王昕輝，易紅蕾

人類胚胎發(fā)育過程中脊髓的生長速度低于脊柱，導致脊髓下部與脊柱的相應關系不一致，腰骶尾部的神經根在未合成脊神經穿出相應的椎間孔之前，在椎管幾乎垂直下降，這些神經根在脊髓圓錐的下端，圍繞終絲，集聚成束，形似馬尾，故稱馬尾（cauda equina）。馬尾損害臨床較為常見，大多是由于各種先天或后天的原因致腰椎管絕對或相對狹窄，壓迫馬尾神經容易產生一系列神經功能障礙，主要表現(xiàn)為肛門會陰部及下肢出現(xiàn)異感、燒灼樣痛，重者可發(fā)生排尿排便障礙，給患者帶來極大的不便。據報道，因腰椎間盤突出癥致馬尾綜合征者為5.4%～10.6%，占手術治療腰椎間盤突出癥和腰椎管狹窄癥的9.3%[1]。而目前對馬尾損傷的功能恢復遠差于周圍神經的病因尚不明了，對手術減壓治療效果仍缺乏明確的判斷?，F(xiàn)就馬尾損傷的發(fā)病機理的有關基礎研究進展作一綜述。

1 動物模型的制作

為了解釋馬尾受損的癥狀的病理生理改變，學者設計了很多動物模型，多為豬和狗。因為狗的脊髓終于L6~L7椎體水平，豬的脊髓終于第二尾椎水平。它們的馬尾神經浸泡在腦脊液中，微血管供應和人類相似。Delamarter切除狗的第6、7腰椎椎板，用寬約2.8 mm尼龍帶，環(huán)形壓迫于第7腰椎的硬膜，使犬的椎管面積狹窄25%、50%、75%進行分級壓迫。后來Olmarker改用柔韌的外科薄膜氣囊制成模型，將壓縮氣體通過管道注入，壓迫豬的硬膜囊，這樣可以知道精確的壓力水平。Mao等報道了用兩個氣囊制成雙節(jié)段慢性壓迫狗的硬膜形成狹窄的模型，還有人用顯微血管夾、銀線結扎造成神經根損傷。除此之外，有人用老鼠做模型，設計對照組，一組部分切除L5～L6水平椎板，從L5椎板下快速插入導管，給氣囊充氣1 ml，壓迫30 min，另一組插入1根1 mm厚、6～10 mm長、2～3 mm寬的硅膠管形成持續(xù)壓迫。Kawakami和Tamaki等基于此進行腰椎管內神經傳遞素的形態(tài)學、數(shù)量上的變化的研究。但是所有動物模型均需切除椎板，與臨床發(fā)病的慢性壓迫有一定出入，仍有待于進一步改進。

2 血管活性物質及其它免疫化學介質測定

最近幾年，對馬尾受壓后血管活性物質及免疫化學介質的測定的文獻較多，顯示這些物質都參與了形成馬尾損傷的癥狀。

2.1 5-羥色胺 作為一種神經遞質，能通過位于不同水平的疼痛信號傳遞系統(tǒng)的多個受體亞型調節(jié)痛覺閾值，且能介導感覺神經末梢的傳遞，其中2A受體能介導內皮細胞依賴的神經根調節(jié)血管舒縮。Sekiguchi等[2]通過動物實驗對比分析椎管內有無壓迫情況下神經根血管直徑和血流的改變，結果顯示5-羥色胺對正常神經根有血管舒張作用，對受壓迫動物模型神經根，無論壓迫有無去除，均有血管收縮和血流減少的作用，提示神經根壓迫機械作用導致的疼痛不及5-羥色胺所致微血管內皮細胞收縮引起的持續(xù)性血流減少。

2.2 前列腺素E1 作為血管活性物質之一，能延長腰椎管狹窄所致間歇性跋行患者的行走距離和時間。Konno等[3]通過體外動物實驗造成馬尾綜合征時，對動物下肢肌肉動作電位（MAP）、神經傳導速度（NCV）進行檢測，結果顯示靜脈注射PGEI達到一定濃度后對NCV的減慢有防治作用，但對MAP改善作用不明顯;提示PGE1活性減低有助于早期CES診斷。有研究表明，前列腺素E1可以依靠其增強血流的作用改善血管功能和/或血液流變學狀態(tài)來持續(xù)發(fā)揮作用。還有研究表明,前列腺素E1可以使糖尿病大鼠降低神經Na+-K+-ATP酶活性恢復到正常水平[4]，這也會對維持神經功能起一定的作用。

2.3 熱休克蛋白70（HSP70） 是創(chuàng)傷、感染、缺氧等應激情況下體內合成的重要免疫反應性物質。體外實驗發(fā)現(xiàn)，急性馬尾神經壓迫后軸突受壓處熱休克蛋白70表達迅速上調，2 d后在馬尾背側神經節(jié)處可見到類似反應[5]。Hoang等[6]在體外實驗模擬臨床馬尾神經受損出現(xiàn)的自主神經和運動神經元障礙，經熒光標記免疫組化法測定ACES后傳出的副交感神經元和運動神經元壞死情況，結果顯示副交感神經元中乙酞膽堿轉移酶 （ChAT）表達減少幅度明顯大于運動神經元，同時這兩類神經元均發(fā)生了程度不同的細胞凋亡;故提出早期應用神經蛋白對ACES有治療作用。

有人以狗為對象制成多節(jié)段馬尾受壓模型，通過免疫化學熒光法，壓迫5 d后在低位腰椎及骶節(jié)發(fā)現(xiàn)NOS（一氧化氮合酶）-IR陽性神經元有明顯變化[7]。在上位腰椎中間帶和腹側角分散很少量陽性神經元，而近尾部的NOS-IR陽性數(shù)目明顯增加，一直延續(xù)到骶節(jié)中間帶的側角（LVⅡ），而且占據了腹側角的外側及腹側的大部分區(qū)域（LVⅢ），在S1～S3節(jié)腹側角、背側的灰質接合處，也松散的分散了幾乎同樣多點線狀的NOS-IR神經元。很明確的，在S1～S3節(jié)段，在歐氏神經核周圍也出現(xiàn)了小號、中號的NOS-IR神經元。而這些部位通常是沒有的。這表明點線狀非體細胞NOS-IR神經元活躍在腹側角和中間帶的小神經核周圍。這些發(fā)現(xiàn)表明受壓后含有NOS神經元的激活導致了馬尾損傷。

3 誘發(fā)電位

20世紀70年代以來，體感誘發(fā)電位廣泛應用于臨床和實驗研究，被認為是一種比較敏感、無創(chuàng)的檢查方法。體感誘發(fā)電位的改變一般發(fā)生于神經組織形態(tài)學和肢體功能改變之前，馬尾神經損害時，體感誘發(fā)電位潛伏期和波幅的變化有助于判斷馬尾神經損害的程度及神經功能恢復情況。Schonstrom等[8]建立相當成熟的馬尾神經壓迫動物模型，應用逐漸增大的氣囊或逐步擰人的壓迫物模仿馬尾神經受壓，研究結果說明椎管內壓力有一臨界值，在臨界值以下馬尾神經電生理表現(xiàn)無明顯增長，一旦超過臨界值，馬尾神經傳導速度明顯下降。Schmid等[9]對正常人與神經元性尿失禁患者尿流動力學、逼尿肌傳出神經通路誘發(fā)電位引起的刺激壓力曲線進行比較，結果顯示不完全馬尾病變患者的中樞潛伏期正常，但外周潛伏期明顯延長，兩者之比<3.4，證明有神經損傷；完全馬尾病變患者的中樞和外周潛伏期均不能誘發(fā)逼尿肌收縮。Adamova等[10]測試人體比目魚肌、脛前肌、足展肌誘發(fā)肌電圖，結果表明椎管狹窄患者運動踏車試驗后比目魚肌、脛前肌運動神經元誘發(fā)電位潛伏期變化絕對值雖輕度減小，但其指示神經潛在損傷的差異有明顯的統(tǒng)計學意義。這表明誘發(fā)電位檢查提示早期下肢運動神經元有一定的變化，可對CES早期診斷帶來幫助。

4 馬尾神經的營養(yǎng)來源

馬尾神經同外周神經一樣，持續(xù)有效的供氧和供能才能發(fā)揮其正常的生理功能，對馬尾神經的任何慢性壓迫，都將影響馬尾神經的營養(yǎng)攝取，從而導致神經功能障礙。但是究竟是哪個方面起主要作用呢？1990年，Rydevik等[11]應用3H-甲基葡萄糖分別注入豬的血液和腦脊液中研究其正常情況下馬尾神經和外周神經營養(yǎng)來源時發(fā)現(xiàn)，馬尾神經的營養(yǎng)來源中腦脊液來源占58%,而血供僅占35%。在外周神經,血供來源的營養(yǎng)卻達95%。但是在病理受壓的情況下，馬尾神經的營養(yǎng)來源又會有什么樣的改變呢？Olmarker等[12]應用上述方法研究了不同壓迫程度對馬尾神經血液循環(huán)來源營養(yǎng)的影響，他選擇壓迫時間為30 min，結果發(fā)現(xiàn)，當壓力為5～10 mmHg時，馬尾神經自血循環(huán)攝取的營養(yǎng)減少，當壓力為10 mmHg時，這種減少更加明顯，且其改變程度呈壓力依賴性，即隨壓力的升高，馬尾神經的營養(yǎng)障礙愈加顯著。同時作者還研究了不同壓迫發(fā)生速度對馬尾神經攝取血供來源營養(yǎng)的影響，結果發(fā)現(xiàn)，急性壓迫較慢性壓迫對馬尾神經攝取血供營養(yǎng)的影響更加顯著。該作者研究了不同程度馬尾神經壓迫對血供來源營養(yǎng)的影響。國內李長青等[13]對不同程度腰椎椎管狹窄對腦脊液循環(huán)營養(yǎng)來源的影響進行探討，研究發(fā)現(xiàn)，馬尾神經自腦脊液循環(huán)營養(yǎng)來源的障礙主要發(fā)生在狹窄段及狹窄以遠，而且狹窄段的營養(yǎng)障礙隨壓迫程度的增加而增加，這一結果提示腰椎管狹窄段及其以遠可能存在著腦脊液循環(huán)的障礙，而且腦脊液循環(huán)障礙隨狹窄程度的增加愈加明顯。這似乎可解釋馬尾損傷較周圍神經恢復慢，但其營養(yǎng)來源中的哪個因素在病理狀態(tài)下受損占主導地位，仍未得而知。

5 壓迫范圍及程度等因素

馬尾損傷往往不局限于一個節(jié)段，壓迫程度、時間長短等都能影響馬尾損傷的恢復。早在1990年，Delamarter等[14]用環(huán)帶縮窄法壓迫犬的馬尾神經使椎管分別狹窄25%、50%和75%,發(fā)現(xiàn)隨著狹窄程度增加,逐步出現(xiàn)感覺、運動異常。Olmarker的實驗證實10 mmHg的壓力雙節(jié)段壓迫馬尾神經2 h可使肌肉動作電位減少26%±12%。單節(jié)段壓迫在此水平肌肉動作電位無變化。Takahashi等[15]研究雙節(jié)段壓迫兩個壓迫點間神經組織內的血流時發(fā)現(xiàn)10 mmHg壓迫時兩個壓迫點間的血流減少64%，30 mmHg壓迫時減少85%。國內張海鴻等[16]用25%環(huán)帶縮窄法造成單、雙節(jié)段腰椎管狹窄，觀察脊髓體感誘發(fā)電位SEPs（spinal eoked potentials）潛伏期變化和球海綿體肌反射 BCRL（bulbocavernosus reflexes）潛伏期變化。結果顯示單節(jié)段狹窄組未發(fā)現(xiàn)明顯的運動功能障礙，僅術后1 h出現(xiàn)SEPs和BCRL潛伏期輕度延長。而雙節(jié)段狹窄組出現(xiàn)輕度的運動功能障礙。術后1 h、1個月時SEPs和BCRL潛伏期均比單節(jié)段狹窄組延長。這是因為雙節(jié)段狹窄組不僅多了一個狹窄部的損害,而且兩狹窄部之間的馬尾神經也出現(xiàn)了輕度脫髓鞘現(xiàn)象和小靜脈擴張、瘀血。如此得到類似的結論，馬尾損傷因壓迫節(jié)段、壓迫程度的嚴重而逐漸加重。這已達成共識。

6 前角細胞的凋亡

關于細胞凋亡的研究主要集中在發(fā)育與退變的腫瘤學、免疫學、血液病學等領域，并取得了很大的進展。與此同時，神經損傷對胞體的影響，盡管損傷部位是軸突的部分，但可波及相關的神經元胞體。一般認為神經損傷后，相應的神經元會出現(xiàn)潰變、死亡或在短期退變后再恢復正常。文獻認為兩種因素對胞體的影響最大，一是生物體的年齡，二是損傷部位與胞體的關系，損傷部位越接近胞體，對胞體的影響越大[17]。國內史建剛等[18]實驗結果發(fā)現(xiàn)，家兔的馬尾神經受壓后出現(xiàn)CES，各個時間段骶髓H-E染色其前角細胞均有凋亡的形態(tài)學改變，主要在發(fā)病后1/2~3 d的時段里大量出現(xiàn)，大多胞膜完整，細胞發(fā)生染色質凝集，同時也可見到個別細胞腫脹。提示壓迫馬尾神經致CES的動物其骶髓前角細胞的潰變不僅有凋亡機制，也有炎性等原因導致。其可能原因是馬尾神經的急性損傷繼發(fā)反應致使神經組織 （神經纖維、神經內血管）發(fā)生廣泛的水腫等系列病理變化。壓迫神經纖維可造成神經纖維華勒變性和脫髓鞘。血管受壓屈曲、狹窄，特別是壓迫小靜脈造成淤血，將引起毛細血管逆行淤積，發(fā)生組織缺血、缺氧、炎癥反應。而缺血、壓迫造成毛細血管通透性升高，使液體和大分子物質進入神經組織，發(fā)生離子失衡軸漿分離、液壓升高，液壓升高反過來又加重神經內血管受壓。這一惡性循環(huán)導致壓迫部位在短時間內嚴重受阻，這種急性阻滯難以代償，繼而發(fā)生逆行反饋，致使前角細胞發(fā)生凋亡。

目前對馬尾損傷其發(fā)病機理尚未取得突破性進展，其臨床減壓手術效果亦不樂觀。這值得我們繼續(xù)在基礎領域做進一步的工作以指導臨床。

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