陳軍瑩綜述，姚德生審校

(廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院婦瘤科，南寧 530021)

微小RNA(miRNA)最早在線蟲中被發(fā)現(xiàn)[1-2]，結(jié)構(gòu)上主要有3個(gè)特點(diǎn):(1)本身不具有開放閱讀框架(ORF)及蛋白質(zhì)編碼基因的特點(diǎn);(2)通常的長(zhǎng)度約為22個(gè)核苷酸;(3)有獨(dú)特的特征序列。很多學(xué)者認(rèn)為miRNA對(duì)其靶基因主要為抑制作用，但是，2007年，美國(guó)哈佛醫(yī)學(xué)研究所在研究ARE的調(diào)控作用中發(fā)現(xiàn)，miRNA有活化翻譯的作用，即在細(xì)胞周期的調(diào)控中上調(diào)靶m RNA的翻譯[3]。在細(xì)胞周期停滯的情況下，識(shí)別TNF alpha m RNA中ARE的miRNA369-3能夠上調(diào)或活化m RNA的翻譯。通過構(gòu)建其他3′UTR的報(bào)告基因，發(fā)現(xiàn)其他幾個(gè)miRNA同樣在細(xì)胞周期抑制的情況下活化基因的翻譯:let-7能夠活化含有H MGA23′UTR報(bào)告基因的翻譯;人工合成的miRcxcr4能夠活化3′UT R含有其識(shí)別位點(diǎn)的報(bào)告基因的翻譯。2008年，Orom等[4]發(fā)現(xiàn)與大多數(shù)miRNA總和m RNA 3′端結(jié)合的概念不同，miR-10a能與核糖蛋白的m RNA的5′TOP M otif功能性結(jié)合，并增強(qiáng)其翻譯。從這些研究結(jié)果看來，miRNA在功能發(fā)揮中可能只是起靶向識(shí)別的作用，而發(fā)揮何種功能則是由其結(jié)合位點(diǎn)和相應(yīng)的結(jié)合蛋白決定。

1 miRNA與腫瘤的關(guān)系

miRNA在腫瘤中的作用主要在血管再生、細(xì)胞調(diào)亡、侵襲/轉(zhuǎn)移、細(xì)胞增殖、腫瘤發(fā)生幾個(gè)方面，近年來的一些報(bào)道見表1，由于miRNA與腫瘤的關(guān)系如此密切，以至于研究者們直接稱之為癌基因miRNA或抑癌基因miRNA。在大多數(shù)情況下，失調(diào)控的miRNA始終只上調(diào)或下調(diào)，但也存在一些不尋常的情況，例如，miR-181家族的成員在某些腫瘤中是上調(diào)的，如甲狀腺、胰腺癌和前列腺癌[5]，但在另一些腫瘤中卻是下調(diào)的，如膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和垂體腺瘤[6-7]。

表1 部分miRNAs功能

2 癌基因miRNA

2.1 miR-17-92簇 miR-17-92簇是定位于人染色體13q31的多順反子miRNAs[20]，共包括7個(gè)成熟 miRNAs分子:miR-17-5p、miR-17-3p、miR-18、miR-19a、miR-20、miR-19b-1、miR-92-1。miR-17-92簇的表達(dá)水平在腫瘤組織中顯著升高，與多個(gè)癌基因或抑癌基因密切相關(guān):(1)癌基因c-Myc。Olive等[21]用小鼠B細(xì)胞淋巴瘤Emu-myc模型，功能解剖miR-17-92簇單個(gè)組件發(fā)現(xiàn):miR-19能夠激活A(yù)kt-m TOR通路，對(duì)抗pten蛋白，同時(shí)協(xié)同癌基因C-Myc，誘導(dǎo)細(xì)胞增殖，這些都證明miR-19是miR-17-92簇群中最重要的癌基因分子。Mu等[22]通過特定敲除miR-17-92的等位基因片斷實(shí)驗(yàn)證實(shí)，在c-Myc誘導(dǎo)B細(xì)胞淋巴瘤的機(jī)制中，持續(xù)表達(dá)內(nèi)生型miR-17-92是必不可少的條件，同時(shí)也證實(shí)，miR-19a和 miR-19b是 miR-17-92簇中絕對(duì)、充分的具有決定意義的癌基因miRNA。(2)抑癌基因PTEN。Xiao等[23]在小鼠的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中植入 miR-17-92高表達(dá)的淋巴細(xì)胞后，這些小鼠患淋巴細(xì)胞增生性疾病和自身免疫性疾病并過早死亡，有作者認(rèn)為可能為miR-17-92抑制pten基因和促凋亡蛋白Bim。(3)抑癌基因 RB2。Wang等[24]發(fā)現(xiàn)miR-17-92與脂肪細(xì)胞分化有關(guān)，將miR-17-92穩(wěn)定轉(zhuǎn)染至小鼠脂肪前細(xì)胞3T3L 1中，使得細(xì)胞分化，同時(shí)發(fā)現(xiàn)Rb2/p130 m RNA和蛋白數(shù)量在隨后的增殖階段中減少，使用siRNA敲減3T3L 1克隆增殖階段的Rb2/p130后，3T3L1細(xì)胞重現(xiàn)高水平miR-17-92;表明miR-17-92通過靶基因Rb2/p130影響細(xì)胞分化。(4)抑癌基因 p53。Yan等[25]發(fā)現(xiàn)在大腸癌中，miR-17-92簇與p53呈負(fù)相關(guān)，在包含野生型p53的低氧處理細(xì)胞中，miR-17-92減少，但在不含p53的低氧處理細(xì)胞中，miR-17-92水平不變，檢測(cè)發(fā)現(xiàn)miR-17-92與p53存在綁定位點(diǎn)，同時(shí)，miR-17-92的高表達(dá)抑制缺氧情況下的細(xì)胞凋亡，這都表明miR-17-92是p53在缺氧情況下的靶分子。

2.2 miR-21 MiR-2l位于染色體17q23.2上的空泡膜蛋白基因的3′UTR區(qū)，該區(qū)域經(jīng)常在神經(jīng)細(xì)胞瘤、乳腺癌、結(jié)腸癌和肺癌中表達(dá)增強(qiáng)，miR-21也被認(rèn)為是經(jīng)典的癌基因 miRNA:(1)在神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤中的研究表明，miR-21在惡性膠質(zhì)瘤中的表達(dá)水平明顯上調(diào)，下調(diào)miR-21的表達(dá)可以觸發(fā)caspases的激活，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的凋亡。最近有研究證明星型膠質(zhì)細(xì)胞瘤的各個(gè)階段miR-21均升高[26]。(2)miR-21在乳腺癌組織中表達(dá)上調(diào)。在乳腺癌標(biāo)本MDAMB-231中PDCD4和maspin的蛋白含量與miR-21的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，抑制miR-21的表達(dá)或增加TPM1的表達(dá)水平能明顯減少癌細(xì)胞的侵襲和肺轉(zhuǎn)移[13]。Wickramasinghe等[27]報(bào)道，miR-21在雌激素受體陽(yáng)性的乳腺腫瘤中的表達(dá)比陰性的乳腺腫瘤高，證明雌激素能夠誘導(dǎo)miR-21的減少，這種抑制是α-ER誘導(dǎo)的，在miR-21受抑制后，其靶基因 Pdcd4、PTEN和Bcl-2蛋白表達(dá)增高，使用siRNA敲除α-ER可以阻止這3種基因表達(dá)升高。這些結(jié)果第一次用實(shí)驗(yàn)證明E2通過激活雌激素受體，抑制癌基因miR-21。此外，還有研究表明，在乳腺癌細(xì)胞系中，骨形態(tài)發(fā)生蛋白-6(BMP-6)可以通過降低 deltaEF1和 AP-1來抑制miR-21[28]。(3)在消化系腫瘤的研究中，有研究用原位雜交分析(ISH)發(fā)現(xiàn)，miR-21在結(jié)直腸癌組織中的表達(dá)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于正常的結(jié)直腸黏膜，同時(shí)miR-21的高表達(dá)同樣可以在與癌癥相關(guān)的基質(zhì)成纖維細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，這些現(xiàn)象提示miR-21的表達(dá)可以被腫瘤細(xì)胞因子誘導(dǎo)。PDCD4的表達(dá)與 miR-21呈負(fù)相關(guān)，是miR-21的靶基因。在內(nèi)鏡檢查中，miR-21在癌組織中的表達(dá)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于與非腫瘤相關(guān)的息肉組織。使用LNA-ISH分析發(fā)現(xiàn)，miR-21可以提示癌前病變，并且在結(jié)、直腸腫瘤從腺瘤到進(jìn)展期癌癥的過程中持續(xù)高表達(dá)。Meng等[29]發(fā)現(xiàn)，miR-21在肝細(xì)胞癌組織中上調(diào)，抑制體外細(xì)胞中miR-21后，PTEN基因表達(dá)上調(diào)，同時(shí)細(xì)胞增殖、侵襲能力下降，中心黏附激酶(FAK)、MMP-9、MM P-2表達(dá)下降，表明 miR-21可以抑制PT EN基因。此外，miR-21還通過負(fù)調(diào)控腫瘤抑制基因——原肌球蛋白1(tropomodulin，TPM1)、程序性細(xì)胞死亡4(programmed celldeath 4，PDCD4)和maspin來促進(jìn)細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移。(4)Liu等[30]發(fā)現(xiàn)，miR-21在喉癌組織中高表達(dá)，用特異反義核苷酸敲除喉癌HEp-2細(xì)胞中的miR-21后，因?yàn)槿笔в蒅1到S期的轉(zhuǎn)換調(diào)控，細(xì)胞數(shù)量減少，凋亡增加。

2.3 miR-10b Ma等[31]證明，miR-10b特異性地增加腫瘤細(xì)胞的侵襲，但不影響細(xì)胞的生活力和增殖。將過表達(dá)miR-10b的乳腺癌細(xì)胞系SUM159注射到小鼠乳房脂肪細(xì)胞中可以觀察到腫瘤細(xì)胞簇的肺部微小轉(zhuǎn)移，并有部分細(xì)胞轉(zhuǎn)移到胸膜。在乳腺癌細(xì)胞系中，miR-10b通過轉(zhuǎn)錄因子Twist的作用大量表達(dá)，進(jìn)而抑制其靶基因抑瘤蛋白HOXD10的表達(dá)，同時(shí)增加介導(dǎo)細(xì)胞轉(zhuǎn)移蛋白R(shí)HOC的翻譯。實(shí)驗(yàn)證明，HOXD10的過表達(dá)抑制RhoC蛋白的表達(dá)水平，能夠阻止miR-10b誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移[32-33]。另外，有學(xué)者使用RT-PCR技術(shù)，對(duì) 43例膠質(zhì)瘤樣本和6個(gè)膠質(zhì)瘤細(xì)胞系進(jìn)行檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，相比無腫瘤的腦組織，miR-10b在這些標(biāo)本中均升高，且升高的水平與膠質(zhì)瘤的惡性程度呈正相關(guān)，Rho C蛋白和尿激酶型纖溶酶原激活受體也與 miR-10b水平密切相關(guān)(P值分別為 0.009、0.014)。這些數(shù)據(jù)均提示miR-10b可能在膠質(zhì)瘤的浸潤(rùn)過程中扮演重要角色。

2.4 miR-155 miR-155由BIC基因(B cellintegration cluster)編碼 ，最初是作為轉(zhuǎn)錄物從禽白血病病毒ALV的整合位點(diǎn)中分離出來的。人類BIC基因定位于人染色體21q21，含3個(gè)外顯子，其中第3個(gè)外顯子編碼miR-155。由于缺乏足夠長(zhǎng)的開放閱讀框架，BIC基因不能編碼蛋白質(zhì)，所以其主要功能可能是產(chǎn)生miR-155。BIC基因活化可促進(jìn)淋巴瘤和非白血性白血病的發(fā)病過程，而這兩種疾病又與癌基因c-Myc上調(diào)有關(guān)。miR-155在血液系統(tǒng)疾病中研究較為深入:miRNA-155在霍奇金淋巴瘤和Burkitt淋巴瘤中表達(dá)水平明顯升高，尤其是在B細(xì)胞淋巴瘤中，可出現(xiàn)miR-155前體10～30倍的蓄積現(xiàn)象;而在非霍奇金淋巴瘤中幾乎不表達(dá)miR-155。miR-155很可能是細(xì)胞由炎癥進(jìn)展到腫瘤的重要分子，Tili等[34]發(fā)現(xiàn)，許多血液系統(tǒng)疾病可以發(fā)現(xiàn)中等程度的miR-155過表達(dá)，轉(zhuǎn)入過表達(dá)的miR-155可以使小鼠細(xì)胞致癌，然而在炎癥應(yīng)答中，有機(jī)體可以出現(xiàn)短時(shí)間的更高水平的miR-155表達(dá)，而為什么持續(xù)中等量的miR-155的過表達(dá)可以致癌原因不明。在實(shí)體瘤的研究中，miR-155是早期胰腺癌的可靠生物標(biāo)記物[35]，能抑制凋亡激活因子TP53INP 1的活性。乳腺癌中miR-155也存在過表達(dá)。有學(xué)者通過生物信息學(xué)分析，推測(cè)細(xì)胞因子、化學(xué)增活素和轉(zhuǎn)錄因子可能都是miR-155的靶點(diǎn)，而最近發(fā)現(xiàn)的靶點(diǎn)是SHIP和C/EBPbeta，兩個(gè)都是白細(xì)胞介素-6信號(hào)通路上的重要調(diào)節(jié)因子[36]。

2.5 miR-221及miR-222 人甲狀腺乳頭狀癌(PTC)組織中miR-221和miR-222高水平表達(dá)(增高11～19倍)與 KIT基因和蛋白的低表達(dá)同時(shí)存在，表明miR-221和miR-222對(duì)其靶基因KIT的負(fù)性調(diào)控可能與甲狀腺癌的發(fā)生有關(guān)。Garofalo等[37]通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)，miR-221和miR-222在非小細(xì)胞肺癌和肝癌中過表達(dá)，它們的靶基因是腫瘤抑制因子PT EN和TIMP 3，通過激活A(yù)KT途徑促進(jìn)細(xì)胞轉(zhuǎn)移，同時(shí)此研究還證明，通過 c-Jun轉(zhuǎn)錄因子，癌基因M ET也參與miR-221和miR-222的活化作用。此外，還有研究表明，miR-221和miR-222在血管平滑肌細(xì)胞的異常增生中有重要作用，p27和p57是它們的兩個(gè)重要靶基因[38]。

2.6 miR-372及miR-373 miR-372和miR-373在人類睪丸生殖細(xì)胞腫瘤中高表達(dá)。Voorhoeve等[39]證實(shí)，miR-372和miR-373是通過阻斷RAS誘導(dǎo)的老化以及干擾 RAS介導(dǎo)的細(xì)胞轉(zhuǎn)化來使細(xì)胞對(duì)正常表達(dá)的p53等位基因所產(chǎn)生效應(yīng)的敏感性降低，并認(rèn)為具有正常p53功能的腫瘤組織中可能出現(xiàn)miR-372和miR-373的病理性表達(dá)水平升高。為了深入研究這兩種miRNA的致癌機(jī)制，他們進(jìn)一步檢測(cè)了高表達(dá)miR-372和miR-373細(xì)胞的基因表達(dá)譜，發(fā)現(xiàn)這2個(gè)miRNA可能通過直接抑制腫瘤抑制基因LATS2的表達(dá)來阻斷p53介導(dǎo)的CDK抑制，從而促進(jìn)細(xì)胞的增殖和腫瘤的生長(zhǎng)。而在最近的關(guān)于人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的研究中，miR-371/372/373簇群表達(dá)了更好的組織特異性[40]，有待于進(jìn)一步的研究。

3 抑癌基因miRNA

3.1 miR-15a/16-1 miR-15a和 miR-16-1，定位于人染色體13q14的LEU 2區(qū)域內(nèi)，在人類慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)中充當(dāng)著抑癌基因的角色，是最早得到證實(shí)的與腫瘤有相關(guān)性的miRNA。在CLL患者中，Calin等[41]研究發(fā)現(xiàn)68%的C LL病例會(huì)發(fā)生13q14的缺失，miR-15a和miR-16-1是這個(gè)缺失區(qū)域內(nèi)僅有的2個(gè)基因，它們的表達(dá)水平均下調(diào)或缺失。后來有研究結(jié)果顯示，抗凋亡蛋白 Bcl-2是miR-15a和miR-16-1的靶基因之一，miR-15a和miR-16-1可以從轉(zhuǎn)錄后水平負(fù)性調(diào)控Bcl-2表達(dá)。此研究結(jié)果提示miR-15a和miR-16-1可以被用來治療過度表達(dá)Bcl-2的腫瘤。現(xiàn)在，已知的miR-15a/16-1的直接靶基因有Bcl-2、MC L1、CCND1、WNT 3A 及miR-15a/16-1[42]，這些研究將為癌癥患者(特別是CLL)指引新的治療方向。

3.2 miR-34 miR-34家族定位在人類染色體1p36，一個(gè)在人類腫瘤(如神經(jīng)母細(xì)胞瘤)中常發(fā)生缺失的區(qū)帶[43]。miR-34家族成員(miR-34a和miR-34b/c)是抑癌基因p53的直接靶分子;而p53是人類最常見癌癥的突變基因之一，可以激活一系列的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物，誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯、凋亡及衰老。在多種癌細(xì)胞培養(yǎng)體系的體外研究中(如乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌等)，無論是外源性還是生理性的應(yīng)激均可通過p53途徑引起miR-34的高表達(dá)。許多腫瘤中經(jīng)?？梢园l(fā)現(xiàn)miR-34a和miR-34b/c基因受到CpG甲基化的影響而失活。miR-34是p53基因信號(hào)通路的參與者，過度表達(dá) miR-34至少可以通過CDK 4、CDK 6、cyclinE2、E2F 3、Bcl-2等誘發(fā)細(xì)胞周期停滯在G1期和抑制細(xì)胞增殖及集落形成，誘導(dǎo)凋亡。最近發(fā)現(xiàn)，MiR-34、SIRT 1和p53能夠形成一個(gè)環(huán)狀反饋機(jī)制，SIRT 1是一個(gè)調(diào)節(jié)細(xì)胞周期限制細(xì)胞壽命的基因，通過脫乙酰作用調(diào)控p53，進(jìn)一步調(diào)節(jié)miR-34的活性，而miR-34又可以抑制 SIRT 1，形成一個(gè)正反饋環(huán)，使p53活性提高[44]。

3.3 let-7/miR-98 let-7/miR-98家族無所不在，是最早得到識(shí)別確認(rèn)的哺乳動(dòng)物miRNA之一，包含12個(gè)成員(let-7-a1、a2、a3、b、c、d、e、f1、f2、g、i和 miR-98)，定位于 8 個(gè)不同的同源染色體，12個(gè)成員有9個(gè)不同的let-7序列，但同為一個(gè)種子序列，其靶基因存在重疊。已經(jīng)確認(rèn)的let-7家族的靶基因包含有細(xì)胞周期調(diào)節(jié)子CDC25A、CDK6、caspase-3，癌基因 RAS、c-Myc，胚胎基因 HMGA2、Mlin-41、IMP-1等等[45]。Let-7發(fā)生突變的細(xì)胞不能進(jìn)入正常的細(xì)胞周期，不能在正確的時(shí)間進(jìn)行分化。肺癌組織中l(wèi)et-7的表達(dá)水平下調(diào)，且低表達(dá)let-7的患者生存期縮短，這提示let-7可能是一個(gè)腫瘤抑制基因。Chin等[46]發(fā)現(xiàn)，在非小細(xì)胞肺癌患者(74例)中，KRAS基因 3′端Let-7綁定位點(diǎn)的SNP等位基因變異頻率為18.1%～20.3%，而健康人群僅占5.8%。Motoyama等[47]使用real-time PCR技術(shù)分析了110個(gè)胃癌患者高遷移率組A蛋白(HMGA 2)的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)HMGA2在胃癌組織中的表達(dá)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于正常組織，并且HMGA2的表達(dá)與漿膜侵犯、不良預(yù)后呈正相關(guān)，證明HMGA 2是胃癌的獨(dú)立預(yù)后因子，而let-7-a、let-7-b、let-7-c表達(dá)水平與HMGA 2的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，是HMGA2的負(fù)調(diào)節(jié)子。

3.4 miR-143及miR-145 miR-143和miR-145定位于染色5q33.1，被認(rèn)為，是腫瘤抑制基因，與細(xì)胞分化關(guān)系密切。最初的研究認(rèn)為miR-143與脂肪細(xì)胞分化有關(guān)，當(dāng)脂肪細(xì)胞分化時(shí)，miR-143水平升高，當(dāng)miR-143受抑制時(shí)，脂肪細(xì)胞的分化受抑，而遺傳物質(zhì)和三酰甘油堆積，其機(jī)制可能與ERK5蛋白水平有關(guān)。在誘導(dǎo)細(xì)胞分化方面，Cordes等[48]證明，miR-143及miR-145在誘導(dǎo)多能干細(xì)胞向平滑肌細(xì)胞轉(zhuǎn)化中有重要促進(jìn)作用。Northern免疫印跡分析表明，miR-143和miR-145在結(jié)腸癌、乳腺癌、前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌、淋巴瘤等細(xì)胞系中表達(dá)量明顯下調(diào) 。2009年，Suzuki等[49]發(fā)現(xiàn)，野生型 p53基因可以提高miR-143及miR-145轉(zhuǎn)錄后活性，而突變型p53基因則減少這些成熟miRNA的表達(dá)，進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)突變型的p53因?yàn)橛绊懥薉rosha復(fù)合體和p68，導(dǎo)致miRNA合成受抑。

[1]Lee RC ，F(xiàn)einbaum RL ，Ambros V.The C.elegans heterochronic gene lin-4 encodes small RNAs with antisense com plementarity to lin-14[J].Cell，1993，75(5):843.

[2]Pasquinelli AE，Reinhart BJ，Slack F ，et al.Conservation of the sequence and temporal expression of let-7 heterochronic regulatory RNA[J].Nature，2000，408(6808):86.

[3]Vasudevan S，Tong Y ，Steitz JA.Switching from repression to activation:miRNAs can up-regulate translation[J].Science，2007 ，318(5858):1931.

[4]Orom UA ，Nielsen FC ，Lund AH.miRNA-10a binds the 5′UTR of ribosomal protein m RNAs and enhances their translation[J].M ol Cell，2008，30(4):460.

[5]Volinia S，Calin GA ，Liu CG，et al.A miRNA expression signature of human solid tumors defines cancer gene targets[J].Proc Natl Acad Sci U S A ，2006，103(7):2257.

[6]Bottoni A，Zatelli MC，F(xiàn)erracin M ，et al.Identification of differentially expressed miRNAs by microarray:a possible role for miRNA genes in pituitary adenomas[J].J Cell Physiol，2007 ，210(2):370.

[7]Ciafre SA ，Galardi S ，M angiola A，etal.Extensive modulation of a set of miRNAs in primary glioblastoma[J].Biochem Biophys Res Commun，2005 ，334(4):1351.

[8]Bonauer A，Carmona G，Iwasaki M，et al.miRNA-92a controls angiogenesis and functional recovery of ischemic tissues in mice[J].Science，2009，324(5935):1710.

[9]van Solingen C，Seghers L，Bijkerk R，et al.Antagomirmediated silencing of endothelial cell specific miRNA-126 impairs ischemia-induced angiogenesis[J].J Cell Mol Med，2009 ，13(8A):1577.

[10]Chan LS ，Yue PY ，Mak NK，et al.Role of miRNA-214 in ginsenoside-Rg1-induced angiogenesis[J].Eur J Pharm Sci，2009，38(4):370.

[11]Wang Y，Lee CG.miRNA and cancer--focus on apoptosis[J].J Cell Mol Med，2009 ，13(1):12.

[12]Lynam-Lennon N ，Maher SG，Reynolds JV.The roles of miRNA in cancer and apoptosis[J].Biol Rev Camb Philos Soc，2009 ，84(1):55.

[13]Zhu S ，Wu H ，Wu F ，et al.miRNA-21 targets tumor suppressor genes in invasion and metastasis[J].Cell Res，2008，18(3):350.

[14]Olson P ，Lu J，Zhang H ，et al.miRNA dynamics in the stages of tumorigenesis correlate with hallmark capabilities of cancer[J].Genes Dev，2009 ，23(18):2152.

[15]Sachdeva M，Mo YY.miRNA-145 Suppresses Cell Invasion and Metastasis by Directly Targeting Mucin 1[J].Cancer Res，2010 ，70(1):378.

[16]Lee KH ，Goan YG ，Hsiao M ，et al.miRNA-373(miR-373)post-transcriptionally regulates large tumor suppressor，homolog 2(LATS2)and stimulates proliferation in human esophageal cancer[J].Exp Cell Res，2009，315(15):2529.

[17]Yan D，Zhou X，Chen X ，et al.miRNA-34a inhibits uveal melanoma cellproliferation and migration through dow nregulation of c-Met[J].Invest Ophthalmol Vis Sci，2009，50(4):1559.

[18]Pineau P ，Volinia S，McJunkin K，et al.miR-221 overexpression contributes to liver tumorigenesis[J].Proc Natl Acad Sci USA ，2010，007(1):264.

[19]Lambertz I，Nittner D ，Mestdagh P ，et al.Monoallelic but not biallelic loss of Dicer1 promotes tumorigenesis in vivo[J].Cell Death Differ，2010 ，17(4):633.

[20]Zhang ZW ，An Y，Teng CB.The roles of miR-17-92 cluster in mammal development and tumorigenesis[J].Yi Chuan ，2009，31(11):1094.

[21]Olive V ，Bennett MJ，Walker JC ，et al.miR-19 is a key oncogenic component of mir-17-92[J].Genes Dev ，2009，23(24):2839.

[22]Mu P，Han YC ，Betel D，et al.Genetic dissection of the miR-17 approximately 92 clusster of miRNAs in Mycinduced B-cell lym phomas[J].Genes Dev，2009，23(24):2806.

[23]Xiao C，S rinivasan L，Calado DP，et al.Lymphoproliferative disease and autoimmunity in mice with increased miR-17-92 expression in lymphocytes[J].Nat Immunol，2008，9(4):405.

[24]Wang Q，Li YC，Wang J，et al.miR-17-92 cluster accelerates adipocyte differentiation by negatively regulating tumor-suppressor Rb2/p130[J].Proc Natl Acad Sci U S A ，2008，105(8):2889.

[25]Yan HL ，Xue G ，Mei Q，et al.Repression of the miR-17-92 cluster by p53 has an important function in hypoxiainduced apoptosis[J].EM BO J，2009 ，28(18):2719.

[26]Conti A ，Aguennouz M ，La Torre D，et al.miR-21 and 221 upregulation and miR-181b dow nregulation in human grade Ⅱ-Ⅳ astrocytic tumors[J].J Neurooncol，2009，93(3):325.

[27]Wickramasinghe NS，M anavalan T T ，Dougherty SM ，et al.Estradiol dow nregulates miR-21 expression and increases miR-21 target gene expression in MCF-7 breast cancer cells[J].Nucleic Acids Res，2009，37(8):2584.

[28]Du J，Yang S ，An D，et al.BMP-6 inhibits miRNA-21 expression in breastcancer through repressing deltaEF1 and AP-1[J].Cell Res，2009 ，19(4):487.

[29]Meng F，Henson R，Wehbe-Janek H ，et al.miRNA-21 regulates expression of the PTEN tumor suppressor gene in human hepatocellular cancer[J].Gastroenterology，2007，133(2):647.

[30]Liu M ，Wu H，Liu T ，et al.Regulation of the cell cycle gene，BTG 2，by miR-21 in human laryngeal carcinoma[J].Cell Res，2009 ，19(7):828.

[31]Ma L，Teruya-Feldstein J，Weinberg RA.Tumour invasion and metastasis initiated by miRNA-10b in breast cancer[J].Nature，2007 ，449(7163):682.

[32]Schuldt A.Micromanaging metastasis[J].Nat Cell Biol，2007，9(10):1121.

[33]Steeg PS.Cancer:micromanagement of metastasis[J].Nature，2007 ，449(7163):671.

[34]Tili E，Croce CM ，Michaille JJ.miR-155:on the crosstalk between inflammation and cancer[J].Int Rev Immunol，2009，28(5):264.

[35]Habbe N ，Koorstra JB ，Mendell JT ，et al.miRNA miR-155 is a biomarker of early pancreatic neoplasia[J].Cancer Biol Ther，2009，8(4):340.

[36]Costinean S ，Sandhu SK ，Pedersen IM ，etal.Src homology 2 domain-containing inositol-5-phosphatase and CCAAT enhancer-binding protein beta are targeted by miR-155 in B cells of Emicro-MiR-155 transgenic mice[J].Blood，2009，114(7):1374.

[37]Garofalo M ，Di Leva G ，Romano G，et al.miR-221&222 regulate T RAIL resistance and enhance tumorigenicity through PT EN and TIMP3 dow nregulation[J].Cancer Cell，2009，16(6):498.

[38]Liu X，Cheng Y ，Zhang S ，et al.A necessary role of miR-221 and miR-222 in vascular smooth muscle cellproliferation and neointimal hyperplasia[J].Circ Res，2009，104(4):476.

[39]Voorhoeve PM ，le Sage C，Schrier M ，et al.A genetic screen implicates miRNA-372 and miRNA-373 as oncogenes in testiculargerm celltumors[J].Adv Exp M ed Biol，2007 ，604:17.

[40]Wilson KD，Venkatasubrahmanyam S ，Jia F ，et al.miRNA profiling of human-induced pluripotent stem cells[J].Stem Cells Dev，2009，18(5):749.

[41]Calin GA ，Dumitru CD ，Shimizu M ，et al.Frequent deletions and down-regulation of micro-RNA genes miR15 and miR16 at13q14 in chronic lymphocytic leukemia[J].Proc Natl Acad Sci U S A ，2002，99(24):15524.

[42]Aqeilan RI，Calin GA ，Croce CM.miR-15a and miR-16-1 in cancer:discovery，function and future perspectives[J].Cell Death Differ，2010，17(2):215.

[43]Hermeking H.The miR-34 family in cancer and apoptosis[J].Cell Death Differ，2010，17(2):193.

[44]Zhang Y ，Gao JS ，Tang X ，et al.miRNA 125a and its regulation of the p53 tumor suppressor gene[J].FEBS Lett，2009，583(22):3725.

[45]Peter ME.Let-7 and miR-200 miRNAs:guardians against pluripotency and cancer progression[J].Cell Cycle，2009，8(6):843.

[46]Chin LJ，Ratner E ，Leng S ，etal.A SNP in a let-7 miRNA complementary site in the KRAS 3′untranslated region increases non-smallcelllung cancer risk[J].Cancer Res，2008，68(20):8535.

[47]Motoyama K，Inoue H ，Nakamura Y ，et al.Clinical significance of high mobility group A2 in human gastric cancer and its relationship to let-7 miRNA family[J].Clin Cancer Res，2008，14(8):2334.

[48]Cordes KR，Sheehy NT ，White MP ，et al.miR-145 and miR-143 regulate smooth muscle cell fate and plasticity[J].Nature，2009 ，460(7256):705.

[49]Suzuki HI，Yamagata K ，Sugimoto K ，et al.Modulation of miRNA processing by p53[J].Nature，2009，460(7254):529.