熊堯 陳健 陳夏靜 劉立濤 匡文娟 譚顯署 周黎明

(四川大學(xué)華西基礎(chǔ)藥理教研室,四川 成都 610041)

Rtnf為一新合成的阿片類麻醉性鎮(zhèn)痛藥,屬于μ型阿片受體激動劑,臨床通常用于誘導(dǎo)全身麻醉以及全麻狀態(tài)下維持鎮(zhèn)痛,其鎮(zhèn)痛作用及其副作用均呈劑量依賴性。為控制藥品質(zhì)量,保證患者用藥安全,避免不必要的毒副反應(yīng)發(fā)生,本文對其注射用鹽酸鹽的血管刺激性及過敏性進(jìn)行研究。

1 材料與方法

1.1 動物 家兔3只,體重2.5kg,雌雄兼用;豚鼠24只,雌雄兼用,體重200～300g。均購自四川大學(xué)實(shí)驗(yàn)動物中心。

1.2 藥物 注射用 Rtnf,規(guī)格為1 mg?瓶-1,批號：100201,由中國醫(yī)藥集團(tuán)四川抗菌素工業(yè)研究所提供,分別用生理鹽水稀釋成終濃度為 50、250、500μg?ml-1供試驗(yàn)所用。

1.3 方法

1.3.1 血管刺激性實(shí)驗(yàn)[1]

取健康家兔3只,酒精消毒家兔左耳,耳緣靜脈注射2.50μg?ml-1的Rtnf 2.3ml,1次?d-1,注射速度為 2.0ml?min-1,連續(xù)注射3d,每天均在同一部位進(jìn)行注射;右耳緣靜脈注射等容積生理鹽水。于末次滴注24 h后,肉眼觀察兔耳緣靜脈有無刺激反應(yīng);并處死家兔,兩耳分別取距注射部位2 cm近心端耳緣組織經(jīng)10%福爾馬林液固定,常規(guī)脫水,石蠟包埋,行常規(guī)HE染色,鏡下觀察有無組織變性或壞死等明顯刺激性反應(yīng)。

1.3.2 豚鼠過敏實(shí)驗(yàn)[1]

1.3.2.1 致敏 取健康無傷豚鼠24只,隨機(jī)分為：陰性對照組、陽性對照組、Rtnf高、低劑量給藥組(n=6)。分別經(jīng)腹腔注射生理鹽水、雞蛋清(1∶5)、3.6μg?ml-1以及 1.2μg?ml-1的 Rtnf 0.5ml,連續(xù) 5d。

1.3.2.2 攻擊

末次注射后第10 d,各組豚鼠分別經(jīng)后腳掌外側(cè)靜脈注射生理鹽水、1∶5稀釋的雞蛋清、3.6μg?ml-1以及 1.2μg?ml-1的 Rtnf 1.5ml;于注射后15min內(nèi),觀察是否出現(xiàn)過敏反應(yīng),并按表1及表2確定豚鼠的過敏反應(yīng)級數(shù)。

表1 豚鼠過敏反應(yīng)癥狀[2]

表2 豚鼠過敏反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)[2]

2 結(jié)果

2.1 局部刺激實(shí)驗(yàn)

肉眼觀察兔耳注射部位未出現(xiàn)明顯紅腫、充血、壞死等刺激反應(yīng);病理切片顯示對耳緣靜脈無明顯刺激作用。

2.2 豚鼠過敏實(shí)驗(yàn)

Rtnf給藥組無任何過敏反應(yīng)癥狀,而陽性對照組豚鼠于第10 d攻擊后15min內(nèi),發(fā)生咳嗽、抓鼻、豎毛、喘息、痙攣、抽搐、休克、死亡等過敏反應(yīng)癥狀,結(jié)果表明3.6和 1.2μg?ml-1的Rtnf過敏性試驗(yàn)合格。

3 討論

Rtnf為麻醉性鎮(zhèn)痛劑,具有呼吸抑制作用,其呼吸抑制作用同時出現(xiàn)在豚鼠的全身過敏實(shí)驗(yàn)中,應(yīng)嚴(yán)格與過敏反應(yīng)中出現(xiàn)的呼吸抑制作用相區(qū)別。本文研究發(fā)現(xiàn),注射用Rtnf對家兔血管內(nèi)皮無損傷和刺激作用,對豚鼠未出現(xiàn)過敏現(xiàn)象。因此,在本次實(shí)驗(yàn)條件下,注射用Rtnf溶血性試驗(yàn)符合注射用藥安全性要求。

1 國家藥品監(jiān)督管理局.化學(xué)藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則[S].2005.

2 徐叔云,卞如謙,陳 修主編.藥理試驗(yàn)方法學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社出版,2002.