郭江寧 湯鴻云 寧 博 張武杰

環(huán)孢素A（cyclosporine A，CsA）是一種強(qiáng)效、高選擇性的免疫抑制劑，廣泛用于器官移植術(shù)后抗排異反應(yīng)和其他自身免疫性疾病的治療。但由于CsA的生物利用度和藥代動(dòng)力學(xué)的個(gè)體差異較大，治療窗范圍窄，且其腎毒性反應(yīng)與腎移植術(shù)后發(fā)生的排異反應(yīng)難以區(qū)別，因此臨床上必須定期監(jiān)測CsA的血藥濃度，以調(diào)整給藥劑量。本文就2007年8月至2009年12月長期來中國人民解放軍第201醫(yī)院進(jìn)行CsA血藥濃度監(jiān)測的72例腎移植（renal transplant，RT）術(shù)后患者，357例次CsA全血谷濃度的監(jiān)測結(jié)果進(jìn)行回顧性分析，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料

2007年8月至2009年12月來中國人民解放軍第201醫(yī)院進(jìn)行CsA血藥濃度監(jiān)測的腎移植術(shù)后患者72例，其中1990至2006年在中國人民解放軍第201醫(yī)院接受RT術(shù)的患者45例，外院手術(shù)到中國人民解放軍第201醫(yī)院長期監(jiān)測血藥濃度的患者27例。72例患者中男性40例，平均年齡（43.4±13.42）歲，平均體質(zhì)量（66.3±9.82）kg，監(jiān)測188例次；女性32例，平均年齡（49.5±12.45）歲，平均體質(zhì)量（57.2±9.74）kg，監(jiān)測169例次。

1.2 用藥方案

患者術(shù)后全部采用三聯(lián)免疫抑制方案：環(huán)孢素A（CsA）+強(qiáng)的松（Pred）+硫唑嘌呤（Aza）或霉酚酸酯（MMF）。此外輔助用藥有百令膠囊、保肝治療藥物等。

1.3 儀器和方法

Waters600高效液相色譜系統(tǒng)（美國Waters公司）；Waters2487紫外檢測器（美國Waters公司）。采用高效液相色譜法（high performance liquid chromatography，HPLC）測定CsA血藥濃度。CsA在60～1600μg/L范圍內(nèi)呈良好的線性關(guān)系（r=0.9980），方法的平均回收率96.8%，日內(nèi)、日間精密度RSD均＜6 %（n=5）。

1.4 監(jiān)測頻度與樣品采集

血藥濃度監(jiān)測于術(shù)后1周后開始，常規(guī)在1個(gè)月內(nèi)每周監(jiān)測1次，1～3 個(gè)月內(nèi)每2周監(jiān)測1次，3個(gè)月后定期監(jiān)測，腎功能或臨床表現(xiàn)異常隨時(shí)監(jiān)測，長期存活患者監(jiān)測頻度可更低。于早晨服藥前靜脈采血2mL，肝素抗凝，所測濃度為谷濃度（C0）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 CsA谷血藥濃度分布情況

72例患者357次CsA谷濃度監(jiān)測結(jié)果按＜100μg/L、100～400μg/L、＞400μg/L分為3組，各組結(jié)果見表1。

表1 357次CsA血藥濃度監(jiān)測結(jié)果（±s）

表1 357次CsA血藥濃度監(jiān)測結(jié)果（±s）

組別 血藥濃度(μg/L) 測定次數(shù) 平均濃度(μg/L) 百分率(%)1 ＜100 23 90.65±1.97 6.4 2 100～400 317 180.47±59.44 88.8 3 ＞400 17 437.53±26.70 4.8

2.2 術(shù)后時(shí)間與血藥濃度的關(guān)系

用藥劑量和濃度隨術(shù)后時(shí)間的延長而逐漸下降，且個(gè)體差異較大，具體結(jié)果見表2。

表2 術(shù)后時(shí)間與血藥濃度的關(guān)系（±s）

表2 術(shù)后時(shí)間與血藥濃度的關(guān)系（±s）

術(shù)后時(shí)間(月) 例次 劑量[mg(/kg·d)]谷濃度(μg/L)＜1 10 6.92±1.23 348.83±33.67 1～3 21 6.10±0.89 318.64±43.69 3～6 39 5.09±0.52 234.53±27.15 6～12 55 3.88±0.27 187.48±11.20 12～24 107 3.33±0.31 170.93±19.60＞24 125 3.08±0.36 154.61±32.39

2.3 性別與血藥濃度的關(guān)系

男女兩組的藥物劑量在術(shù)后不同時(shí)期的差異無顯著性意義（P＞0.05）；術(shù)后24個(gè)月后，女性組的血藥濃度顯著低于男性組（P＜0.05），結(jié)果見表3。

3 討 論

CsA的腎毒性為劑量依賴性。血藥濃度控制在400μg/L以下時(shí)可有效防止腎毒性的發(fā)生率。因此，一般以全血CsA濃度＞400μg/L作為中毒與非中毒的界限，當(dāng)全血CsA濃度＜100μg/L時(shí)認(rèn)為劑量不足，當(dāng)全血CsA濃度在100～400μg/L為治療劑量[1]。由于357例次監(jiān)測血藥濃度中絕大多數(shù)RT術(shù)后患者服藥時(shí)間超過3個(gè)月以上，血藥濃度比較穩(wěn)定，因此88.8%次監(jiān)測血藥濃度在其有效治療范圍內(nèi)，僅有4.8%監(jiān)測血藥濃度超過臨界中毒濃度，臨床表現(xiàn)為牙齦腫痛，實(shí)驗(yàn)室檢查谷丙轉(zhuǎn)氨酶、肌酐、尿素氮、尿酸升高等，6.4%血藥濃度低于有效治療濃度，經(jīng)過及時(shí)調(diào)整給藥劑量，均降至或達(dá)到有效濃度，未產(chǎn)生排斥反應(yīng)或嚴(yán)重中毒現(xiàn)象。

表3 性別與CsA血藥濃度的關(guān)系

CsA有明顯的時(shí)間劑量依賴性。本組患者隨術(shù)后時(shí)間延長，CsA劑量逐漸減少，一般6個(gè)月以內(nèi)為6～8mg（/kg·d），6～12月為3～6mg（/kg·d），1年以上降為2～5mg（/kg·d）。C0基本上也隨術(shù)后時(shí)間的延長呈現(xiàn)下降趨勢。術(shù)后半年內(nèi)血藥濃度的中位值范圍逐漸降低，半年以上不再變化[2]。

CsA血中理想治療窗濃度參考范圍1個(gè)月內(nèi)：250～400μg/L；1～3個(gè)月：200～350μg/L；3～6個(gè)月：180～300μg/L；6～12個(gè)月：100～200μg/L；1～2年：100～160μg/L；2年以上：90～150μg/L[3]。本組資料患者CsA各時(shí)期平均血藥濃度均在該有效濃度范圍內(nèi)，既可獲得滿意的免疫抑制效果，又可減少CsA的毒性作用和排斥反應(yīng)的發(fā)生，說明來中國人民解放軍第201醫(yī)院定期監(jiān)測CsA的RT術(shù)后患者CsA的應(yīng)用及CsA血藥谷濃度的監(jiān)測基本合理。

本組資料男女兩組隨著術(shù)后時(shí)間延長，CsA谷濃度逐漸降低。術(shù)后早期，女性患者的藥物劑量稍大于男性，可能與女性的腎功能恢復(fù)較慢有關(guān)。隨著術(shù)后時(shí)間的延長，女性患者用藥劑量低于男性，但二者無顯著性差異（P＞0.05）。監(jiān)測中發(fā)現(xiàn)女性患者血藥濃度在RT術(shù)6個(gè)月后低于男性患者，24個(gè)月以后，男女兩組血藥濃度相比具有顯著性差異（P＜0.05），這可能是由于環(huán)孢素主要是由肝CYP3A代謝，而肝藥酶活性具有性別二態(tài)性，女性肝微粒體CYP3A活性高于男性[4]，因此CsA在女性中的代謝快于男性，導(dǎo)致其生物利用度降低。另外，男性肝腎血流量和腎小球?yàn)V過率也較女性高，體質(zhì)量、肌肉和脂肪的相對比例不同等因素，也是導(dǎo)致男女用藥差異的重要原因[4,5]。提示在服用CsA相同或接近劑量時(shí)，男性可能比女性更容易發(fā)生中毒反應(yīng)。

CsA的血藥濃度個(gè)體差異大，不同患者的有效血藥濃度不盡相同，極易發(fā)生排斥和中毒反應(yīng)，這與術(shù)后用藥時(shí)間、身體情況、年齡、肝腎功能、食物、合并用藥等影響因素有關(guān)[6]。因此，定期監(jiān)測CsA血藥濃度并根據(jù)患者個(gè)人情況調(diào)整臨床用藥劑量，對于提高腎移植成功率，改善患者的生存質(zhì)量，降低其毒性和不良反應(yīng)發(fā)生具有重要的臨床意義。

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