彭澤胄 常蕓

國(guó)家體育總局體育科學(xué)研究所（北京 100061）

適宜負(fù)荷訓(xùn)練可引起心臟形態(tài)結(jié)構(gòu)的可調(diào)節(jié)性、生理性重塑，有利于心臟功能的改善。然而，持續(xù)大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)和急性力竭運(yùn)動(dòng)等超負(fù)荷運(yùn)動(dòng)常引起運(yùn)動(dòng)性心肌微損傷［1］。在正常情況下，心肌細(xì)胞表面的細(xì)胞間粘附分子-1（intercellular adhesion molecules-1，ICAM-1）表達(dá)量極低，但炎性細(xì)胞因子（TNF、IL-1）［2，3］和脂多糖等可誘導(dǎo)心肌細(xì)胞中ICAM-1表達(dá)增強(qiáng)，促使炎性細(xì)胞的粘附和浸潤(rùn)，并釋放有害物質(zhì)，從而引起心肌細(xì)胞凋亡或壞死，但目前仍缺乏系統(tǒng)的有關(guān)過(guò)度訓(xùn)練引起的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致心肌微損傷的研究。本實(shí)驗(yàn)采用一次力竭游泳和反復(fù)力竭游泳運(yùn)動(dòng)建立運(yùn)動(dòng)性心肌微損傷的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型，觀察大鼠心肌ICAM-1蛋白在力竭運(yùn)動(dòng)后不同時(shí)相的表達(dá)變化，探討其在運(yùn)動(dòng)性心肌微損傷及心肌功能異常發(fā)生中的調(diào)節(jié)作用，為心肌微損傷機(jī)制提供理論與實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)對(duì)象與分組

健康雄性SD大鼠100只（維通利華公司提供），2月齡，體重219±8g。國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)嚙齒動(dòng)物飼料喂養(yǎng)，自由飲食。飼養(yǎng)環(huán)境為室溫18±2℃，光照時(shí)間12小時(shí)，相對(duì)濕度40%～55%。將大鼠隨機(jī)分為一次力竭游泳運(yùn)動(dòng)組（n=40）、2周反復(fù)力竭游泳運(yùn)動(dòng)組（n=40）及相應(yīng)對(duì)照組。

1.2 動(dòng)物模型的建立

PVC特制泳池，規(guī)格為 1.6m×0.8m×1.2m，內(nèi)壁光滑，水深約60cm，超過(guò)大鼠身長(zhǎng)2倍，控制水溫在30～33℃。安靜對(duì)照組不運(yùn)動(dòng)。運(yùn)動(dòng)組大鼠進(jìn)入動(dòng)物房后首先適應(yīng)3天，然后進(jìn)行2天適應(yīng)性游泳運(yùn)動(dòng)（20min/次）。一次性力竭組進(jìn)行一次性游泳運(yùn)動(dòng)，游泳大鼠在尾部負(fù)重為體重3%，直至力竭，力竭標(biāo)準(zhǔn)參照Thomas DP報(bào)道［4］，即連續(xù)沉入水中超過(guò) 10秒，撈出后置于平面不能完成翻正反射；在相對(duì)短時(shí)間內(nèi)力竭的大鼠，將其撈出休息5分鐘后，再繼續(xù)進(jìn)行游泳運(yùn)動(dòng)，使每次運(yùn)動(dòng)時(shí)間不少于2小時(shí)。反復(fù)力竭運(yùn)動(dòng)組每天1次力竭運(yùn)動(dòng)，游泳大鼠在尾部負(fù)重為體重3%。每周運(yùn)動(dòng)6天，共運(yùn)動(dòng)2周。每次運(yùn)動(dòng)時(shí)間不少于2小時(shí)。每次運(yùn)動(dòng)后，迅速用干毛巾擦干水分，電吹風(fēng)吹干后，放回籠中休息。

1.3 實(shí)驗(yàn)方法

1.3.1 大鼠心肌取材

一次和反復(fù)力竭運(yùn)動(dòng)組分別于力竭運(yùn)動(dòng)后0、6、12、24小時(shí)取材。100只大鼠全部進(jìn)入取材階段。大鼠腹腔注射10%水合氯醛（1ml/100g體重）麻醉，開(kāi)胸后迅速取出心臟，經(jīng)滅菌生理鹽水清洗后，濾紙吸干并稱(chēng)重，然后迅速垂直于心臟長(zhǎng)軸切取心肌組織兩塊，其中近心尖心肌組織投入福爾馬林液固定24小時(shí)后于石蠟切片機(jī)切取5μm厚的石蠟切片備用，近心底心肌組織置于冰凍切片樣品托，滴加OCT包埋劑后置于液氮冷凍20秒后轉(zhuǎn)入冰凍切片機(jī)恒溫箱，切取7μm厚的冰凍切片置于－70℃超低溫冰箱備用。

1.3.2 免疫熒光染色

主要試劑：羊多克隆ICAM-1抗體購(gòu)于北京中杉生物技術(shù)有限公司；FITC標(biāo)記兔抗山羊IgG購(gòu)于北京中杉生物技術(shù)有限公司；德克薩斯紅標(biāo)記的麥芽凝集素購(gòu)于美國(guó)Invitrogen公司。

由于ICAM-1在心肌細(xì)胞膜上表達(dá)，為了更好的定位，采用雙熒光標(biāo)記，用紅色熒光標(biāo)記細(xì)胞膜，綠色熒光標(biāo)記ICAM-1，具體步驟如下：（1）將－70℃超低溫冰箱保存的冰凍切片取出，室溫復(fù)溫30分鐘后入4℃丙酮固定10分鐘，PBS 漂洗 5分鐘×3；（2）100μg/ml的德克薩斯紅標(biāo)記的麥芽凝集素（美國(guó)Invitrogen公司）室溫孵育45min，經(jīng) PBS漂洗 5分鐘×3；（3）10%正常兔血清封閉，室溫孵育15分鐘；（4）傾去血清，勿洗，滴加1∶50稀釋的山羊抗大鼠ICAM-1（北京中杉金橋生物公司），4℃過(guò)夜，PBS漂洗 5分鐘×3次；（5）滴加1∶50稀釋的 FITC標(biāo)記兔抗山羊IgG，37℃溫箱孵育1小時(shí)，PBS漂洗5分鐘×3次；（6）60%的緩沖甘油封片。

1.3.3 圖像采集與分析

主要儀器：Leica 4000圖像分析儀，單色激發(fā)光源，放大倍數(shù)為200倍，圖像存為1024×1024像素類(lèi)型。每張切片左室、室間隔、右室各隨機(jī)選擇6個(gè)視野，采用Leica Qwin圖像分析系統(tǒng)對(duì)所拍圖像熒光強(qiáng)度進(jìn)行定量，熒光強(qiáng)度用積分灰度代表，參考陰性對(duì)照標(biāo)本中熒光強(qiáng)度，灰度值在40～130之間為蛋白陽(yáng)性表達(dá)。

1.3.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)均用SPSS15.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理，結(jié)果用平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用多因素方差分析，P<0.05為顯著性水平，P<0.01為非常顯著性水平。

2 結(jié)果

由圖1可見(jiàn)，F(xiàn)ITC標(biāo)記蛋白陽(yáng)性表達(dá)呈綠色熒光，基本位于德克薩斯紅標(biāo)記細(xì)胞膜（紅色熒光）的位置，對(duì)照組熒光強(qiáng)度最弱，其他各組熒光染色面積及強(qiáng)度均有不同程度的升高。各運(yùn)動(dòng)組積分灰度值均不同程度高于對(duì)照組，其中以一次力竭即刻和反復(fù)力竭運(yùn)動(dòng)后6小時(shí)最為典型。

2.1 一次力竭運(yùn)動(dòng)后大鼠心肌細(xì)胞內(nèi)ICAM-1蛋白表達(dá)的變化

如表1所示，一次性力竭游泳后，運(yùn)動(dòng)后即刻組大鼠心肌各部位ICAM-1快速表達(dá)，蛋白含量均顯著高于對(duì)照組（P<0.01）；運(yùn)動(dòng)后 6小時(shí)組ICAM-1蛋白含量達(dá)到峰值，并顯著高于其他各時(shí)相組（P<0.01）；運(yùn)動(dòng)后12小時(shí)組和24小時(shí)組心肌各部位ICAM-1蛋白表達(dá)呈下降趨勢(shì)，但仍高于對(duì)照組（P<0.01）。

表1 一次力竭運(yùn)動(dòng)后心肌ICAM-1蛋白表達(dá)總灰度值變化情況

2.2 反復(fù)力竭運(yùn)動(dòng)后大鼠心肌細(xì)胞內(nèi)ICAM-1蛋白表達(dá)的變化

如表2所示，反復(fù)性力竭游泳后，大鼠心肌各部位ICAM-1蛋白含量在力竭后即刻、6小時(shí)組和 12小時(shí)組與對(duì)照組相比均有顯著性差異（P<0.01）；左心室ICAM-1蛋白含量在力竭后24小時(shí)高于對(duì)照組（P<0.05），室間隔和右心室ICAM-1蛋白含量在力竭后24小時(shí)與對(duì)照組相比無(wú)顯著性差異（P>0.05）；反復(fù)力竭后6小時(shí)心肌各部位ICAM-1蛋白含量顯著高于各時(shí)相組（P<0.01）。

表2 反復(fù)力竭運(yùn)動(dòng)后ICAM-1蛋白表達(dá)總灰度值變化情況

2.3 兩種不同力竭運(yùn)動(dòng)后心肌各部位ICAM-1蛋白表達(dá)的變化

兩種不同力竭運(yùn)動(dòng)后各部位ICAM-1蛋白表達(dá)趨勢(shì)基本一致，但表達(dá)量存在差異。大鼠心肌各部位ICAM-1含量反復(fù)力竭運(yùn)動(dòng)后即刻組顯著高于一次力竭后即刻組（P<0.01）；力竭運(yùn)動(dòng)后6小時(shí)蛋白表達(dá)均達(dá)到峰值，在左心室和室間隔處，兩種力竭運(yùn)動(dòng)之間蛋白含量無(wú)顯著性差異（P>0.05），而反復(fù)力竭后 6小時(shí)組右心室 ICAM-1含量顯著高于一次力竭運(yùn)動(dòng)組（P<0.01）；力竭運(yùn)動(dòng)后12小時(shí)組一次力竭運(yùn)動(dòng)后大鼠心肌各部位ICAM-1含量均顯著高于反復(fù)力竭組（P<0.01）；力竭運(yùn)動(dòng)后24小時(shí)組一次力竭后左心室ICAM-1含量高于反復(fù)力竭組（P<0.05），室間隔和右心室ICAM-1含量顯著高于反復(fù)力竭組（P<0.01）。

3 討論

研究表明，心肌局部或全身性炎癥反應(yīng)不管在缺血再灌注后，還是其他因素引起的心肌損傷的發(fā)病過(guò)程中都起著重要作用。王嵐峰［5］通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)急性心肌梗死（AMI）后炎癥指標(biāo)明顯升高，并且炎癥指標(biāo)越高，微循環(huán)灌注越嚴(yán)重。另外，占成業(yè)等［6］對(duì)高血壓左室肥厚時(shí)ICAM-1在心肌中的表達(dá)研究發(fā)現(xiàn)，心肌ICAM-1 mRNA和蛋白表達(dá)水平及巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)顯著增加，心肌ICAM-1過(guò)度表達(dá)及其介導(dǎo)的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)可能參與了高血壓左室肥厚的發(fā)病過(guò)程，提示炎癥反應(yīng)參與心肌損傷的發(fā)病過(guò)程。而趙敬國(guó)［7］從運(yùn)動(dòng)引起心肌損傷的角度，對(duì)一次性力竭運(yùn)動(dòng)后不同時(shí)相心肌的光鏡結(jié)構(gòu)呈現(xiàn)出一系列的動(dòng)態(tài)改變進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)后即刻部分心肌纖維變性、濁腫、毛細(xì)血管充血；3小時(shí)可見(jiàn)有少數(shù)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)；24小時(shí)則可見(jiàn)心肌細(xì)胞點(diǎn)狀壞死及炎細(xì)胞浸潤(rùn)灶。這提示一次性力竭運(yùn)動(dòng)后有炎癥反應(yīng)參與。但炎癥反應(yīng)是否參與運(yùn)動(dòng)性心肌微損傷及具體機(jī)制目前還未見(jiàn)報(bào)道。

ICAM-1屬于粘附分子免疫球蛋白超家族類(lèi)，在體內(nèi)分布廣泛，包括各種上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)、單核巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞，心肌細(xì)胞也能表達(dá)ICAM-1。在多種炎性介質(zhì)（如TNF-α、IL-1等）的刺激下，通過(guò)激活核因子KappaB（NF-KB）、活化蛋白-1（AP-1）、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子（STAT）等，可促進(jìn)ICAM-1分子的表達(dá)上調(diào)［8，9］，并參與多種細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)，引起細(xì)胞骨架蛋白結(jié)構(gòu)與功能的改變，參與調(diào)節(jié)機(jī)體的正常生長(zhǎng)發(fā)育，參與調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的分化，促進(jìn)細(xì)胞間粘附及細(xì)胞活化，參與細(xì)胞因子產(chǎn)生。近年來(lái)的研究表明，ICAM-1的異常表達(dá)與心肌損傷、心功能衰竭、心臟移植排斥等多種心血管疾病的發(fā)病及治療有關(guān)［10］。

研究發(fā)現(xiàn)，ICAM-1通過(guò)與LFA-1結(jié)合參與炎癥反應(yīng)免疫細(xì)胞作用、微血管損害、血栓形成及缺血再灌注損傷等病理過(guò)程。吳弘等［11］通過(guò)實(shí)驗(yàn)觀察缺氧/復(fù)氧對(duì)心肌細(xì)胞與PMN粘附效應(yīng)的影響及ICAM-1和淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原（LFA-1）在PMN介導(dǎo)的心肌細(xì)胞損傷中的作用發(fā)現(xiàn)，缺氧/復(fù)氧使心肌細(xì)胞與PMN粘附效應(yīng)增加，心肌細(xì)胞損傷加重，ICAM-1和LFA-1參與這一過(guò)程；毛宗珍等［12］通過(guò)建立不同負(fù)荷大鼠運(yùn)動(dòng)模型，觀察大鼠心肌超微結(jié)構(gòu)及ICAM-1表達(dá)發(fā)現(xiàn)，一般訓(xùn)練組心肌呈與有氧代謝相適應(yīng)的生理性肥大，心肌細(xì)胞ICAM-1表達(dá)為陰性；過(guò)度負(fù)荷組大鼠心肌呈現(xiàn)病理性改變，心肌細(xì)胞ICAM-1表達(dá)明顯增多。

本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，反復(fù)進(jìn)行的持續(xù)大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)和急性力竭運(yùn)動(dòng)可對(duì)機(jī)體產(chǎn)生不利影響，導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)性疲勞與損傷發(fā)生，尤其是運(yùn)動(dòng)性心肌微損傷，這種損傷在6小時(shí)的時(shí)相較嚴(yán)重，24小時(shí)后有所減輕，這些特點(diǎn)與臨床上的缺血再灌注損傷相似。由于運(yùn)動(dòng)性缺氧復(fù)氧過(guò)程對(duì)心肌結(jié)構(gòu)功能的影響與臨床醫(yī)學(xué)中的心肌缺血再灌注損傷癥狀十分相似，我們可將這種由于劇烈運(yùn)動(dòng)及運(yùn)動(dòng)后恢復(fù)期而引發(fā)心肌缺氧復(fù)氧過(guò)程，從而導(dǎo)致心肌結(jié)構(gòu)功能的改變稱(chēng)之為運(yùn)動(dòng)性缺血再灌注損傷。在對(duì)力竭運(yùn)動(dòng)后不同時(shí)相大鼠心肌ICAM-1的觀察中發(fā)現(xiàn)，兩種不同力竭運(yùn)動(dòng)后6小時(shí)組ICAM-1含量表達(dá)出現(xiàn)最高值，我們認(rèn)為這是缺血再灌注的直接表現(xiàn)。正常情況下，心肌ICAM-1很少表達(dá)，心肌缺血時(shí)促使心肌分泌促炎因子，激活了ICAM-1的表達(dá)，促進(jìn)中性粒細(xì)胞與心肌細(xì)胞的粘附并發(fā)揮其毒害作用，直接導(dǎo)致了心肌損傷，這與Lee等［13］對(duì)心肌損傷機(jī)制的研究結(jié)果類(lèi)似。另外，Polazzo［14］用ICAM-1基因被敲出的鼠進(jìn)行心肌缺血再灌注實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與正常鼠相比，ICAM-1基因陰性鼠心肌損傷程度明顯減輕；ICAM-1基因陰性鼠重新轉(zhuǎn)染ICAM-1基因，再進(jìn)行缺血再灌注實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)染ICAM-1基因鼠心肌損傷程度明顯加重，用ICAM-1單克隆抗體可減輕缺血再灌注造成的心肌損害，說(shuō)明ICAM-1對(duì)心肌缺血再灌注損傷的發(fā)生有重要意義。當(dāng)發(fā)生炎癥反應(yīng)等病理過(guò)程時(shí)，血管內(nèi)滾動(dòng)的PMN通過(guò)其LFA-1與VEC上的ICAM-1結(jié)合，從而相互粘附。一旦粘附發(fā)生后即可通過(guò)多種機(jī)制損傷組織，如進(jìn)一步吸附血小板及PMN造成毛細(xì)血管堵塞呈無(wú)血流狀態(tài)，此時(shí)微循環(huán)中的PMN與心肌細(xì)胞只隔一層VEC，PMN可釋放OFR、彈性蛋白酶等損傷介質(zhì)直接擴(kuò)散到心肌細(xì)胞產(chǎn)生損傷；PMN還可跨膜遷移到ICAM-1表達(dá)增加的心肌細(xì)胞內(nèi)，直接釋放溶細(xì)胞物質(zhì)如穿孔素等造成心肌細(xì)胞壞死。

本研究發(fā)現(xiàn)，兩種力竭運(yùn)動(dòng)后即刻，大鼠心肌ICAM-1含量明顯上升，力竭后6小時(shí)達(dá)到最高值，這與缺血再灌注對(duì)心肌造成的損傷時(shí)相趨勢(shì)一致。雖然運(yùn)動(dòng)性缺血再灌注損傷是在機(jī)體保護(hù)性抑制系統(tǒng)監(jiān)控下發(fā)生的一個(gè)主動(dòng)缺氧的過(guò)程，但是反復(fù)力竭運(yùn)動(dòng)能夠引起過(guò)度疲勞，導(dǎo)致心肌超微結(jié)構(gòu)嚴(yán)重紊亂、心律失常、心功能降低等情況，使結(jié)構(gòu)功能出現(xiàn)不可逆的改變。在一次力竭后24小時(shí)組中，大鼠心肌各部位ICAM-1含量與對(duì)照組相比均有顯著差異，說(shuō)明在一次力竭24小時(shí)后，導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)的損傷和功能上的改變，在短時(shí)間內(nèi)無(wú)法完全恢復(fù)；而反復(fù)力竭24小時(shí)組心臟左心室ICAM-1含量顯著高于對(duì)照組，右心室和室間隔ICAM-1含量與對(duì)照組無(wú)顯著性差異，說(shuō)明兩種情況，一是反復(fù)力竭運(yùn)動(dòng)后心肌炎癥反應(yīng)基本恢復(fù)到正常水平；二是心肌細(xì)胞壞死導(dǎo)致產(chǎn)生ICAM-1減少，所以蛋白含量與對(duì)照組無(wú)顯著性差異。

在對(duì)兩種力竭運(yùn)動(dòng)各時(shí)相的觀察中，在一次力竭運(yùn)動(dòng)后即刻、6小時(shí)和12小時(shí)左心室ICAM-1含量要高于室間隔和右心室，推測(cè)在力竭運(yùn)動(dòng)過(guò)程中，心臟以提高心率來(lái)維持心輸出量，左心室在快速收縮泵血的過(guò)程中，容易造成自身缺血缺氧的狀態(tài)，從而引起炎癥反應(yīng)的速度和程度要快于室間隔和右心室；一次力竭后24小時(shí)左心室ICAM-1含量低于室間隔和右心室，這可能與左心室在力竭運(yùn)動(dòng)后恢復(fù)時(shí)供血充足有關(guān)，也有可能是左心室心肌壞死程度要高于室間隔和右心室；而反復(fù)力竭后即刻、12小時(shí)和24小時(shí)左心室ICAM-1含量高于室間隔和右心室，由于反復(fù)力竭對(duì)心肌造成的損害遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于一次性力竭，在恢復(fù)過(guò)程中，復(fù)氧復(fù)血反而加重了心肌損傷，這與缺血再灌注造成心肌損傷的結(jié)果類(lèi)似。另外，在對(duì)大鼠心肌各部位進(jìn)行一次性力竭和反復(fù)性力竭比較發(fā)現(xiàn)，反復(fù)性力竭后即刻組大鼠心肌各部位ICAM-1蛋白含量均顯著高于一次性力竭后即刻組，說(shuō)明反復(fù)力竭運(yùn)動(dòng)對(duì)大鼠心肌造成的缺血缺氧程度要大于一次性力竭運(yùn)動(dòng)，促使大鼠心肌快速表達(dá)；此外，兩種力竭運(yùn)動(dòng)之間比較，一次性力竭運(yùn)動(dòng)后12小時(shí)組和24小時(shí)組大鼠心肌各部位ICAM-1含量要顯著高于反復(fù)力竭運(yùn)動(dòng)，推測(cè)反復(fù)力竭后大鼠心肌對(duì)缺血缺氧耐受性提高，恢復(fù)程度要好于一次力竭運(yùn)動(dòng)；另外一種可能是反復(fù)力竭不僅僅只引起心肌發(fā)生微損傷，甚至引起心肌壞死，在ICAM-1介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的過(guò)程中過(guò)度耗竭，或者是壞死的心肌細(xì)胞產(chǎn)生的ICAM-1減少等緣故。

4 總結(jié)

4.1 一次力竭運(yùn)動(dòng)和反復(fù)力竭運(yùn)動(dòng)后心肌各部位出現(xiàn)ICAM-1表達(dá)上升，心肌呈現(xiàn)缺血缺氧性改變，其改變可能與急性大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)引起炎癥反應(yīng)造成心肌損傷有關(guān)。

4.2 力竭運(yùn)動(dòng)后心肌在缺血缺氧的條件下刺激ICAM-1的快速表達(dá)，可誘導(dǎo)細(xì)胞因子的激活，介導(dǎo)心肌細(xì)胞的粘附和浸潤(rùn)等炎癥反應(yīng)，構(gòu)成運(yùn)動(dòng)性心肌微損傷的發(fā)生機(jī)制之一。

4.3 力竭運(yùn)動(dòng)后24小時(shí)ICAM-1不同程度下降，也提示急性大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)后心肌ICAM-1改變可能具有可恢復(fù)性，有別于病理性改變。

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