蔣安杰，方 芳，晏 勇，魏祥松，吳 瑾，李梁蜜，唐多榮，李 承，顏 因

(重慶市第九人民醫(yī)院:1.神經(jīng)內(nèi)科，3.檢驗(yàn)科 400700;2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 400016)

癡呆是老年人中較常見的一種疾病，阿爾茨海默病(alzheimer′s disease，AD)和血管性癡呆(vascular dementia，VaD)是其中最常見的類型。有資料報(bào)道，AD占癡呆患者總數(shù)的50%～60%，VaD占15%～20%[1]。盡管癡呆發(fā)病率如此之高，但是僅2%的患者能夠得到正確及時(shí)的診斷和治療，使其認(rèn)知功能損害在一定程度上得到抑制和改善。鑒于同型半胱氨酸(homocysteine acid，Hcy)是心腦血管疾病的危險(xiǎn)因素，葉酸(folic acid，F(xiàn)OL)和維生素 B12與腦功能障礙，尤其與老年人認(rèn)知功能有關(guān)，而膽堿酯酶(cholinesterase，ChE)活性降低是AD患者的特征表現(xiàn)。本文通過測定血漿中Hcy、葉酸、維生素B12和ChE水平，評價(jià)了這些指標(biāo)在診斷AD和VaD中的作用，對臨床工作有重要的指導(dǎo)意義。

1 資料與方法

1.1 研究對象 對2007年1月至2009年6月本院門診和住院部收治的患者采用簡易智能狀態(tài)量表(mini-mental state examination，MMSE)進(jìn)行癡呆篩選，MMSE在相應(yīng)教育程度分值以下為癡呆(文盲≤17分，小學(xué)文化≤20分，初中以上文化≤24分)。然后根據(jù)以下相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)將受檢者分為3組(AD組、VaD組和對照組)。AD組 30例，其中男13例，女17例，平均年齡(75.15±5.07)歲，均符合美國神經(jīng)病學(xué)、語言障礙和卒中-老年性癡呆和相關(guān)疾病學(xué)會(huì)(NINCDS--ADRDA)臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。VaD組32例，其中男 14例，女18例，平均年齡(76.04±8.29)歲，均符合NINDS/AIREN血管性癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)。對照組31例，其中男15例，女16例，平均年齡為(74.38±3.73)歲，年齡與AD組和VaD組相匹配，并排除腦血管疾病、認(rèn)知功能障礙等。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法 抽取清晨空腹靜脈血三管，每管3 mL，置于肝素抗凝管中搖勻，于4℃冰箱冷藏，1 h內(nèi)離心提取血漿。采用AXSYM化學(xué)發(fā)光儀測定FOL和VitB12水平，主要運(yùn)用光輻射原理，根據(jù)FOL和VitB12在化學(xué)發(fā)光反應(yīng)中某一時(shí)刻的發(fā)光總量來確定其在反應(yīng)中相應(yīng)的組分含量，試劑盒由美國雅培公司提供。采用OLYMPUS全自動(dòng)生化儀測定ChE和Hcy水平，主要運(yùn)用分光光度法原理測量其在反應(yīng)中的含量，試劑盒分別由東甌津碼和四川邁克公司提供。

2 結(jié) 果

2.1 MMSE得分 各組研究對象的MMSE得分如表1所示。由表1可以看出，對照組M MSE得分正常，無認(rèn)知功能損害;AD組和VaD組患者M(jìn)M SE評分顯示兩者認(rèn)知功能均有明顯損害(P＜0.01)，但兩者之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，符合納入試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)。

表1 研究對象的MMSE得分情況

2.2 血漿 Hcy、FOL、VitB12、ChE 測定 各組血漿的 Hcy、FOL、VitB12、ChE測定結(jié)果如表2所示。由表2可以看出，AD組和VaD組血漿中 Hcy水平較對照組均明顯升高(P＜0.01)，但AD組和VaD組之間無明顯差異;AD和VaD患者血漿中 FOL和 VitB12較對照組均明顯下降(P＜0.01)，并且VaD患者VitB12水平較 AD患者下降更為明顯(P＜0.05)，但兩者之間FOL下降水平無明顯差異;AD患者血漿中ChE較對照組明顯下降(P＜0.01)，與 VaD比較亦顯著下降(P＜0.05)，而VaD患者與對照組比較卻無明顯差異(P＞0.05)。

表2 血漿 Hcy、FOL、VitB12、ChE測定結(jié)果

2.3 血漿Hcy水平與患者認(rèn)知功能的關(guān)系 患者M(jìn)MSE得分越低，表明患者認(rèn)知功能損害程度越重。通過患者血漿Hcy水平與MMSE得分的相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，Hcy水平同AD患者M(jìn)MSE得分呈負(fù)相關(guān)(r=-0.732，P＜0.01)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Hcy水平同VaD患者M(jìn)MSE得分也呈負(fù)相關(guān)(r=-0.744，P＜0.01)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討 論

Hcy是一種含硫氨基酸，它是人體內(nèi)必需氨基酸——甲硫氨酸代謝過程中的一個(gè)重要中間產(chǎn)物。研究表明，Hcy具有直接引起血管內(nèi)皮損害，促進(jìn)氧化低密度脂蛋白形成、血小板聚集等作用而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，是引起心腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2-3]。Quadri等[4]發(fā)現(xiàn) AD和 VaD與Hcy濃度升高、FOL濃度降低有明顯相關(guān)性，高Hcy血癥患者發(fā)生AD或其他癡呆的危險(xiǎn)性是正常者的3倍以上，并且認(rèn)為血漿中Hcy的濃度同MMSE得分呈負(fù)相關(guān)，是早期認(rèn)知功能減退的危險(xiǎn)因素。蔡志友等[5]認(rèn)為高濃度Hcy參與了VaD的發(fā)生，其水平升高不僅是腦梗死發(fā)病的危險(xiǎn)因素，也是VaD的直接因素。本研究所得結(jié)果與上述文獻(xiàn)資料報(bào)道結(jié)果一致，AD和VaD患者血漿中Hcy水平明顯升高;且Hcy水平的升高程度與患者的MMSE得分呈負(fù)相關(guān)，即癡呆患者認(rèn)知功能損害程度越重，其血漿中Hcy水平越高。表明測定血漿中Hcy水平有助于臨床診斷AD和VaD。AD和VaD患者之間Hcy水平無顯著性差異，說明高Hcy血癥是癡呆發(fā)病的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素，但并不是區(qū)分癡呆類型的特異性指標(biāo)。

Hcy的代謝需要通過FOL和VitB12作為輔助因子和協(xié)同底物，完成甲基化后生成蛋氨酸，從而完成蛋氨酸循環(huán)。Seshadri等[6-7]研究發(fā)現(xiàn)血漿中Hcy水平在癡呆發(fā)病以前就已升高，升高到2倍以上就可認(rèn)為是發(fā)展為AD的危險(xiǎn)因素，Hcy的升高與亞甲基四氫葉酸還原酶(MT HFR)基因的T/T基因型有關(guān)，同時(shí)還檢測到AD患者血清中FOL水平下降。Malouf等[8]也認(rèn)為體內(nèi)FOL、VitB12不足可以引起血漿 Hcy水平增高，從而促進(jìn)認(rèn)知障礙的發(fā)生。Clarke等[9]研究發(fā)現(xiàn)AD患者血漿Hcy濃度顯著增高，而血漿FOL濃度明顯低于對照組，且組織學(xué)確診AD患者血清VitB12濃度顯著降低。文獻(xiàn)資料[10-12]表明，AD患者的FOL和VitB12水平較正常人群顯著降低，提示 FOL和 VitB12的缺乏與 AD相關(guān)。同時(shí)FOL和VitB12缺乏導(dǎo)致Hcy升高，引起血管內(nèi)皮細(xì)胞氧化性損害，加速血管壁的損傷，從而增加缺血性腦卒中的危險(xiǎn)性。Hcy升高與腦梗死的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，高Hcy水平可以提示老年人再發(fā)腦梗死。本研究亦發(fā)現(xiàn)AD和VaD患者血漿中FOL和VitB12較正常對照明顯下降，表明低水平FOL和VitB12參與了認(rèn)知功能損害的發(fā)生發(fā)展過程。由于FOL和VitB12缺乏可導(dǎo)致Hcy代謝途徑發(fā)生障礙，使得Hcy濃度升高，故可以通過補(bǔ)充FOL和VitB12降低血漿中Hcy濃度，改善癡呆患者的臨床癥狀。

AD患者早期出現(xiàn)膽堿能神經(jīng)元減少，致使乙酰膽堿水平在大腦認(rèn)知相關(guān)區(qū)域下降，造成記憶、學(xué)習(xí)等認(rèn)知功能障礙[13]。Bernhardi等[14]認(rèn)為 ChE可作為臨床癡呆發(fā)生前，早期認(rèn)知功能損害患者的鑒別診斷標(biāo)志物。但目前對于VaD患者是否也具有與AD患者相似的膽堿能損傷和膽堿酯酶活性下降還存在爭論。Roman[15]認(rèn)為VaD亦存在膽堿能異常，對VaD和AD患者運(yùn)用膽堿酯酶抑制劑治療后，可以提高其認(rèn)知、行為和日常生活能力。VaD患者膽堿能缺乏原因可能是前腦基底部膽堿能區(qū)域?qū)Ω邉?dòng)脈壓非常敏感的穿通動(dòng)脈缺血引起，或者是膽堿能神經(jīng)元投射區(qū)域的基底神經(jīng)節(jié)或白質(zhì)缺血損傷所致。肖雁等[16]研究發(fā)現(xiàn)VaD患者血漿乙酰膽堿酯酶活性明顯下降，而丁酰膽堿酯酶活性與對照組比較無顯著差異。但也有相反報(bào)道，徐書雯等[17]發(fā)現(xiàn)AD和VaD患者血漿膽堿酯酶濃度與正常對照比較無顯著差異，他們認(rèn)為血漿膽堿酯酶水平不能準(zhǔn)確反映腦脊液的膽堿酯酶水平。本研究所得結(jié)果表明，AD患者血漿中ChE明顯下降，與對照組比較差異有顯著性;而VaD血漿中ChE濃度也有所下降，但與對照組比較無顯著差異。雖然ChE水平不能完全代表乙酰ChE水平，但無疑血漿中ChE水平下降或許能為臨床診斷AD提供一定的支持依據(jù)。鑒于本研究樣本量偏小，血漿ChE水平同VaD的關(guān)系以及測定血漿ChE水平對診斷VaD的作用尚需進(jìn)一步研究。

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