穩(wěn)定性、保證每批次藥物的等效性等等。

2 藥物多晶型的常用分析方法

自20世紀(jì)60年代以來，儀器分析在多晶應(yīng)用方面獲得了巨大的成就。目前，研究藥物多晶型的常用分析方法有熔點(diǎn)分析法、熱載臺顯微鏡檢查法、熱分析法(包括差熱分析法、差示掃描量熱法以及熱重分析法)、比色法、紅外分光光度法、溶解度測定法、密度測定法(包括浮集法、比重計(jì)法及膨脹測量法)、X-射線粉末衍射法以及X-射線單晶衍射法等。近年來一些新方法更是引起了多晶分析的研究熱潮。固態(tài)核磁共振法、漫反射紅外分光光度法、近紅外分光光度法、拉曼分光光度法等在多晶分析上取得了長足的進(jìn)步。

2.1 熔點(diǎn)法

多晶型分子因內(nèi)部結(jié)構(gòu)的不同會引起熔點(diǎn)的差異。熔點(diǎn)法因其簡便、直觀一直是多晶研究的重要分析方法之一。常用的有毛細(xì)管法、熔點(diǎn)測定儀法以及熱載臺顯微鏡法。

部分藥物多晶型之間熔點(diǎn)相差幅度較小，甚至無差別，如卡馬西平的晶型A僅比晶型B低0.5～0.7℃，熔點(diǎn)法很難區(qū)分，故以熔點(diǎn)差異確定多晶型只是初步檢測方法之一。一般來說，晶型熔點(diǎn)越高穩(wěn)定性也越高，根據(jù)兩種晶型的熔點(diǎn)差距大小，可以相對地估計(jì)出它們之間的穩(wěn)定性關(guān)系。如果兩種晶型熔點(diǎn)相差不到1℃時(shí)，則這兩種晶型在結(jié)晶過程中就可以同時(shí)析出，且兩者的相對穩(wěn)定性較難判別。兩者熔點(diǎn)越接近，不穩(wěn)定的晶型越不易得到。

2.2 熱分析法

熱分析法是在程序控制溫度下，測量物質(zhì)的物理化學(xué)性質(zhì)與溫度的關(guān)系[10]，并通過測得的熱分析曲線來判斷藥物晶型的異同。熱分析法主要包括差示掃描量熱法、差熱分析法和熱重分析法。

差示掃描量熱法(DSC)是在程序控制下，通過不斷加熱或降溫，測量樣品與惰性參比物(常用α-Al2O3)的功率差隨溫度變化的一種技術(shù)。DSC多用于分析樣品的熔融分解情況以及是否有轉(zhuǎn)晶或混晶現(xiàn)象。目前，DSC已成為多晶分析最常用的手段之一。隨著科技的發(fā)展，普通DSC已經(jīng)不能滿足某些研究需要,進(jìn)一步開發(fā)出調(diào)制溫度差示掃描量熱分析(MTDSC)與微區(qū)熱分析技術(shù)用于多晶分析。如：Keymolen等[11]對硝苯地平多晶型轉(zhuǎn)化進(jìn)行研究；Sharma等[12]研究了固態(tài)藥物吲哚美辛和辛伐他汀在濕磨機(jī)加工過程中的晶型轉(zhuǎn)化關(guān)系;Kawakami等[13]采用MTDSC研究了阿苯達(dá)唑多晶型的相關(guān)轉(zhuǎn)變溫度。

差熱分析法(DTA)是通過同步測量樣品與惰性參比物之間的溫度差來判定物質(zhì)的內(nèi)在變化。由于各種物質(zhì)都有自己的差熱曲線，因此DTA是物質(zhì)物理特性分析的一種重要手段。熱分析法中DTA使用較早、應(yīng)用較廣，在對晶型的轉(zhuǎn)變與溫度關(guān)系的研究中有著重要的應(yīng)用。目前常將DTA曲線與TG/DTG曲線結(jié)合分析，以確定晶型轉(zhuǎn)變的具體溫度(晶型轉(zhuǎn)變時(shí)DTA曲線上有明顯的吸熱峰，而TG/DTG曲線上沒有)。如徐堅(jiān)等將甲氧氯普胺多晶型的DTA曲線與TG曲線結(jié)合，發(fā)現(xiàn)了晶型Ⅰ向晶型Ⅱ的轉(zhuǎn)化溫度,為該藥物的生產(chǎn)保存作出了重要貢獻(xiàn)。

熱重分析法(TG)是在程序控制溫度下測定物質(zhì)的質(zhì)量與溫度關(guān)系的一種技術(shù)。TG適用于檢查晶體去溶劑化過程以及研究晶體的熱力學(xué)穩(wěn)定性和熱分解動(dòng)力學(xué)，可推測晶體中含結(jié)晶水或結(jié)晶溶劑的個(gè)數(shù)，從而快速區(qū)分無水晶型與假多晶型。TG曲線與DTG曲線結(jié)合可以初步判定不同晶型的差異與轉(zhuǎn)化溫度，在多晶型研究中有著不可替代的作用。

熱分析法所需樣品量少，方法簡便、快速、靈敏、重現(xiàn)性好，在藥物多晶型分析中較為常用。

2.3 光譜法

紅外光譜法(IR)又稱紅外分光光度分析法,是分子的振動(dòng)-轉(zhuǎn)動(dòng)能級躍遷引起的吸收光譜。不同的晶型分子因內(nèi)部結(jié)構(gòu)的差異往往會造成舊峰消失、新峰生成、峰位和峰形的變化等，根據(jù)這些特征可以初步判定不同晶型的存在。較常用的紅外光譜法有石蠟糊法、KBr 壓片法、漫反射法以及衰減全反射法(ATR)等。傳統(tǒng)的紅外光譜法受外界環(huán)境、操作熟練程度影響較大。

拉曼光譜與紅外光譜一樣，也是用來檢測物質(zhì)分子的振動(dòng)-轉(zhuǎn)動(dòng)能級，這兩種光譜俗稱姊妹譜。但是兩者的理論基礎(chǔ)和檢測方法是完全不同的。物質(zhì)的原子總在不停地振動(dòng)，這種振動(dòng)是由各種簡正振動(dòng)疊加而成的。當(dāng)簡正振動(dòng)能產(chǎn)生偶極矩的變化時(shí)，它能吸收相應(yīng)的紅外光，即這種簡正振動(dòng)具有紅外活性；具有拉曼活性的簡正振動(dòng)，在振動(dòng)時(shí)能產(chǎn)生極化度的變化，它能與入射光子發(fā)生能量交換，使散射光子的能量與入射光子的能量產(chǎn)生差別，這種能量的差別稱為拉曼位移(Raman shift)，它與分子振動(dòng)的能級有關(guān)。拉曼位移的能量水平也處于紅外光譜區(qū)，但拉曼光譜的檢測不僅僅限于紅外光，也有紫外光和激光。在結(jié)構(gòu)鑒定中紅外和拉曼兩種光譜起到相互補(bǔ)充的作用。

近年來光譜法在多晶分析上取得了長足的發(fā)展。擴(kuò)散反射紅外傅立葉變換光譜法[14]、近紅外光譜法[15,16]、原位拉曼光譜法[17]以及拉曼光譜與熱顯微的聯(lián)用[18]等為多晶分析研究作出了巨大貢獻(xiàn)。

2.4 X-射線衍射法

X-射線衍射法是研究藥物多晶型的主要手段，常用的有X-射線單晶衍射法和X-射線粉末衍射法。X-射線粉末衍射法可用于區(qū)別藥物的晶態(tài)和非晶態(tài)、鑒別晶體的晶型、區(qū)別混合物和化合物。X-射線單晶衍射法可用于確定藥物晶型結(jié)構(gòu)、測定晶胞參數(shù)(如原子間的距離、環(huán)平面的距離等)、確定晶體的對稱性、比較不同晶型，是研究藥物多晶型的最常用和有效的方法。

X-射線粉末衍射定性分析的主要參數(shù)測定：(1)從衍射峰位置測量2θ值，再經(jīng)Bragg公式2dsinθ=nλ(n=1、2、3…)計(jì)算得出晶面間距d值；(2)從圖譜內(nèi)相應(yīng)d值的衍射峰強(qiáng)度(I)與最強(qiáng)衍射峰強(qiáng)度(I0，習(xí)慣以100計(jì))的比值求出衍射峰強(qiáng)度比(I/I0)。從X-射線衍射譜可得出晶型變化、結(jié)晶度、有無混晶等信息。X-射線粉末衍射分析因其制樣方便、鑒定迅速、結(jié)果準(zhǔn)確已經(jīng)被許多國家藥典列為分析藥物多晶型的常用手段之一。

國際上公認(rèn)的確證多晶型的最可靠方法是X-射線單晶結(jié)構(gòu)測定。它可以直接獲得晶體的晶胞參數(shù)、空間群等分子的立體結(jié)構(gòu)信息。應(yīng)用X-射線衍射技術(shù)可對含有C、O、H、N、S等原子的復(fù)雜有機(jī)物的晶體結(jié)構(gòu)作出迅速精確的測定、準(zhǔn)確計(jì)算相應(yīng)粉晶圖譜的理論計(jì)算值、繪出相應(yīng)晶型的空間結(jié)構(gòu)圖，是多晶研究領(lǐng)域的重要進(jìn)展。在微觀分子水平上闡明藥物多晶型的構(gòu)效關(guān)系，是該領(lǐng)域研究動(dòng)向之一。通過衍射數(shù)據(jù)結(jié)合計(jì)算機(jī)分析軟件可以直觀地表現(xiàn)出多晶分子之間的結(jié)構(gòu)差異，是X-射線粉末衍射分析、紅外光譜等方法的強(qiáng)有力的佐證。如甘氨酸的單晶衍射結(jié)合計(jì)算機(jī)分析研究很好地闡述了造成晶型差異的原因，直觀地描述出兩種晶型的結(jié)構(gòu)差異，有力地證明了經(jīng)X-射線粉末衍射得出的觀點(diǎn)[19]。

2.5 核磁共振波譜法

核磁共振波譜法(NMR)是采用合適的電磁波照射磁場中有磁矩的核，使它們吸收能量，產(chǎn)生原子核能級的躍遷，發(fā)出核磁共振信號，經(jīng)過相應(yīng)的信號檢測轉(zhuǎn)換儀器得到核磁共振波譜的方法。目前用于多晶分析的主要是13CNMR。NMR是化合物分子結(jié)構(gòu)分析的重要方法之一，尤其適用于不能獲得單晶的或液體(包括溶液)的化合物的構(gòu)型、構(gòu)象的結(jié)構(gòu)分析，大量地應(yīng)用于有機(jī)結(jié)構(gòu)分析，包括生物分子(如蛋白質(zhì)分子等)，但一般要事先確定分子式。在多晶型分析中，因13CNMR靈敏度較低，精確度、準(zhǔn)確度較差，開發(fā)出的一系列新技術(shù)可以解決以上問題，如：固態(tài)13CNMR[20]、高效質(zhì)子去耦合、交叉極化(CP)、幻角自旋(CAS)[21]等新技術(shù)。

2.6 其它方法

溶解度法、密度法、折射率法等的原理都是根據(jù)晶型結(jié)構(gòu)的不同所產(chǎn)生的物理性質(zhì)差別而提出的。隨著科技的進(jìn)步，更快、更準(zhǔn)確的分析方法將會被開發(fā)應(yīng)用。

3 藥物多晶型轉(zhuǎn)變的影響因素

藥物的晶型往往影響藥物的療效，選擇合適的藥物晶型有助于提高藥物的療效和增加藥物的價(jià)值。在藥物制劑的生產(chǎn)制備過程中，許多因素會影響到晶型的轉(zhuǎn)變。為選擇和確保固體制劑中的藥物晶型為有效晶型，有必要了解與掌握晶型轉(zhuǎn)變的影響因素，以合理地設(shè)計(jì)處方，制定工藝方案，使生產(chǎn)的晶型趨向于最優(yōu)晶型，使亞穩(wěn)定型穩(wěn)定化，從而保證藥品質(zhì)量及臨床藥效。

3.1 溶劑的影響

采用不同溶劑或不同比例的混合溶劑重結(jié)晶可以獲得同種藥物的不同晶型或不同比例的混晶。如頭孢呋新酯在正丁醇和乙醇中結(jié)晶會產(chǎn)生不同的晶型α型和β型；鹽酸丁螺環(huán)酮原料藥溶于無水乙醇和氯仿可以分別獲得A型 和B型；替莫唑胺原料溶于比例為1∶3 和3∶1的丙酮與水的混合溶液分別得到A型和B型[22]。

不同的溶劑制備藥物多晶是目前多晶制備最常用的方法?；旌先軇?、共溶劑與反溶劑的研究被越來越多地報(bào)道。溶劑法不僅可以用來獲得多晶，還可以用來研究多晶的質(zhì)量。季華等[23]研究發(fā)現(xiàn)，反溶劑(二甲基亞砜+乙醇)重結(jié)晶法制備多晶型比卡魯胺可以獲得分散性好的Ⅰ型比卡魯胺。

在工業(yè)化生產(chǎn)中只有采用合適的溶劑才能得到所需的晶型。除溶劑種類外,溶劑濃度和結(jié)晶時(shí)間也是需要考察的因素。

3.2 研磨的影響

研磨粉碎既是減小藥物的顆粒粒徑，使之充分混合，促進(jìn)溶解吸收的一種方法，也是將多晶型轉(zhuǎn)變?yōu)闊o定型和穩(wěn)定型的常用方法。研究發(fā)現(xiàn)，許多藥物進(jìn)行研磨時(shí)晶型會發(fā)生轉(zhuǎn)變，如卡馬西平、咖啡因、苯巴比妥、棕櫚氯霉素、無味氯霉素等；研磨也會加速轉(zhuǎn)型，如甲氰咪胍[24]和法莫替丁[25]的多晶型轉(zhuǎn)變。

在研究研磨對藥物晶型的影響時(shí)，往往結(jié)合溫度、濕度、時(shí)間等因子綜合考慮。例如消炎痛在瑪瑙離心研磨機(jī)里進(jìn)行研磨，4℃時(shí)，α和γ晶型研磨后得到的均為非晶型；30℃時(shí)，γ晶型研磨后得到α晶型，而α晶型研磨卻比較穩(wěn)定。通常情況下,研磨往往導(dǎo)致亞穩(wěn)定型向穩(wěn)定型的轉(zhuǎn)變，但也有由穩(wěn)定型轉(zhuǎn)變?yōu)閬喎€(wěn)定型的情況。

3.3 溫度、濕度的影響

溫度是影響藥物晶型的最關(guān)鍵因素，大多數(shù)藥物都存在溫度對映晶型。濕度對藥物晶型的影響往往與溫度綜合考慮。對于對映互變型晶體，在不同的溫度、濕度下，很可能引起晶型的轉(zhuǎn)變，尤其是在生產(chǎn)、運(yùn)輸、貯存的溫度、濕度條件下，晶型轉(zhuǎn)變應(yīng)特別注意，一般先研究高溫、高濕條件下的情況，再推測室溫下的情況。

據(jù)報(bào)道，尼莫地平α、β兩種晶型敞開置于40℃、60℃、80℃烘箱中20 d，105℃放置12 h，取出后測定發(fā)現(xiàn)X-射線衍射圖譜與實(shí)驗(yàn)前明顯不同，說明高溫對尼莫地平晶型轉(zhuǎn)變有影響。在相對濕度為75%、溫度為40℃以及相對濕度為75%、溫度為80℃的高溫高濕條件下也發(fā)生轉(zhuǎn)型。李鋼等[26]對那格列奈進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)了不同晶型在不同溫度下的轉(zhuǎn)變關(guān)系。

3.4 壓力的影響

壓制片制備工藝中,粉體的流動(dòng)性、可壓縮性和凝聚性質(zhì)等是影響壓片工藝和藥品質(zhì)量的重要工藝控制參數(shù)。壓片過程會使藥物多晶型內(nèi)部能量發(fā)生變化，直接造成晶體結(jié)構(gòu)的改變，因而可能導(dǎo)致晶型轉(zhuǎn)變，使藥物制劑的質(zhì)量與藥效發(fā)生變化。例如法莫替丁晶型B在100℃、常壓下穩(wěn)定；當(dāng)壓力逐漸提高至49.03×104kPa時(shí)將會轉(zhuǎn)變?yōu)锳型[27]。

藥物多晶型還能影響直接壓片中粉末的成型性能，例如對乙酰氨基酚晶體一般為單斜晶系(晶型Ⅰ)，而它轉(zhuǎn)變?yōu)檎痪?晶型Ⅱ)后，由于分子內(nèi)部結(jié)構(gòu)中存在滑動(dòng)面，所以直接壓片能力強(qiáng)，通過晶型Ⅱ直接壓成的片劑藥物的生物活性和穩(wěn)定性均有改善[28]。

通常情況下，壓力對穩(wěn)定型的影響要小于亞穩(wěn)定型，亞穩(wěn)定型結(jié)晶在機(jī)械壓力下容易發(fā)生晶型轉(zhuǎn)變而改變制劑溶出性質(zhì),從而影響制劑質(zhì)量的均一性[29]。因此，既要提高片劑的硬度，又要使藥物保持有效晶型，這就需要考察合適的壓力以及施壓過程。

3.5 添加物的影響

除了溫度、溶劑、壓力等對藥物多晶型有影響外，在藥物的重結(jié)晶與研磨粉碎過程中加入特定的物質(zhì)也可以促進(jìn)晶型轉(zhuǎn)變。藥物多晶型中亞穩(wěn)定型通常比穩(wěn)定型具有更好的溶解度、溶出度以及生物利用度，但亞穩(wěn)定型的自由能較大，易自發(fā)轉(zhuǎn)變?yōu)榉€(wěn)定型，降低藥效。因此控制亞穩(wěn)定型藥物的藥效十分重要。生產(chǎn)過程中常常通過快速冷卻或加入晶種重結(jié)晶來制得亞穩(wěn)定型，然后加入合適的輔料來保證晶型的穩(wěn)定，如微晶纖維素、PVP等。這主要是因?yàn)檫@些分子能通過氫鍵、絡(luò)合、靜電等作用力與藥物分子間形成電子對，加強(qiáng)了亞穩(wěn)定型藥物分子的穩(wěn)定性。

4 展望

研究和掌握藥物多晶型性質(zhì)對于新藥工藝研發(fā)、提高藥物穩(wěn)定性與生物利用度、降低藥物毒性等具有重要作用。目前國內(nèi)對藥物多晶型的研究大多集中在新晶型的研發(fā)上，存在著幾點(diǎn)不足：(1)對新晶型的理化性質(zhì)研究還很少；(2)新晶型的微觀結(jié)構(gòu)分析與相關(guān)晶型的微觀結(jié)構(gòu)差異研究幾無報(bào)道；(3)晶型間的轉(zhuǎn)變途徑等研究還與國際水平存在很大的差距；(4)多晶型藥物的保存工作很少涉及。美國藥典已經(jīng)對目前發(fā)現(xiàn)的多晶型藥物的理化性質(zhì)與鑒定方法作出了詳細(xì)說明，并規(guī)定以后收錄的多晶型必須附有詳細(xì)的鑒定方法與具體的理化性質(zhì)差異。隨著科技的發(fā)展、分析技術(shù)的提高、人類對藥物本質(zhì)與特性了解的深入，藥物多晶型研究將會取得更多的成就。

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