溫賢濤 朱寧 冷鵬 許慧雯

淺談對藥械組合產(chǎn)品屬性界定的認(rèn)識和建議

溫賢濤1朱寧2冷鵬3許慧雯4

1 國家食品藥品監(jiān)督管理局北京醫(yī)療器械質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)中心 (北京 100011) 2 國家食品藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械監(jiān)管司 (北京 100810) 3 國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品評價中心 (北京 100045) 4 中國藥品生物質(zhì)品檢定所 (北京 100050)

藥械組合產(chǎn)品，是一種由藥品和醫(yī)療器械組合而成的醫(yī)療產(chǎn)品。對這類產(chǎn)品的監(jiān)管，首先需要確定產(chǎn)品的管理屬性，即按藥品還是按醫(yī)療器械管理。由于我國對藥械組合產(chǎn)品的監(jiān)管處于起步階段，相關(guān)的法規(guī)尚不完善，涉及到產(chǎn)品屬性界定的相關(guān)規(guī)定較為籠統(tǒng)，特別對界定屬性資料沒有具體明確的要求。本文在分析現(xiàn)有相關(guān)法規(guī)的基礎(chǔ)上，借鑒美國FDA在組合產(chǎn)品管理方面的經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合我國藥品和醫(yī)療器械監(jiān)管的特點(diǎn)，就如何認(rèn)識藥械組合產(chǎn)品屬性界定，以及明確界定屬性的資料要求，提出初淺的意見和建議。

藥械組合產(chǎn)品 屬性界定 主要作用方式

目前各國對藥械組合產(chǎn)品的監(jiān)管模式雖不盡相同，但基本原則均是按產(chǎn)品屬性進(jìn)行分類管理，也即是根據(jù)組合產(chǎn)品中起主要作用的組成部分的屬性，決定該產(chǎn)品的審評審批部門。因此產(chǎn)品屬性的界定是藥械組合產(chǎn)品管理的前提和基礎(chǔ)，特別是在產(chǎn)品注冊申報、審評審批環(huán)節(jié)，將關(guān)系到企業(yè)向誰申報、如何申報、申報后由誰審評審批等問題。

1 我國對藥械組合產(chǎn)品屬性界定的相關(guān)規(guī)定

1.1 藥械組合產(chǎn)品的定義

要對藥械組合產(chǎn)品進(jìn)行有效的監(jiān)管，首先需要確定藥械組合產(chǎn)品的定義。2009年，國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)發(fā)布了《關(guān)于藥械組合產(chǎn)品注冊有關(guān)事宜的通告》(2009年第16號)，簡稱16號通告[2]，對藥械組合產(chǎn)品的定義進(jìn)行了明確。藥械組合產(chǎn)品系指由藥品與醫(yī)療器械共同組成，并作為一個單一實(shí)體生產(chǎn)的產(chǎn)品。

1.2 藥械組合產(chǎn)品屬性界定原則

藥械組合產(chǎn)品由于同時涉及藥品和醫(yī)療器械，因此其管理屬性的劃分相比單一產(chǎn)品復(fù)雜。16號通告確定了藥械組合產(chǎn)品屬性界定基本原則，即以藥品作用為主的藥械組合產(chǎn)品，需申報藥品注冊；以醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品，需申報醫(yī)療器械注冊。

1.3 擬申報注冊產(chǎn)品屬性界定程序

16號通告規(guī)定擬申報注冊的藥械組合產(chǎn)品，如該類產(chǎn)品尚未在中國獲準(zhǔn)上市，申請人應(yīng)當(dāng)在申報注冊前，向國家食品藥品監(jiān)督管理局行政受理服務(wù)中心申請產(chǎn)品屬性界定，報送該產(chǎn)品擬按照藥品或者醫(yī)療器械申報注冊的說明及相關(guān)支持性資料。國家食品藥品監(jiān)督管理局行政受理服務(wù)中心會同藥品審評中心、醫(yī)療器械技術(shù)審評中心組成藥械組合產(chǎn)品屬性審定專家組，負(fù)責(zé)審定藥械組合產(chǎn)品作為藥品或者醫(yī)療器械申報的屬性，并在收到申請資料之日起20個工作日內(nèi)，提出屬性界定的意見，書面通知申請人。申請人根據(jù)產(chǎn)品屬性審定意見，向國家食品藥品監(jiān)督管理局申報藥品或醫(yī)療器械注冊申請，并在申請表中注明“藥械組合產(chǎn)品”。

此通告初步確定了藥械組合產(chǎn)品屬性界定的程序，明確了申報主體，審評審批主體，工作時限及最終界定意見的送達(dá)。但是此程序僅是屬性界定的原則性規(guī)定，比較籠統(tǒng)，對申報資料的具體要求，特別是對支持性資料要求不夠具體細(xì)化，而支持性資料是判斷產(chǎn)品屬性最重要的依據(jù)。因此，有必要進(jìn)一步細(xì)化屬性界定程序，明確申報資料的要求，以便于指導(dǎo)和規(guī)范企業(yè)的申請，以及利于審定專家組全面了解擬申報產(chǎn)品的情況。

2 規(guī)范屬性界定申報材料的建議

2.1 制訂屬性界定申請表

確定申請表的格式及填表要求。申請表內(nèi)容應(yīng)該包括申請者的基本信息以及產(chǎn)品的基本信息。[8]

2.1.1 申請者基本信息

申請者的名稱，地址，聯(lián)系人及聯(lián)系方式，包括電話、傳真和電子信箱。

2.1.2 產(chǎn)品基本信息

產(chǎn)品基本信息分為產(chǎn)品自然信息和產(chǎn)品管理信息。

產(chǎn)品自然信息，如產(chǎn)品的生產(chǎn)企業(yè)及所含各組成部分的生產(chǎn)企業(yè)；產(chǎn)品及組成部分的名稱，包括通用名稱和商品名稱；性能結(jié)構(gòu)與組成；預(yù)期用途；適用范圍；

產(chǎn)品管理信息，如產(chǎn)品及所含各組成部分的類別及編碼；如果所含組成部分為已上市產(chǎn)品，應(yīng)該填寫上市許可的相關(guān)信息，境內(nèi)醫(yī)療器械應(yīng)該填寫注冊證號，藥品應(yīng)填寫藥品批準(zhǔn)文號，境外產(chǎn)品應(yīng)填寫相關(guān)的上市許可信息。

2.1.3 擬報送的管理部門和其它說明

申請者建議該產(chǎn)品按藥品還是按醫(yī)療器械進(jìn)行管理，以及其它說明。

2.2 支持性資料

2.2.1 產(chǎn)品成份及結(jié)構(gòu)的描述

對產(chǎn)品化學(xué)成份和(或)生物成份以及結(jié)構(gòu)的描述是產(chǎn)品描述最基本的一部分。申請者應(yīng)該充分地描述產(chǎn)品的成份，以及各組成部分的組合方式，如化學(xué)方式結(jié)合，還是僅是物理機(jī)械的結(jié)合或混合。這可以使審定專家組有足夠的信息來理解產(chǎn)品的成份及組合方式。

2.2.2 預(yù)期用途

預(yù)期用途指達(dá)到對疾病的診斷、治療、預(yù)防、緩解的預(yù)期目的或影響身體的結(jié)構(gòu)或功能的任何預(yù)期效果或作用。申請者應(yīng)該簡明清晰地說明該產(chǎn)品的預(yù)期用途，包括整個產(chǎn)品總的預(yù)期用途及每個組成部分的預(yù)期用途。例如藥物洗脫冠脈支架，由支架和藥物涂層組成，總預(yù)期用途為改善冠狀動脈內(nèi)腔直徑，防止再狹窄的可能。其中支架的預(yù)期用途為改善冠狀動脈內(nèi)腔直徑，而藥物涂層的預(yù)期用途為防止冠狀動脈再狹窄。又如含抗菌、消炎藥物的創(chuàng)口貼，其中藥物預(yù)期用途為抗菌消炎，而創(chuàng)口貼則起到對傷口的覆蓋保護(hù)作用。

2.2.3 作用方式

作用方式是指產(chǎn)品達(dá)到預(yù)期用途的途徑。對作用方式的描述是申請資料中最重要的部分，因此申請者應(yīng)列出所有已知的作用方式，以及達(dá)到總預(yù)期用途起主要作用的方式及其依據(jù)，其它作用方式為次要作用方式的理由。盡可能地提供支持資料，比如參考文獻(xiàn)等。

由于組合產(chǎn)品由不止一種屬性的部分組成，因此會有不止一種的作用方式，可能是通過藥理學(xué)、免疫學(xué)或代謝手段獲得，也可能通過物理方式達(dá)到目的。通過藥理學(xué)、免疫學(xué)或者代謝的作用方式達(dá)到其預(yù)期目的，滿足藥品的定義；通過物理方式，而非藥理學(xué)、免疫學(xué)或者代謝的作用方式獲得的，則符合醫(yī)療器械的定義。對于單一產(chǎn)品，一般情況下作用方式僅為一種，這種作用方式通常是決定了產(chǎn)品管理屬性。而對組合產(chǎn)品，作用方式不止一種，各作用方式對達(dá)到總預(yù)期用途的貢獻(xiàn)不同，其中對達(dá)到總預(yù)期用途起主要作用的方式?jīng)Q定其管理屬性。申請者應(yīng)當(dāng)提供所有已知的作用方式的描述，確定對治療起最重要作用的作用方式以及確定的依據(jù)。

同樣以藥物洗脫支架為例，此類產(chǎn)品多是在祼支架表面覆蓋上抗增生的藥物。其中祼支架作用方式就是將血管通過支架的力的作用撐開，這是一種物理的作用方式，符合醫(yī)療器械的定義。而支架表面覆蓋的抗增生藥物，則可通過免疫抑制等作用方式，防止血管的再狹窄，其作用方式符合藥品的定義。兩種作用方式中祼支架對撐開作用對改善血管內(nèi)徑起到了主要作用，因此目前這此類產(chǎn)品的管理屬性界定為醫(yī)療器械，應(yīng)由醫(yī)療器械監(jiān)管部門對其進(jìn)行監(jiān)管。

2.2.4 使用方法及持續(xù)時間

申請者應(yīng)該說明該產(chǎn)品使用方法、使用頻率和每次持續(xù)時間，每個組成部分在整個產(chǎn)品使用期限中所占比例等。對于藥品應(yīng)該明確其使用的劑量。

2.2.5 研發(fā)過程及結(jié)果的簡要報告

申請者應(yīng)該盡可能總結(jié)所有研究資料，包括動物實(shí)驗(yàn)。以便于專家組判定組合產(chǎn)品以藥理的、代謝的或是物理的作用達(dá)到療效，及哪種作用方式是最主要的作用方式。

2.2.6 制造過程描述

申請者應(yīng)簡要的描述產(chǎn)品的制造過程，包括各組分部分的來源等。

2.2.7 相關(guān)產(chǎn)品的描述及監(jiān)管情況

如果已有與該產(chǎn)品相似或相關(guān)的產(chǎn)品，特別是已批準(zhǔn)上市的產(chǎn)品，申請者應(yīng)該簡要地介紹這些產(chǎn)品的情況，說明目前這些產(chǎn)品的管理屬性，以便審定專家組作為參考。

2.2.8 其它任何相關(guān)信息

3 小結(jié)

本文簡要分析了我國藥械組合產(chǎn)品屬性界定的相關(guān)法規(guī)，借鑒美國FDA在組合產(chǎn)品管理方面的經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合我國藥品和醫(yī)療器械監(jiān)管的特點(diǎn)，提出如何規(guī)范藥械組合產(chǎn)品屬性界定申報資料要求。建議制定屬性界定申請表，明確支持性材料所需的內(nèi)容，如產(chǎn)品描述、化學(xué)和(或)生物成份以及結(jié)構(gòu)的描述、預(yù)期用途或適應(yīng)癥、所有已知的作用方式以及主要作用方式、使用方法及持續(xù)時間等。這將有助于監(jiān)管部門指導(dǎo)和規(guī)范企業(yè)的屬性界定申請，同時有助于審定專家組全面了解擬申報產(chǎn)品的情況，并對產(chǎn)品屬性作出準(zhǔn)確有效的界定。

[1] USA, FDA, Combination Product Def i nition. h ttp://w w w.fd a.gov/Com b ination Pro du c ts/ AboutCombinationProducts/ucm118332.htm.

[2] 國家食品藥品監(jiān)督管理局, 關(guān)于藥械組合產(chǎn)品注冊有關(guān)事宜的通告(2009年第16號). 2009.

[3] USA, FDA, Frequently A sked Questions Abou t Combination Products. h ttp://w w w.fd a.gov/Com b ination Pro du c ts/ AboutCombinationProducts/ucm101496.htm.

[4] Nguyen1, K.L.a.T., Combination Products Regulation at the FDA. Clinical pharmacology & Therapeutics, 2009. 58(5): p. 468-470.

[5] USA, FDA, Off i ce of Combination Products. http://www.fda.gov/AboutFDA/CentersO ffices/ OC/O fficeo fSc ienceandHealthCoo rd ination/ Off i ceofCombinationProducts/default.htm.

[6] 國家食品藥品監(jiān)督管理局, 關(guān)于藥品和醫(yī)療器械相結(jié)合產(chǎn)品注冊管理有關(guān)問題的通知(國食藥監(jiān)辦[2004]94號)(于2009-11-12失效). 2004.

[7] 國家食品藥品監(jiān)督管理局, 關(guān)于藥械結(jié)合產(chǎn)品管理有關(guān)問題的通知(國食藥監(jiān)械[2006]519號). 2006.

[8] USA, FDA, How to W rite a Request for Designation (RFD). http://www.fda.gov/Regulatory Information/ Guidances/ucm126053.htm. ■

Researches and Suggestions of Jurisdictional Designation of Combination Products

WEN Xian-tao1ZHU Ning2LENG Peng3XU Hui-wen4
1 Beijing Center for Medical Device Quality Supervision and Testing, SFDA (Beijing 100011) 2 Department of Medical Device Supervision, SFDA (Beijing 100810) 3 Center for Drug Evaluation, SFDA (Beijing 100045) 4 National Institute for the Control of Pharmaceutical and Biological Products (Beijing 100050)

Combination products are novel medical products that combined drugs and devices. As far as the regulation of combination products is concerned, f i rstly the classif i cation and jurisdiction should be decided, in other words, which adm inistration, drugs or medical devices, the combination product would be designed to should be decided. In our country, the regulating for combination products is in its primary stages and regulatory system has not been established completely. Therefore, some provisions about classif i cation and jurisdiction are general and there are no specif i c requirements for application materials. In this article, based on the issued legislation and adapted the experience of combination products regulation of FDA, we bring up some suggestions to regulate the designation of combination products and specify the requirements.

combination products, jurisdictional designation, primary mode of action

1006-6586(2010)05-0042-04

R197.39

A

在我國，藥械組合產(chǎn)品是指由藥品與醫(yī)療器械共同組成，并作為一個單一實(shí)體生產(chǎn)的產(chǎn)品。相比單一產(chǎn)品，藥械組合產(chǎn)品由于集合了單一產(chǎn)品的功能，使其使用更方便，療效更顯著，因此藥械組合產(chǎn)品具有更大的發(fā)展優(yōu)勢和潛力。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，藥械組合產(chǎn)品種類和數(shù)量不斷增加，從預(yù)裝了藥品的注射器到含藥敷料，從帶抗菌涂層的導(dǎo)管到藥物洗脫支架等。藥械組合產(chǎn)品往往同時涉及多個技術(shù)領(lǐng)域，一些藥械組合產(chǎn)品更是處于生物醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)研究前沿，如基因治療系統(tǒng)、納米藥物遞送系統(tǒng)等。由于藥械組合產(chǎn)品較單一產(chǎn)品更復(fù)雜，技術(shù)含量更高，涉及領(lǐng)域廣，因此對藥械組合產(chǎn)品的管理必需突破傳統(tǒng)單一產(chǎn)品的管理模式，同時涉及多個監(jiān)管部門，這必將給監(jiān)管部門帶來新的挑戰(zhàn)[1-4]。

為了更好地對藥械組合產(chǎn)品進(jìn)行監(jiān)管，美國、歐盟等均出臺相關(guān)的政策法規(guī)，規(guī)范藥械組合產(chǎn)品的上市前和上市后各環(huán)節(jié)的管理。以美國為例，2002年美國FDA成了專門的組合產(chǎn)品辦公室(OCP)，負(fù)責(zé)組合產(chǎn)品的分類，分配審評部門，制定政策規(guī)章，以及指導(dǎo)企業(yè)申報等。OCP制定了一套較為完整的組合產(chǎn)品的管理規(guī)章，包括產(chǎn)品上市前審批，質(zhì)量體系要求及上市后不良反應(yīng)監(jiān)測等[5]。目前我國對藥械組合產(chǎn)品的管理還處在摸索階段，尚未形成較完整的體系。目前，只發(fā)布過幾個關(guān)于藥械組合產(chǎn)品注冊管理的規(guī)范性文件[2, 6, 7]。

2010-05-12

溫賢濤，工程師；朱寧，主任科員；冷鵬，主管藥師；許慧雯，實(shí)習(xí)研究員