于 新

(中國(guó)人民解放軍海軍總醫(yī)院,北京 100048)

膠質(zhì)細(xì)胞瘤是顱內(nèi)最常見(jiàn)的惡性腫瘤,其發(fā)病率約占全部顱內(nèi)腫瘤的33.3%～58.6%,多數(shù)為高惡度膠質(zhì)瘤,由于其具有侵襲性和侵潤(rùn)性且生長(zhǎng)速度快等特點(diǎn),患者預(yù)后不能令人滿意,雖經(jīng)積極的手術(shù)、放射治療和化學(xué)治療,大部分膠質(zhì)瘤患者的存活期在診斷后 2a以內(nèi)。對(duì)手術(shù)并放化后復(fù)發(fā)的患者更無(wú)有效治療方法。自上世紀(jì) 80年代始放射性同位素碘-125(125I)籽粒被用于膠質(zhì)瘤的間質(zhì)內(nèi)放療,經(jīng)大量的臨床實(shí)踐證實(shí)確實(shí)明顯延長(zhǎng)了患者的生存時(shí)間,這種治療的效果與姑息性腫瘤細(xì)胞縮減術(shù)相當(dāng)。即使是預(yù)后極差的患者,輔助125I間質(zhì)內(nèi)放療后也能得到明顯的改善效果,具有很好的治療前景。

1 物理性質(zhì)及放射生物學(xué)特征

125I為純?nèi)酽蒙渚€放射源,為外包鈦合金的密封結(jié)構(gòu),長(zhǎng)4.5mm,直徑0.8mm,內(nèi)有3.0 mm×0.5mm的銀柱吸附125I,其外壁是厚度為 0.05mm的鈦殼,半衰期為 59.6 d,平均能量為27～35 keV,組織穿透能力為1.7～2.0 cm,平時(shí)可以保存在鉛罐中,使用時(shí)取出。與普通外科放療和立體定向放射外科治療不同,間質(zhì)內(nèi)放療的特點(diǎn)是：①放射源被植入腫瘤內(nèi),絕大多數(shù)的能量釋放被腫瘤組織吸收,周圍腦組織的受照劑量則很小;②射線呈持續(xù)性低劑量釋放,可被看做是無(wú)限小的多次分次劑量照射,符合超分割治療原則,生物效應(yīng)明顯提高,因此可以殺滅各期的腫瘤細(xì)胞;③在組織中劑量分布呈幾何學(xué)下降特點(diǎn),在植入粒子周圍的正常組織中有陡峭的劑量坡度分布;④靶區(qū)周圍的累計(jì)受照劑量較高,這正是為減少腫瘤復(fù)發(fā)所要求而其他放射治療方法不能實(shí)現(xiàn)的。已研究證實(shí),放射治療后,低級(jí)別膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)的部位多位于放射劑治療體積的邊緣部位,而高級(jí)別膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)的部位多位于放射治療體積的邊緣 2 cm以內(nèi)。

2 植入方式和質(zhì)量驗(yàn)證

125I籽粒間質(zhì)內(nèi)放療包括暫時(shí)性和永久性兩種方式。暫時(shí)性間質(zhì)內(nèi)放療是將載有放射源的導(dǎo)管植入腫瘤內(nèi),經(jīng)數(shù)日至數(shù)十日不等的治療后將導(dǎo)管及放射源取出,其放射籽?；疃容^高,每枚 10～20mCi,累計(jì)放射總劑量為 100～400Gy。永久性間質(zhì)內(nèi)放療是將放射源直接植入靶區(qū),其放射籽粒為低放射劑量率,每枚活度約 0.4～1.0mCi,累計(jì)放射總劑量為 60～80 Gy,因其射線緩慢釋放,可明顯降低放射性損傷相關(guān)性嚴(yán)重并發(fā)癥(包括放射性壞死)的發(fā)生。永久性低劑量率間質(zhì)內(nèi)放療的125I可以永久性放置在腦內(nèi),并不需要取出。植入方式可分為術(shù)中植入法和定向植入法,術(shù)中植入法是在顯微外科手術(shù)切除腫瘤后,直接將放射籽粒源植入術(shù)腔周圍的殘存腫瘤內(nèi);定向植入法則又分為影像學(xué)(CT或MRI)引導(dǎo)和立體定向引導(dǎo)的植入法。多通過(guò)放射治療計(jì)劃系統(tǒng)確定所植入籽粒的放射活度、位置、數(shù)目等。粒子植入過(guò)程中由于受腦組織結(jié)構(gòu)或立體定向植入機(jī)械誤差的影響,加之有時(shí)腫瘤質(zhì)地過(guò)韌(硬)或過(guò)軟,可導(dǎo)致粒子的植入位置與術(shù)前計(jì)劃不吻合,因此術(shù)后質(zhì)量驗(yàn)證是很有必要的,所植入放射源的移位最好控制在1.5mm以內(nèi)。

3 治療計(jì)劃系統(tǒng)(TPS)

最理想的立體定向125I籽粒間質(zhì)放射治療的 TPS應(yīng)該具有下列功能：①具有立體定向手術(shù)計(jì)劃系統(tǒng)的功能,即：為臨床醫(yī)師提供交互式的頭顱斷層圖像輸入和三維重建工具,識(shí)別并建立頭顱、病灶(靶區(qū))及顱內(nèi)重要結(jié)構(gòu)的幾何描述。在輔助醫(yī)師制定手術(shù)方案時(shí),分析病灶周圍解剖結(jié)構(gòu)情況,仿真手術(shù)過(guò)程并模擬顯示手術(shù)路徑與重要器官的關(guān)系,提供最佳路徑,確定最優(yōu)化合理的手術(shù)計(jì)劃;②具有立體定向間質(zhì)內(nèi)放射治療的規(guī)劃功能,即：指導(dǎo)醫(yī)師在立體定向技術(shù)引導(dǎo)下,利用最少的穿刺布源通道,(通常為 1～2個(gè),最多不超過(guò)3個(gè)),實(shí)現(xiàn)線性布源的原則,在腫瘤組織的不同部位放置一定數(shù)目的125I籽粒放射源,使植入的不同部位、不同放射活度的各放射源組合形成的有效放射劑量曲線,合理地包埋覆蓋全部腫瘤靶區(qū),實(shí)現(xiàn)腫瘤靶區(qū)三維適形,以達(dá)最佳治療效果,并對(duì)周圍正常神經(jīng)組織尤其是重要結(jié)構(gòu)或放射敏感組織加以保護(hù),使其受照劑量在安全范圍內(nèi)。③術(shù)后質(zhì)量驗(yàn)證功能：術(shù)后即行腦CT掃描,將CT掃描圖像與術(shù)中MRI定位圖像進(jìn)行圖像關(guān)聯(lián)與融合,計(jì)劃系統(tǒng)自動(dòng)拾取 CT顯示的每個(gè)粒子并形成實(shí)際的間質(zhì)放射的劑量分布,將實(shí)際劑量分布曲線與術(shù)前設(shè)計(jì)的劑量分布曲線進(jìn)行對(duì)比,并計(jì)算兩劑量曲線對(duì)靶區(qū)覆蓋的重合率,如發(fā)現(xiàn)術(shù)后實(shí)際劑量分布與術(shù)前設(shè)計(jì)差距較大,劑量曲線對(duì)靶區(qū)的包裹不理想,則應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的補(bǔ)救措施如增加外放射治療或再次粒子植入。

4 目前的臨床應(yīng)用情況及療效

4.1 低惡度膠質(zhì)瘤的治療125I籽粒間質(zhì)內(nèi)放療治療低惡度膠質(zhì)瘤取得了顯著療效。Ju low等治療27例低級(jí)別(Ⅰ～Ⅱ級(jí))膠質(zhì)瘤,10例Ⅲ級(jí),6例Ⅳ級(jí)膠質(zhì)瘤,隨訪表明125I能有效延長(zhǎng)無(wú)法手術(shù)及復(fù)發(fā)的膠質(zhì)瘤患者生存期。Kreth等綜合了文獻(xiàn)中報(bào)道的病例,共239例患者,平均隨訪 10.3a,5、10、15 a的生存率分別為 56%、37%和 26%,疾病無(wú)進(jìn)展生存率分別為45%、21%和14%,惡變率分別為33%、54%和67%。Peraud等應(yīng)用顯微手術(shù)切除結(jié)合術(shù)后立體定向125I籽粒植入治療 11例兒童功能區(qū)低惡度膠質(zhì)瘤,為臨時(shí)性植入,頭皮切口2 cm,顱骨鉆孔6mm,應(yīng)用3D計(jì)劃系統(tǒng)軟件指導(dǎo)植入,平均 26 d后取出載有低活度125I籽粒的導(dǎo)管,腫瘤周邊受照劑量為 54Gy,平均31.5個(gè)月的隨訪結(jié)果顯示,4例完全消失,7例病變體積減少 50%以上。無(wú)放射性水腫和放射性并發(fā)癥,無(wú)腫瘤復(fù)發(fā)。僅有 5例患者神經(jīng)功能缺損癥狀輕微改善。

4.2 高度惡性膠質(zhì)瘤的治療 腫瘤局部復(fù)發(fā)或進(jìn)展是高度惡性膠質(zhì)瘤死亡的主要原因,臨床研究已經(jīng)證實(shí),不論是暫時(shí)性還是永久性間質(zhì)內(nèi)放療都可以得到理想的腫瘤控制并能明顯延長(zhǎng)絕大多數(shù)患者的生存期,特別是對(duì)于手術(shù)及放化療后復(fù)發(fā)的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)和間變性星形細(xì)胞瘤(AA)。Patel等隨訪了40例行永久性間質(zhì)內(nèi)放療的GBM患者,總放射劑量為 120～160 Gy,平均生存期為 47周,無(wú)一例出現(xiàn)放射性壞死及放射性損傷。Gaspar等對(duì)37例GBM和22例間AA術(shù)后或放療后復(fù)發(fā)進(jìn)行了粒子植入研究,腫瘤周邊放射劑量率為 0.05Gy/h,累積劑量100 Gy,平均隨訪 40個(gè)月,86%死亡。GMB 1、2a生存率分別為44%和13%,AA的 1、2、3 a生存率分別為 76%、55%和 32%,全組平均生存期為1.34 a,GBM的平均生存期2.04 a。Leibel等報(bào)道了一組 95例復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤患者,該組患者先行常規(guī)放療,放療劑量為40～72Gy,隨后行125I間質(zhì)內(nèi)放療,放療劑量為 52.7～150 Gy,AA平均生存期為18.7個(gè)月,GBM生存期平均為12.5個(gè)月,49%的患者因靶區(qū)高劑量放射導(dǎo)致放射性壞死而再次手術(shù)治療。

4.3 兒童膠質(zhì)瘤的治療 對(duì)位于重要功能區(qū)和腦深部、手術(shù)全切困難的兒童低度惡性膠質(zhì)瘤(WHOⅠ,Ⅱ),由于術(shù)后外放療的副損傷較大,間質(zhì)內(nèi)放療或許可為治療提供新的希望。Peraud等認(rèn)為,對(duì)于腫瘤＜40mm的腫瘤,可以先行定向活檢明確腫瘤性質(zhì)后向腫瘤中心植入放射性125I籽粒。對(duì)于腫瘤直徑＞40mm的患者,則可先行手術(shù)切除部分腫瘤,再于手術(shù)3～6個(gè)月后施行間質(zhì)內(nèi)放療。Peraud等運(yùn)用顯微手術(shù)結(jié)合間質(zhì)內(nèi)放療治療 11例患者,術(shù)后患者平均隨訪31.5個(gè)月,治療全部有效,其中 7例完全緩解,4例部分緩解,手術(shù)和或定向穿刺后未出現(xiàn)新的癥狀。在隨訪期間,有 5例患者神經(jīng)功能缺損癥狀輕微改善,無(wú)一例患者出現(xiàn)神經(jīng)功能惡化癥狀。Herrera等單純行125I內(nèi)放療治療12例兒童WHOⅠ級(jí)膠質(zhì)瘤,瘤周累積劑量為 60～100Gy,術(shù)前腫瘤體積平均為 17.9 cm3,6個(gè)月后腫瘤體積縮小到治療前的60%,12個(gè)月后縮小到 26.5%,24個(gè)月后縮小到 8%,30個(gè)月后縮小到 1%。總之,間質(zhì)內(nèi)放療治療兒童局部膠質(zhì)瘤可以取得良好的效果,有效的緩解患者的癥狀,提高患者的生活質(zhì)量,降低手術(shù)的致殘率、致死率。但對(duì)間質(zhì)內(nèi)放療單獨(dú)或者聯(lián)合顯微外科治療兒童部位復(fù)雜的高級(jí)別膠質(zhì)瘤的風(fēng)險(xiǎn)及收益,尚數(shù)據(jù)及長(zhǎng)期隨訪資料來(lái)證明。

4.4 腦干腫瘤的治療 Julow治療1例腦干膠質(zhì)瘤患者,術(shù)前腫瘤體積為 1.98 cm3,隨訪42個(gè)月后腫瘤體積為0.573 cm3,縮小 65.5%。另 1例腦轉(zhuǎn)移瘤患者術(shù)前病灶體積為6.05 cm3,隨訪 8個(gè)月后,腫瘤體縮小 97.4%,僅有 0.16 cm3。結(jié)論為對(duì)于腦干的小體積膠質(zhì)瘤,可活檢明確后立即行間質(zhì)內(nèi)放療。Chuba等治療了9例腦干膠質(zhì)瘤患者(1.2～2歲),其中有 8例患者為彌漫型腦橋膠質(zhì)瘤患者,1例病變位于中腦。腦橋膠質(zhì)瘤患者行外照射治療 50 Gy,于 4～6周后行125I內(nèi)放療。處方劑量為82.9Gy,劑量率為4Gy/h,有4例患者在7～9個(gè)月內(nèi)死亡?；颊呖傮w的平均生存期為 10個(gè)月。其中 1例低級(jí)別膠質(zhì)患者隨訪 36個(gè)月后出現(xiàn)腦水腫癥狀,活檢未發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞,給予高壓氧治療后好轉(zhuǎn)。Mundinger等通過(guò)125I間質(zhì)內(nèi)放療治療 29例腦干膠質(zhì)瘤患者,亦取得了良好效果。

4.5 顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤的治療 Dagnew等共治療了26例顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤患者,于手術(shù)肉眼全切腫瘤后永久性植入125I。術(shù)后平均隨訪 12個(gè)月,腫瘤局部控制率為 96%,3例發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。所有患者術(shù)后KR評(píng)分無(wú)下降且部分較術(shù)前上升,平均生存期為 17.8個(gè)月。認(rèn)為對(duì)于一些患者全身狀態(tài)較差,開(kāi)顱手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)高的患者可以考慮行125I內(nèi)放療。

5 問(wèn)題及展望

粒子植入治療是在不均勻劑量率模式下的照射,目前所能做到的是靶區(qū)的高度適形,但無(wú)法達(dá)到像外照射那樣均勻的劑量分布。因此靶區(qū)周圍的部分腫瘤細(xì)胞可能因接受的照射劑量不足而不能被全部有效殺滅,成為腫瘤復(fù)發(fā)的原因之一。目前文獻(xiàn)中報(bào)道的腫瘤周邊處方治療劑量存在較大差別,確定最理想的劑量將在不影響療效的前提下使毒副反應(yīng)的發(fā)生率和嚴(yán)重程度進(jìn)一步降低,這需要在以后的臨床研究工作中探索。另外,膠質(zhì)細(xì)胞瘤是否因其組織類型、分子結(jié)構(gòu)和基因結(jié)構(gòu)的不同而對(duì)間質(zhì)放療的敏感性存在差異,化療藥物是否能夠增加腫瘤對(duì)間質(zhì)放療的敏感性等有趣問(wèn)題值得進(jìn)一步研究。