西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科(西安 710004)屈 偉 王社教 封娟毅 張繼春 宋廠義

Graves病(GD)是自身免疫性甲狀腺疾病,甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(TPOAb)和甲狀腺球蛋白抗體(T GAb)是主要的甲狀腺組織自身抗體,與甲狀腺組織免疫性損傷密切相關(guān)?；颊呓?jīng)抗甲狀腺藥物及中藥[1,2]治療,癥狀常能緩解,但停藥后極易復(fù)發(fā),1942年Hamiltn等首次用131碘治療甲亢以來(lái),目前已在全世界廣泛應(yīng)用[3]。該方法具有較高的治愈率,但治療后的甲狀腺功能低下及復(fù)發(fā)的問(wèn)題漸被廣大醫(yī)務(wù)工作者所重視[4],筆者就 262例 Graves病患者經(jīng)131碘治療后病情轉(zhuǎn)歸與甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(T POAb)和甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)的關(guān)系進(jìn)行分析,以探討其在131碘治療Graves病中的意義,現(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

1 標(biāo)本來(lái)源 262例經(jīng)我院核醫(yī)學(xué)甲狀腺專(zhuān)科確診為 Graves病患者 ,男 48例 ,女 214例 ,年齡 24～ 56歲,病程 6月至 30年,隨訪(fǎng)時(shí)間 12～ 24月。 262例患者按131碘治療后療效分為正常對(duì)照組(痊愈)188例和觀察組(甲減和復(fù)發(fā))74例。131碘治療后療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為:痊愈:癥狀和體征完全消失,血清 FT3、FT4、TSH水平恢復(fù)正常,包括亞臨床甲減;復(fù)發(fā):治療后半年內(nèi)癥狀和體征完全消失,血清 FT3、FT4、TSH水平恢復(fù)正常后半年內(nèi)復(fù)又出現(xiàn)甲亢癥狀及血清 FT3、FT4、TSH水平異常;甲減:患者出現(xiàn)甲減癥狀或(和)體征,FT3、FT4低于正常,T SH高于正常;所有患者于治療前及治療后 3、6、12個(gè)月隨訪(fǎng)時(shí)抽取空腹靜脈血 3.0ml,檢測(cè) T POAb、TGAb抗體濃度。

2 試劑與方法 標(biāo)本處理:清晨空腹靜脈血 3.0ml,分離血清,當(dāng)天測(cè)定。試劑儀器:采用德國(guó)羅氏公司e610全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光檢測(cè)儀,T GAb,T POAb試劑盒由德國(guó)羅氏公司提供,嚴(yán)格按操作說(shuō)明書(shū)操作。

3 結(jié)果判斷 TPOAb＞34 IU/ml為陽(yáng)性,TGAb＞ 115 IU/ml為陽(yáng)性。 T POAb和 TGAb抗體均陽(yáng)性視為抗體陽(yáng)性、T POAb、TGAb抗體均陰性視為抗體陰性。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法 組間比較采用卡方檢驗(yàn)。

結(jié) 果

1 觀察組與正常對(duì)照組 T POAb、TGAb抗體陽(yáng)性率比較 觀察組患者 TPOAb、TGAb陽(yáng)性率為40/74(54.1%),陰性率 34/74(45.9%),正常對(duì)照組T POAb、TGAb陽(yáng)性率為 56/188(29.8% ),陰性率132/188(70.2%)。 兩組間 TPOAb、TGAb陽(yáng)性率比較,經(jīng)卡方檢驗(yàn),有顯著性差異 (P＜0.05)。提示T POAb、TGAb抗體陽(yáng)性可對(duì)131碘治療患者的愈后做出前瞻性判斷。

2 甲減組與復(fù)發(fā)組患者 T POAb、TGAb抗體陽(yáng)性率比較 甲減組抗體陽(yáng)性率28/54(51.9%),復(fù)發(fā)組抗體陽(yáng)性率 12/20(60.0%),兩組間抗體陽(yáng)性率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05),提示對(duì)于 TPOAb、T GAb抗體陽(yáng)性的131碘治療患者不僅要預(yù)防甲狀腺功能減低的發(fā)生也要預(yù)防甲狀腺功能亢進(jìn)的復(fù)發(fā)。

討 論

GD是一由 T細(xì)胞所介導(dǎo)的器官特異自身免疫性甲狀腺疾病,其發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明,涉及多種因素激發(fā)自身免疫應(yīng)答,該病有一定的家族傾向,并與一定的 HLA類(lèi)型有關(guān),一般認(rèn)為本病在遺傳易感性為背景下,在感染、精神創(chuàng)傷等因素作用下,誘發(fā)體內(nèi)免疫功能的紊亂,減弱了 Ts細(xì)胞對(duì) Th細(xì)胞的抑制,特異的 B淋巴細(xì)胞在特異的 Th細(xì)胞輔助下產(chǎn)生了多種甲狀腺抗原的自身抗體[5],其中 TGAb和 TPOAb尤為重要。T GAb與甲狀腺球蛋白(TG)結(jié)合后,可通過(guò) Fc受體與結(jié)合的抗體相互作用激活 NK細(xì)胞,而攻擊靶細(xì)胞,導(dǎo)致甲狀腺細(xì)胞破壞。T POAb可能是抗體依賴(lài)細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用(ADCC)的主要抗體。由于甲狀腺過(guò)氧化物酶(TPO)被隔絕于甲狀腺細(xì)胞頂部,T POAb和 TGAb為接近甲狀腺抗原、參與 ADCC之前,首先造成甲狀腺細(xì)胞破壞、極性倒置,甲狀腺細(xì)胞結(jié)構(gòu)破壞。TPOAb還可以通過(guò)補(bǔ)體依賴(lài)的細(xì)胞毒性作用(CDC)造成甲狀腺細(xì)胞的直接損失。此外,甲狀腺素的合成依賴(lài)TPO對(duì)天然TG的識(shí)別,TPO在甲狀腺合成中起主要作用。而T POAb和TPO結(jié)合后,可以抑制T PO酶活性,使甲狀腺素合成減少,機(jī)體通過(guò)負(fù)反饋使 TSH分泌增加,故二者呈現(xiàn)同步變化[6]。TPOAb所針對(duì)的抗原就是甲狀腺激素生物合成所必須的關(guān)鍵酶,并已明確TPOAb具有抗體依賴(lài)細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞毒作用,是損傷甲狀腺細(xì)胞主要原因[7]。 TGAb和 TPOAb的存在反映甲狀腺自身免疫狀態(tài)的存在維持自身免疫炎癥、是使疾病呈慢性特征的關(guān)鍵因素[8]。

目前,Graves病的治療手段主要有抗甲狀腺藥物治療,外科手術(shù)治療及放射性131碘治療。131碘治療方法越來(lái)越讓患者接受,因?yàn)樗踩?、?jīng)濟(jì)、簡(jiǎn)便,治愈率高而復(fù)發(fā)率低。Graves病的治療效果,預(yù)后及復(fù)發(fā)和是否需要再次131碘治療的判斷很重要。本組研究資料表明,放射性131碘治療后,T POAb、TGAb陽(yáng)性組甲減發(fā)生率及甲亢復(fù)發(fā)率均顯著高于抗體陰性組。甲狀腺功能減低可分為早發(fā)甲減和晚發(fā)甲減,前者發(fā)生率較高達(dá) 3%～ 60%[9],一般在 1年內(nèi)發(fā)生,但絕大部分發(fā)生于 2～ 3個(gè)月,而晚發(fā)甲減則發(fā)生在131碘治療后 1年至數(shù)年后。研究表明131碘治療時(shí),亢進(jìn)的甲狀腺組織受到射線(xiàn)的集中照射而遭到破壞,從而減少甲狀腺激素的合成[10]。早發(fā)性甲減的發(fā)生可能是由于131Iβ射線(xiàn)破壞甲狀腺濾泡細(xì)胞,致使甲狀腺濾泡細(xì)胞內(nèi)容物釋放進(jìn)入血液中,刺激機(jī)體產(chǎn)生自身免疫反應(yīng),機(jī)體產(chǎn)生各種抗甲狀腺組織抗體再殺傷未被β射線(xiàn)破壞的甲狀腺濾泡細(xì)胞,導(dǎo)致甲減。機(jī)體在131I治療后產(chǎn)生的抗甲狀腺自身免疫反應(yīng),可能是暫時(shí)性甲減的發(fā)生機(jī)理之一,而131Iβ射線(xiàn)損傷甲狀腺濾泡細(xì)胞內(nèi)的線(xiàn)粒體,使甲狀腺細(xì)胞凋亡增加,可能是永久性甲減發(fā)生的機(jī)制之一。當(dāng)然個(gè)體敏感性差異等也是影響療效的不可忽視因素。因此,治療前檢測(cè) TGAb、TPOAb抗體,對(duì)強(qiáng)陽(yáng)性者因其自身免疫破壞的持續(xù)存在應(yīng)盡量減少131碘給予劑量,減少、延緩終身甲減的發(fā)生。本組資料還可見(jiàn),甲亢復(fù)發(fā)組不僅治療前 TGAb、T POAb高,而且持續(xù)陽(yáng)性,說(shuō)明疾病本身的病程和自身免疫破壞的程度有關(guān)。提示 TGAb、TPOAb陽(yáng)性率越高,則甲亢患者復(fù)發(fā)幾率就越大。

Graves病患者131碘治療后發(fā)生甲減及是否復(fù)發(fā)的影響因素較多,相互間存在交叉作用,在已明確的患者年齡、病程、疾病嚴(yán)重程度、甲狀腺重量、質(zhì)地、攝131碘率等因素的情況下,機(jī)體自身免疫狀態(tài)即 TGAb、TPOAb抗體的檢測(cè)數(shù)值在一定程度上可對(duì)患者治療后病情轉(zhuǎn)歸做出積極、有效的判斷。因此對(duì)于 TPOAb TGAb陽(yáng)性患者131碘治療前后對(duì) T POAb T GAb檢測(cè)值的動(dòng)態(tài)觀察,在一定程度上可反映 Graves病131I治療后的病情轉(zhuǎn)歸與發(fā)展,所以動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè) TPOAb TGAb變化,對(duì)療效判斷、評(píng)價(jià)預(yù)后、指導(dǎo)治療有積極重要意義。

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