伍楚蓉 楊文

培美曲塞聯(lián)合順鉑一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌

伍楚蓉 楊文

目的觀察培美曲塞聯(lián)合順鉑一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌的近期療效及安全性。方法對32例經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查確診的晚期非小細(xì)胞肺癌初治患者進(jìn)行培美曲塞聯(lián)合順鉑化療。培美曲塞500 mg/m2，第1天靜脈滴注;順鉑:75 mg/m2，第1天靜脈滴注，或順鉑30 mg/m2，靜脈滴注，連用3 d。每3周為1個(gè)周期重復(fù)，連用2～6個(gè)周期，進(jìn)行療效評價(jià)。結(jié)果可評價(jià)32例病例中，無CR，PR11例，SD14例，PD7例。有效率為34.38%，疾病控制率為78.13%;臨床受益反應(yīng)率為71.88%。全組毒副反應(yīng)較輕，主要為骨髓抑制及胃腸道反應(yīng)，無治療相關(guān)死亡。結(jié)論培美曲塞聯(lián)合順鉑一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌療效肯定，毒副反應(yīng)可以耐受，可推薦作為晚期非小細(xì)胞肺癌的規(guī)范一線治療方法。

非小細(xì)胞肺癌;培美曲塞;化療

肺癌是一種最常見的惡性腫瘤，其中非小細(xì)胞肺癌(Nonsmall cell lung cancer，NSCLC)占肺癌75% ～80%，臨床確診時(shí)約2/3患者已處于中晚期階段，喪失了根治性手術(shù)的時(shí)機(jī)，故以化療為主的綜合治療在晚期NSCLC治療中占有重要地位［1］。近幾年來隨著新藥的不斷出現(xiàn)，NSCLC的治療效果得到了較大的提高。培美曲塞(Pemetrexed，PEM)是一種新型的多靶點(diǎn)抗葉酸制劑，不良反應(yīng)小，與鉑類藥物聯(lián)合應(yīng)用治療晚期NSCLC目前受到推崇。本文采用培美曲塞聯(lián)合順鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌取得較好療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 入組標(biāo)準(zhǔn):①均為病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查確診的晚期非小細(xì)胞肺癌的初治患者;②ECOG行為狀態(tài)評分均在0～2分;③按照國際TNM分期均為不可手術(shù)的ⅢB期及Ⅳ期患者;④至少有1個(gè)雙徑可測量的病灶，螺旋CT掃描直徑≥10mm者;⑤所有患者均無主要器官的功能障礙，血常規(guī)、肝、腎功能及心臟功能基本正常;⑥所有患者均簽署書面知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):①患者主動要求退出而未能按規(guī)定完成計(jì)劃內(nèi)治療者;②治療中出現(xiàn)難以耐受的并發(fā)癥、病情進(jìn)展可退出研究。2007年10月至2009年8月共有32例患者入組，其中男20例，女12例;年齡31～73歲，中位年齡55歲。

1.2 治療方法 培美曲塞:500 mg/m2，第1天靜脈滴注;首次培美曲塞給藥前7 d肌內(nèi)注射維生素B121000 μg/次，每9周重復(fù)1次;首次培美曲塞給藥前7 d口服葉酸400 μg/d，持續(xù)至培美曲塞末次藥物給予后3周。培美曲塞用藥前日、當(dāng)日和次日口服地塞米松8 mg/d。順鉑:75mg/m2，第1天靜脈滴注，或順鉑30 mg/m2，靜脈滴注，連用3 d?；熐敖o予5-HT3受體拮抗劑預(yù)防性止吐治療，≥Ⅱ度骨髓抑制者給予重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(rhG-CSF)治療。每3周為1個(gè)周期重復(fù)，每2個(gè)周期評估療效，若有效繼續(xù)使用滿4～6個(gè)周期。

1.3 評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 療效評價(jià)按RECIST標(biāo)準(zhǔn)判定為完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD)，有效率(RR)為CR+PR，疾病控制率(DCR)為CR+PR+SD。

1.4 臨床受益反應(yīng) 臨床受益反應(yīng)(Clinical benefit reponse，CBP)標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)，即止痛藥用量減少≥50%;疼痛程度減輕≥50%;體力狀況改善≥20分;體質(zhì)量增加≥7%;持續(xù)4周以上的一種臨床改善，且其他項(xiàng)目都沒有再惡化時(shí)，即認(rèn)為具有臨床受益反應(yīng)。

1.5 毒副反應(yīng) 按照美國NCI制定的毒性評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(CTC，第3版)評價(jià)毒性反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 32例患者均按計(jì)劃完成了相應(yīng)的治療，無中途退出及治療相關(guān)死亡發(fā)生，共完成114周期，化療中位周期數(shù)為3.8個(gè)(2～6)?？稍u價(jià)32例病例中，無CR，PR11例，SD14例，PD7例。有效率(RR)為 34.38%，疾病控制率(DCR)為78.13%。見表1。

2.2 臨床受益反應(yīng) 全組臨床受益反應(yīng)評價(jià)有效者共25例，占71.88%。其中化療后體力狀況改善≥20分17例(53.13%)，體質(zhì)量增加≥7%11例(34.38%)，其余均穩(wěn)定在原評分，無評分下降者。

2.3 毒副反應(yīng) 全組毒副反應(yīng)較輕，主要為骨髓抑制及胃腸道反應(yīng)，其中Ⅲ、Ⅳ毒副反應(yīng)有白細(xì)胞減少、貧血、和惡心/嘔吐，分別為9.38%、6.25%及12.5%?？傮w不良反應(yīng)輕微，均可耐受，對癥處理后均能恢復(fù)正常，無治療相關(guān)死亡。見表2。

表1 培美曲塞聯(lián)合順鉑一線治療晚期NSCLC 的療效評價(jià)

表2 培美曲塞聯(lián)合順鉑一線治療晚期NSCLC的毒副反應(yīng)情況(例，%)

3 討論

化療是晚期NSCLC的主要治療手段，以全身化療為主的綜合治療有助于延長晚期NSCLC患者的生存期，提高患者的生存質(zhì)量［2］?，F(xiàn)已有多種治療NSCLC有效的新藥進(jìn)入臨床，聯(lián)合這些藥物1年生存率為30% ～40%，優(yōu)于單藥治療。目前認(rèn)為，以鉑類藥物為基礎(chǔ)的新藥兩藥聯(lián)合方案是治療晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案［3，4］。Ⅲ期隨機(jī)臨床研究試驗(yàn)表明許多含鉑方案的二聯(lián)方案具有相似的客觀緩解率和生存率［5，6］。但含鉑的二聯(lián)方案在毒性反應(yīng)、使用方便性和費(fèi)用上略有差異。

培美曲塞是一種新型多靶點(diǎn)抗葉酸化療藥物，通過干擾細(xì)胞復(fù)制過程中葉酸代謝途徑而發(fā)揮抗腫瘤作用，對包括NSCLC在內(nèi)的多種腫瘤具有活性。主要作用機(jī)制為阻斷DNA復(fù)制以及細(xì)胞分裂所需要的酶-胸苷酸合成酶、甘氨酰胺核苷酸甲?；D(zhuǎn)移酶、二氫葉酸還原酶，使細(xì)胞分裂停止于S期，影響腫瘤細(xì)胞DNA和RNA合成，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長［7］。一項(xiàng)有571例患者入組的大型隨機(jī)Ⅲ期臨床研究，對比單藥培美曲塞與多西他賽二線治療NSCLC，無論有效率(9.1%vs.8.8%)、中位生存期(8.3個(gè)月vs.7.9個(gè)月)還是1年生存率(均為29.7%)，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是中性粒細(xì)胞下降、粒細(xì)胞性發(fā)熱及脫發(fā)等藥物性不良反應(yīng)，培美曲塞組顯著降低［8］?；诖隧?xiàng)研究，美國FDA已批準(zhǔn)培美曲塞為晚期NSCLC二線標(biāo)準(zhǔn)治療藥物。培美曲塞與鉑類藥物聯(lián)合一線治療晚期NSCLC的Ⅱ期臨床研究表明，培美曲塞/鉑類聯(lián)合方案的療效與其它常用的含鉑兩藥方案相似，而毒性反應(yīng)的發(fā)生率則明顯較低［9，10］。一項(xiàng)旨在比較培美曲塞與吉西他濱分別聯(lián)合順鉑一線治療晚期NSCLC的前瞻性、隨機(jī)、多中心、Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示，培美曲塞+順鉑和吉西他濱+順鉑一線治療晚期NSCLC的總生存期相似，而培美曲塞組Ⅲ/Ⅳ級血液學(xué)毒性發(fā)生率較低。腺癌和大細(xì)胞癌亞組患者的生存期在培美曲塞組要優(yōu)于吉西他濱組(11.8個(gè)月 vs.10.4個(gè)月，P=0.03)，而在鱗癌亞組中，培美曲塞組的生存期則較吉西他濱組短(9.4個(gè)月 vs.10.8個(gè)月，P=0.05)［11］。基于該研究結(jié)果，NCCN指南認(rèn)為培美曲塞+順鉑一線治療非鱗癌的療效優(yōu)于吉西他濱+順鉑，且毒性更低。

本文采用培美曲塞聯(lián)合順鉑一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌32例，取得較好療效。32例患者中無完全緩解，總有效率為34.38%，疾病控制率為 78.13%，臨床受益反應(yīng)率為71.88%。全組均給予補(bǔ)充葉酸和維生素B12，毒副反應(yīng)較輕，主要為骨髓抑制及胃腸道反應(yīng)，無治療相關(guān)死亡。說明培美曲塞聯(lián)合順鉑的化療方案一線治療晚期NSCLC是有效的，且毒副反應(yīng)較輕，患者均能耐受，依從性好。

綜上所述，培美曲塞聯(lián)合順鉑一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌療效肯定，毒副反應(yīng)可以耐受，可推薦作為晚期非小細(xì)胞肺癌的規(guī)范一線治療方法。

［1］Laskin JJ，Sandler AB.First-line treatment for advanced non-small cell lung cancer.Oncology(Williston Park)，2005，19(13):1671-1680.

［2］Spigel DR，Greco FA.Chemotherapy in metastatic and locally advanced non-small cell lung cancer.Simin Surg Oncol，2003，21(2):98-110.

［3］Sorenson S，Glimelius B，Nygren P.A systematic overview of chemotherapy effects in non-small cell lung cancer.Acta Oncol，2001，40(2-3):327-339.

［4］Gridelli C，Gallo C，Shepherd FA，et al.Gemcitabine plus vinorelbine compared with cisplatin plus vinorelbme or cisplatin plus gemeitabine for advanced non-small-cell lung cancer.J Clin Oncol，2003，21(16):3025-3034.

［5］Kelly K，Crowley J，Bunn PA Jr，et al.Randomized phase III trial of paclitaxel plus carboplatin versus vinorelbine plus cisplatin in the treatment of patients with advanced non-small cell lung cancer:a Southwest Oncology Group trial.J Clin Oncol，2001，19(13):3210-3218.

［6］Schiller JH，Harrington D，Belani CP，et al.Eastern Cooperative Oncology Group.Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small cell lung cancer.N Engl J Med，2002，346(2):92-98.

［7］Calvert H.An overview of folate metabolism:features relevant to the action and toxicities of antifolate anticancer agents.Semi Oncol，1999，26(Suppl):3-10.

［8］Hanna N，Shepherd FA，F(xiàn)ossella FV，et al.Randomized phaseⅢ trial of pemetrexed versus docetaxel in patients with non-small cell lung cancer previously treated with chemotherapy.J Clin Oncol，2004，22(9):1589.

［9］Scagliotti GV，Kortsik C，Dark GG，et al.Pemetrexed combined with oxaliplatin or carboplatin as first-line treatment in advanced nonsmall cell lung cancer:a multicenter，randomized，phaseⅡ trial.Clin Cancer Res，2005，11(2 Pt 1):690-696.

［10］Zinner RG，F(xiàn)ossella FV，Gladish GW，et al.Phase II study of pemetrexed in combination with carboplatin in the first-line treatment of advanced nonsmall cell lung cancer.Cancer，2005，104(11):2449-2456.

［11］Scagliotti GV，Parikh P，von Pawel J，et al.Phase III study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients with advanced-stage NSCLC.J Clin Oncol，2008，26(21):3543-3551.

Ob jective To explore the clinically efficacy and toxicity of pemetrexed combined cisplatin as first-line treatment in advanced non-small cell lung cancer(NSCLC).MethodsA total of thirty-two chemotherapy-naive patients with stage IIIB or IV NSCLC were enrolled in this study and all of these patients had been confirmed with pathology or cytology.Patients

pemetrexed 500 mg/m2on day 1 and cisplatin 75 mg/m2on day 1 or 30 mg/m2for three days.Every 3 weeks as one cycle.All patients who received 2 or more cycles could be evaluated.ResultsThirty-two patients were evaluable forObjectiveresponse，no CR，PR 11cases.SD 14 cases and PD 7 case.The response rate was 34.38%.The disease control rate was 78.13%.The clinical beneficial response rate was 71.88%.The common adverse effects were hematological toxicity and gastrointestinal response，and significantly lower.There was no coresponding death during treatment.ConclusionTreatment with pemetrexed combined cisplatin show good clinically efficacy，and with low side effects in the firstline treatment of patients with advanced NSCLC and should be considered a standard treatment option for firstline NSCLC when available.

Non-small cell lung cancer;Peme trexed;Chemotherapy

Pemetrexed combined with cisplatin as first-line treatment in advanced non-small cell lung cancer

WU Chu-rong，YANG Wen.Department of Oncology，Nanhai Hospital Affiliated to Southern Medical University，F(xiàn)oshan 528200，China

528200南方醫(yī)科大學(xué)附屬南海醫(yī)院腫瘤科