蘇 娜，徐，唐 堯（.四川大學(xué)華西醫(yī)院藥劑科，成都市6004；2.四川大學(xué)華西臨床醫(yī)學(xué)院，成都市 6004）

急性腦梗死（ACI）是臨床常見(jiàn)的神經(jīng)科疾病，致死、致殘率較高，目前的治療手段主要為溶栓、抗栓及腦保護(hù)治療。依達(dá)拉奉（Edaravone）是一種腦神經(jīng)保護(hù)劑，具有很強(qiáng)的自由基清除及抗過(guò)氧化作用[1]，可改善急性腦梗死所致的神經(jīng)癥狀，恢復(fù)生活自理能力，減輕日?；顒?dòng)障礙及腦梗死急性發(fā)作的癱瘓。疏血通可以直接抑制血管損傷后局部的血液凝固及附壁血栓的形成，降低膽固醇和血黏度，高效迅速的改善腦部血液循環(huán)，增加腦血流量[2]。臨床上有采用疏血通與依達(dá)拉奉聯(lián)用治療ACI的報(bào)道，本研究擬系統(tǒng)評(píng)價(jià)疏血通聯(lián)合依達(dá)拉奉治療ACI的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM，1978～2009.12）、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI，1979～2009.12）。檢索詞：“依達(dá)拉奉”、“疏血通”、“急性腦梗死”、“對(duì)照試驗(yàn)”、“隨機(jī)”等。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類(lèi)型。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。

1.2.2 研究對(duì)象。腦梗死患者、年齡、性別不限；均為首次發(fā)病且72 h內(nèi)未予正規(guī)治療者；診斷符合1995年全國(guó)第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議制定的《各類(lèi)腦血管病診斷要點(diǎn)》[3]，并經(jīng)頭顱CT或MRI證實(shí)。

1.2.3 干預(yù)措施。①疏血通與依達(dá)拉奉聯(lián)用對(duì)比常規(guī)治療；②疏血通與依達(dá)拉奉聯(lián)用對(duì)比依達(dá)拉奉單用。

1.2.4 結(jié)局指標(biāo)。主要觀察指標(biāo)：痊愈率；總有效率及不良反應(yīng)。

1.2.5 排除標(biāo)準(zhǔn)。排除腦出血者、有心肌梗死者、有自身免疫性疾病者、腫瘤患者、合并感染性疾病者（如嚴(yán)重的上呼吸道感染、肺炎、高熱等）、有嚴(yán)重的肝腎功能損害者。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)參考Juni等[4]和Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.0.0版關(guān)于RCT的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[5]進(jìn)行：1）基線是否一致；2）隨機(jī)方法是否正確；3）是否采用盲法；4）是否做到分配隱藏；5）有無(wú)失訪或退出；6）是否采用意向治療分析（ITT）。所有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)均滿(mǎn)足者，發(fā)生偏倚的可能性最低，評(píng)為A級(jí)；如其中任何一條或多條質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)僅部分滿(mǎn)足（或不清楚），則該研究存在相應(yīng)偏倚的可能性為中等，評(píng)為B級(jí)；如其中任何一條或多條完全不滿(mǎn)足（未使用或不正確），則該研究存在相應(yīng)偏倚的高度可能性，評(píng)為C級(jí)。

1.4 資料提取

文獻(xiàn)檢索結(jié)果以數(shù)據(jù)庫(kù)形式保存，采用量表方式規(guī)范記錄（包括文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)表、文獻(xiàn)信息提取表、與不良反應(yīng)列表）。由2名評(píng)價(jià)員對(duì)納入試驗(yàn)獨(dú)立進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)和資料提取，然后交叉核對(duì)，必要時(shí)致電原文獻(xiàn)作者確定試驗(yàn)具體實(shí)施過(guò)程，如發(fā)生分歧通過(guò)討論或由第三位研究者協(xié)助解決。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.0.0軟件進(jìn)行Meta分析。首先對(duì)納入研究進(jìn)行異質(zhì)性（臨床異質(zhì)性和方法學(xué)異質(zhì)性）分析，然后根據(jù)異質(zhì)來(lái)源對(duì)各研究進(jìn)行亞組分析。異質(zhì)性分析采用χ2檢驗(yàn)，顯著水平α＝0.10[6]；同時(shí)根據(jù)I2判斷異質(zhì)性的大小，I2≤25%為低度異質(zhì)性，25%～50%為中度異質(zhì)性，≥50%則為高度異質(zhì)性[7]。研究結(jié)果采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。對(duì)結(jié)果測(cè)量的分類(lèi)變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）并用95%可信區(qū)間（CI）表示療效效應(yīng)量。

2 結(jié)果

2.1 研究基本情況

本文共收集11篇有關(guān)疏血通聯(lián)合依達(dá)拉奉用于ACI治療的臨床RCT文獻(xiàn)，全部為中文。11篇文獻(xiàn)中，共納入ACI患者967例（試驗(yàn)組487例，對(duì)照組480例）。干預(yù)措施分為2組：1）疏血通與依達(dá)拉奉聯(lián)用對(duì)比常規(guī)治療[8，10～13，15，17]；2）疏血通與依達(dá)拉奉聯(lián)用對(duì)比依達(dá)拉奉單用[9，14，16，18]。各納入研究的基本特征詳見(jiàn)表1。

表1 11篇納入研究的特征Tab 1 Characteristics of 11 included RCTs

表2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)Tab 2 Methodological quality evaluation of 11 included RCTs

2.2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

根據(jù)檢索策略，檢索得到651篇文獻(xiàn)，經(jīng)初步篩選得到對(duì)照試驗(yàn)12篇，最后共納入文獻(xiàn)11篇[8～18]。本研究納入的11篇RCT均對(duì)分組后患者的基線情況進(jìn)行報(bào)道，只有1篇[18]RCT在文中提及“隨機(jī)”并且敘述了隨機(jī)方法；所有文獻(xiàn)均未報(bào)道盲法及隱藏分組的情況和失訪情況，未進(jìn)行ITT，評(píng)分均為C級(jí)，詳見(jiàn)表2。

2.3 疏血通與依達(dá)拉奉聯(lián)用對(duì)比常規(guī)治療

2.3.1 痊愈率。共有 6 項(xiàng)研究[8，10，12，13，15，17]報(bào)道了 ACI患者接受治療后的痊愈率，以神經(jīng)功能缺損評(píng)分（ESS）的增分率判斷療效，評(píng)定447例患者住院14 d的痊愈率，6項(xiàng)RCT聯(lián)用組和常規(guī)組的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，Meta分析有較好的同質(zhì)性（P＝0.70，I2＝0）。結(jié)果顯示，ACI患者在接受疏血通聯(lián)合依達(dá)拉奉治療后，痊愈率高于常規(guī)組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR1.75，95%CI（1.30，2.35）]，詳見(jiàn)圖1。

2.3.2 總有效率。共有 6 項(xiàng)研究[8，10，12，13，15，17]報(bào)道了 447 例患者治療后的總有效率，6項(xiàng)RCT的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，Meta分析有較好的同質(zhì)性（P＝0.57，I2＝0）。結(jié)果顯示，聯(lián)用組在治療后的總有效率優(yōu)于常規(guī)組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR1.38，95%CI（1.22，1.55）]，詳見(jiàn)圖2。

2.4 疏血通與依達(dá)拉奉聯(lián)用對(duì)比依達(dá)拉奉單用治療

2.4.1 痊愈率。共有4項(xiàng)研究[9，14，16，18]報(bào)道了466例ACI患者接受治療后的痊愈率，4項(xiàng)RCT聯(lián)用組和單用組的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，4項(xiàng)RCT進(jìn)行Meta分析有較好的同質(zhì)性（P＝0.43，I2＝0）。結(jié)果顯示，聯(lián)用組在治療后的痊愈率優(yōu)于單用組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR1.43，95%CI（1.03，1.97）]，詳見(jiàn)圖3。

圖1 依達(dá)拉奉聯(lián)合疏血通對(duì)比常規(guī)藥物治療ACI痊愈率的Meta分析森林圖Fig 1 Meta-analysis forest plot of cure rate of edaravone combined with shuxuetong vs.routine medicine for ACI

圖2 依達(dá)拉奉聯(lián)合疏血通對(duì)比常規(guī)藥物治療ACI總有效率的Meta分析森林圖Fig 2 Meta-analysis forest plot of total effective rate of edaravone combined with shuxuetong vs.routine medicine for ACI

圖3 依達(dá)拉奉聯(lián)合疏血通對(duì)比依達(dá)拉奉治療ACI痊愈率的Meta分析森林圖Fig 3 Meta-analysis forest plot of basic cure rate of edaravone combined with shuxuetong vs.edaravone for ACI

2.4.2 總有效率。共有 4項(xiàng)研究[9，14，16，18]報(bào)道了 466例患者治療后的總有效率，4項(xiàng)RCT的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，Meta分析異質(zhì)性較低（P＝0.31，I2＝16%）。結(jié)果表明，聯(lián)用組治療后的總有效率優(yōu)于單用組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR1.16，95%CI（1.06，1.27）]，詳見(jiàn)圖4。

圖4 依達(dá)拉奉聯(lián)合疏血通對(duì)比依達(dá)拉奉治療ACI總有效率的Meta分析森林圖Fig 4 Meta-analysis forest plot of total effective rate of edaravone combined with shuxuetong vs.edaravone for ACI

3 討論

ACI是由于腦動(dòng)脈粥樣硬化、血栓形成、大動(dòng)脈粥樣斑塊脫落所致。ACI治療主要包括三方面[19]：（1）使用溶栓藥物促使閉塞血管快速再通以及缺血組織的灌注；（2）使用抗血栓藥物或者抗血小板藥物改善缺血半暗帶的微循環(huán)；（3）神經(jīng)保護(hù)治療。常規(guī)治療通常給予抗血小板聚集、降壓、脫水、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)藥等治療。

疏血通注射液是國(guó)內(nèi)第1個(gè)動(dòng)物類(lèi)中藥復(fù)方注射劑，主要成分為水蛭、地龍。水蛭能破血逐瘀通絡(luò)，地龍可活血化瘀通絡(luò)，二者配伍具有活血化瘀的功效。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究證明，水蛭主要含水蛭素，此外尚含有肝素、抗血栓素等，對(duì)血栓形成有明顯的抑制作用；地龍主要成分為蚯蚓素、蚯蚓熱堿、堿氨酸衍生物等多種氨基酸，具有抗凝血和抗血栓以及溶解纖維蛋白原作用[20]。疏血通通過(guò)抗凝、溶栓和改變腦血管血液流變學(xué)的多種作用，進(jìn)而保護(hù)腦神經(jīng)缺血性損傷治療缺血性腦血管疾病。

缺血性腦損傷的神經(jīng)保護(hù)是未來(lái)治療ACI的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[21]，疏血通與依達(dá)拉奉聯(lián)用，可以通過(guò)抗凝、溶栓以及腦神經(jīng)保護(hù)3個(gè)方面治療ACI，從而使臨床治療效果起到疊加的作用。本研究納入疏血通聯(lián)合依達(dá)拉奉治療ACI的RCT，通過(guò)對(duì)比常規(guī)治療和單用依達(dá)拉奉治療，分別對(duì)治療后患者痊愈率、總有效率2個(gè)指標(biāo)進(jìn)行分析。結(jié)果表明，疏血通聯(lián)合依達(dá)拉奉后能明顯提高ACI患者的痊愈率和總有效率，而達(dá)到較好的治療效果，聯(lián)合組較單用組和常規(guī)組比較均有顯著性差異。且在不良反應(yīng)報(bào)道方面，聯(lián)用組并未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，證明疏血通聯(lián)合依達(dá)拉奉治療ACI是有效安全的。但由于納入研究的方法學(xué)質(zhì)量不高，存在潛在的發(fā)表偏倚。因此，本研究只能作為評(píng)價(jià)疏血通聯(lián)用依達(dá)拉奉治療ACI療效的參考，有必要在今后進(jìn)行國(guó)、內(nèi)外疏血通聯(lián)合依達(dá)拉奉治療ACI的循證研究。

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