田國祥,魏萬林

2型糖尿病在全球已呈流行趨勢(shì),國際上也開展了很多旨在減少其發(fā)病率的臨床試驗(yàn)。糖尿病流行的首要原因是飲食過量、運(yùn)動(dòng)減少以及由此導(dǎo)致的肥胖,糾正這些基本生活方式的改變?cè)跍p少糖尿病的累積發(fā)病率方面產(chǎn)生了主要的和一致的效果,同時(shí),生活方式干預(yù)也減少了心血管疾病的危險(xiǎn)因素。糖尿病的一些治療藥物也在減少了糖尿病發(fā)生率方面進(jìn)行了研究,二甲雙胍、α-葡萄糖苷酶抑制劑阿卡波糖、噻唑烷二酮類羅格列酮均已被證明不同程度的減少糖尿病發(fā)病率。糖尿病預(yù)防計(jì)劃 (NCT00004992)和其長(zhǎng)期結(jié)果研究 (NCT00038727),將受試者隨機(jī)分為生活方式干預(yù)組、藥物治療組和安慰劑組,結(jié)果顯示,與安慰劑比較生活方式干預(yù)較二甲雙胍的效果更為顯著 (生活方式干預(yù) 3年減少糖尿病發(fā)生率 58%,10年減少糖尿病發(fā)生率 34%,二甲雙胍相應(yīng)的 3年減少 31%和 10年減少 18%)。

雖然減少糖尿病發(fā)病率很重要,但這些研究對(duì)公共健康的影響,關(guān)鍵還是取決于對(duì)糖尿病的預(yù)防能否轉(zhuǎn)化為減少糖尿病特定長(zhǎng)期并發(fā)癥,及改善非特異性的心血管疾病。因此,能夠降低血糖、阻止或延緩糖尿病的進(jìn)展、減少心血管疾病的安全、經(jīng)濟(jì)、可接受的干預(yù)措施才是最為可取的。

NAV IGATOR研究者報(bào)告了那格列奈和纈沙坦對(duì)糖耐量受損患者預(yù)后研究的結(jié)果,研究觀察了那格列奈和纈沙坦對(duì)高危人群糖尿病發(fā)生率和心血管事件的影響。這項(xiàng)研究雖為有效析因設(shè)計(jì)研究,但那格列奈和纈沙坦的研究結(jié)果在雜志單獨(dú)發(fā)表,兩者之間沒有交叉,卻好像這是兩個(gè)平行的試驗(yàn),該報(bào)告掩蓋 NAV IGATOR的既定目標(biāo),即研究?jī)蓚€(gè)研究藥物的綜合療效 (這些結(jié)果只是簡(jiǎn)短的補(bǔ)充在報(bào)告附錄 1中)。

納格列奈屬于美格列奈 (meglitinide)類降糖藥物,已被證明可以降低餐后血糖,而餐后血糖升高是最常見的糖尿病的發(fā)展途徑,此外,餐后高血糖 (或口服葡萄糖糖耐量試驗(yàn)高血糖)較空腹血糖水平與心血管疾病危險(xiǎn)性更密切相關(guān)。研究者們對(duì)于確定餐后血糖升高和心血管疾病是否存在因果關(guān)系的產(chǎn)生了濃厚興趣,因此設(shè)計(jì)試驗(yàn)來進(jìn)行驗(yàn)證,那格列奈由于具有其快速作用、相對(duì)較低低血糖風(fēng)險(xiǎn)而入選,而選擇纈沙坦來抑制腎素血管緊張素軸背后的理由并不太清楚。臨床試驗(yàn)的二次分析表明,血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素受體拮抗劑 (ARBs)與糖尿病的發(fā)生率降低有聯(lián)系,但是,唯一直接驗(yàn)證 ACEI是否會(huì)預(yù)防糖尿病臨床試驗(yàn),未能顯示其對(duì)糖尿病預(yù)防或?qū)σ葝u素抵抗及β-細(xì)胞的功能有任何有益的影響。

NAV IGATOR研究的結(jié)果在很大程度上是陰性的。沒有一個(gè)藥物 (或組合,四分之一受試者同時(shí)服用兩藥)能減少主要心血管疾病結(jié)果。唯一的陽性結(jié)果即纈沙坦降低糖尿病的發(fā)病率說服力也不強(qiáng)。平均隨訪 5年,與安慰劑相比纈沙坦相對(duì)減少 14%和絕對(duì)減少 3.7%糖尿病發(fā)生率,使之成為迄今此類研究中作用最弱的藥物。

令人遺憾的是,NAV IGATOR研究并沒有明確回答降低餐后血糖是否能減少心血管疾病或糖尿病的發(fā)病率。纈沙坦未能減少心血管疾病發(fā)生但卻降低糖尿病的發(fā)病率產(chǎn)生了積極作用,這一結(jié)果令人驚訝!既往研究顯示 ACEI和ARBs可使糖尿病患者的心血管病獲益,達(dá)到降低血壓的預(yù)期時(shí)也可減少心血管疾病。而 NAV IGATOR研究中,失訪率很高 (13%),脫離 ACEI或 ARBs的受試者再分配進(jìn)入安慰劑組 (24%),及纈沙坦不依從性 (34%)則表明其缺乏心血管疾病的效果。

NAV IGATOR的研究結(jié)果并不支持降低餐后高血糖在預(yù)防糖尿病和減少心血管疾病中具有特殊作用的論點(diǎn)。那格列奈除了兩倍增加低血糖發(fā)生率外,其他收效甚微。盡管研究者認(rèn)為,與潛在使血糖惡化的抗高血壓藥物相比,纈沙坦預(yù)防糖尿病的功效可能使其成為首選藥物,但事實(shí)是纈沙坦對(duì)糖尿病的預(yù)防效果相對(duì)較弱并且不能降低心血管疾病發(fā)生率。糖尿病預(yù)防仍是非常重要的公共衛(wèi)生問題,但現(xiàn)在我們還是應(yīng)回避這兩個(gè)藥品,在特定的人群可使用有效的生活方式干預(yù)和二甲雙胍來對(duì)抗糖尿病流行。