任堯堯 馬力 田金徽 張琳琳 楊克虎

骨轉(zhuǎn)移是晚期惡性腫瘤患者常見并發(fā)癥之一，特別是乳腺癌、前列腺癌、肺癌、甲狀腺癌和腎癌等最易出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移[1]。60%-70%的乳腺癌患者會發(fā)生一處或多處骨轉(zhuǎn)移[2]；前列腺癌患者的骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率高達65%-75%[3]。骨轉(zhuǎn)移產(chǎn)生明顯的臨床癥狀及并發(fā)癥稱為骨相關(guān)事件[4]，包括骨痛、病理性骨折、脊髓壓迫和高鈣血癥，使患者食欲減退，睡眠質(zhì)量降低，活動障礙，生活質(zhì)量嚴重下降。45%-75%的骨轉(zhuǎn)移患者出現(xiàn)疼痛和繼發(fā)的活動障礙，增加了癌癥患者的痛苦[5]。

雖然放療可緩解骨痛、減少病理性骨折危險，但單純放療對廣泛骨轉(zhuǎn)移的治療應(yīng)用受限，且某些部位的轉(zhuǎn)移灶如脊柱轉(zhuǎn)移灶受放射劑量限制，故臨床希望采用放療聯(lián)合雙膦酸鹽治療的方式，以期能快速且持久止痛，減少骨相關(guān)事件發(fā)生，提高生活質(zhì)量。有研究[6-10]顯示聯(lián)合治療在疼痛控制方面優(yōu)于單純放療，但也有研究顯示兩種療法在疼痛控制方面無統(tǒng)計學差異。本研究擬采用系統(tǒng)評價的方法客觀評價放療聯(lián)合靜脈雙膦酸鹽治療骨轉(zhuǎn)移的療效。

1 材料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型 隨機對照試驗，無論是否采用盲法。

1.1.2 研究對象 有原發(fā)灶且經(jīng)病理或細胞學證實為惡性腫瘤的患者，經(jīng)X線、ECT、MR或CT影像學證實有單發(fā)或多發(fā)骨轉(zhuǎn)移灶。

1.1.3 干預(yù)措施 外照射放療聯(lián)合靜脈雙膦酸鹽 vs 外照射放療。

1.1.4 觀察指標 止痛總有效率、疼痛完全緩解率、起效時間、平均緩解時間、病灶控制率、活動能力改善及生活質(zhì)量提高程度、副作用。

1.2 檢索策略 以“（放療OR外照射）AND（雙膦酸鹽OR二膦酸鹽OR帕咪膦酸二鈉OR唑來膦酸OR伊班膦酸鈉）”為檢索詞，并根據(jù)具體數(shù)據(jù)庫調(diào)整，所有檢索采用主題詞［MEDLINE (MeSH), EMBASE (EMTREE)］與自由詞相結(jié)合的方式，所有檢索策略通過多次預(yù)檢索后確定。

1.3 文獻篩選和資料提取 2位研究者獨立閱讀所獲文獻題目和摘要，在排除明顯不符合納入標準的試驗后，對可能符合納入標準的試驗閱讀全文，以確定其是否納入。2位研究者交叉核對納入試驗的結(jié)果，對有分歧而難以確定的試驗通過討論或由第3位研究者決定其是否納入。缺乏的資料通過電話或信件與作者進行聯(lián)系予以補充。

從文獻中提取的信息包括：①一般資料：題目、作者、發(fā)表日期和文獻來源；②研究特征：研究對象的一般情況、患者的基線情況、干預(yù)措施；③結(jié)局指標：止痛總有效率、中位緩解時間、病灶控制率、生活質(zhì)量提高程度，治療引起的并發(fā)癥包括發(fā)熱、惡心嘔吐及骨髓抑制。

1.4 質(zhì)量評價 納入文獻的方法學質(zhì)量依據(jù)Cochrane評價手冊5.0隨機對照試驗質(zhì)量的4條質(zhì)量評價標準進行評價。

1.5 統(tǒng)計分析 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.0統(tǒng)計軟件進行meta分析。計數(shù)資料采用相對危險度（RR）為療效分析統(tǒng)計量；劑量資料采用加權(quán)均數(shù)差（WMD）或標準化均數(shù)差（SMD），并計算各效應(yīng)量的95%可信區(qū)間（95%CI）。各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗，若納入研究具有足夠一致性（P＞0.1和I2＜50%）時，采用固定效應(yīng)模型進行分析，若納入研究存在異質(zhì)性時，分析其異質(zhì)性來源，對可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進行亞組分析。若各研究間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性而無臨床異質(zhì)性或差異無臨床意義時，采用隨機效應(yīng)模型分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 納入研究一般情況 初檢相關(guān)文獻345篇，閱讀標題和摘要，排除重復(fù)64篇、綜述5篇、病例報告1篇、無具體實質(zhì)性內(nèi)容209篇，非隨機15篇。剩下51篇查找原文進一步確定，其中25篇未達到納入標準被排除，4篇非隨機，最終22篇[6-27]符合納入標準，共有患者1 585例。

2.2 方法學質(zhì)量評價

2.2.1 隨機方法 22項研究[6-27]均提及隨機，但未描述具體隨機方法。

2.2.2 分配隱藏 2項研究[9,18]采用信封，其余均未提及。

2.2.3 盲法 1項研究[13]實施雙盲，但未詳細描述，其余均未提及。

2.2.4 失訪 22項研究[6-27]均無失訪。

2.3 meta分析結(jié)果

2.3.1 有效性

2.3.1.1 止痛總有效率 22項研究[6-27]報道了止痛總有效率，各研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性（P＜0.001, I2=68%），采用隨機效應(yīng)模型分析（圖1）。結(jié)果顯示放療聯(lián)合靜脈雙膦酸鹽控制疼痛的總有效率優(yōu)于單純放療組（RR=1.21, 95%CI:1.13-1.30, P＜0.001）。因病例數(shù)差異剔除3項研究[9,13,19]后再作meta分析，結(jié)果無明顯變化（RR=1.14, 95%CI:1.09-1.20），提示meta分析結(jié)果穩(wěn)定（圖2）。

2.3.1.2 平均緩解時間 2項研究報告了平均緩解時間[7,25]，研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.04, I2=77%），采用隨機效應(yīng)模型進行分析，結(jié)果顯示放療聯(lián)合雙膦酸鹽可以明顯延長疼痛平均緩解時間（WMD=16.00, 95%CI: 10.12-21.88,P＜0.001）（圖3）。

2.3.1.3 病灶控制率 8項研究[9,15,18,21,23-25,27]報告了病灶控制率，各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.47, I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進行分析，結(jié)果顯示聯(lián)合使用雙膦酸鹽組的病灶控制率高于單純放療組（RR=1.69, 95%CI: 1.43-1.99,P＜0.001）（圖4）。

2.3.1.4 生活質(zhì)量改善總有效率 4項研究[6,12,21,24]報道了生活治療提高總有效率，各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.17,I2=41%），采用固定效應(yīng)模型進行分析，結(jié)果顯示聯(lián)合使用雙膦酸鹽組患者生活質(zhì)量提高總有效率高于單純放療組（RR=1.25, 95%CI: 1.08-1.45, P=0.003）（圖5）。

2.3.2 安全性

圖 1 放療聯(lián)合雙膦酸鹽與放療控制疼痛的總有效率比較Fig 1 Comparison radiotherapy alone vs radiotherapy plus bisphosphonates, outcome risk ratio for overall effective

圖 2 敏感性分析后的放療聯(lián)合雙膦酸鹽對比放療控制疼痛的總有效率Fig 2 Comparison radiotherapy alone vs radiotherapy plus bisphosphonates, outcome risk ratio for overall effective, after sensitivity analysis

圖 3 放療聯(lián)合雙膦酸鹽止痛平均緩解時間Fig 3 Comparison radiotherapy alone vs radiotherapy plus bisphosphonates, outcome mean difference for abated time

圖 4 放療聯(lián)合雙膦酸鹽與放療的病灶控制率比較Fig 4 Comparison radiotherapy alone vs radiotherapy plus bisphosphonates, outcome risk ratio for lesion control rate

圖 5 放療聯(lián)合雙膦酸鹽與放療的生活質(zhì)量改善情況比較Fig 5 Comparison radiotherapy alone vs radiotherapy plus bisphosphonates, outcome risk ratio for improved quality of life

圖 6 放療聯(lián)合雙膦酸鹽與放療的發(fā)熱發(fā)生率比較Fig 6 Comparison radiotherapy alone vs radiotherapy plus bisphosphonates, outcome risk ratio for fever

2.3.2.1 發(fā)熱 12項研究[6,7,8,11,15-17,19-21,24,25]報告了發(fā)熱不良反應(yīng)，各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.39, I2=5%），采用固定效應(yīng)模型進行分析，結(jié)果顯示聯(lián)合使用雙膦酸鹽組患者發(fā)熱發(fā)生率率高于單純放療組，差異有統(tǒng)計學意義（RR=5.61, 95%CI: 3.11-10.13, P＜0.001）（圖6）。

2.3.2.2 惡心嘔吐發(fā)生率 8項研究[6,7,8,12,17,21,23,25]報告了惡心嘔吐發(fā)生率，各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.38,I2=6%），采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示兩組患者惡心嘔吐發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（RR=1.15, 95%CI:0.62-2.13, P=0.65）（圖7）。

2.3.2.3 骨髓抑制發(fā)生率 10項研究[6,7,11,12,15-17,20,21,25]報道了骨髓抑制發(fā)生情況，各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.97,I2=0%），采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示兩組患者骨髓抑制發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（RR=1.23, 95%CI:0.75-2.02, P=0.40）（圖8）。

3 討論

圖 7 放療聯(lián)合雙膦酸鹽與放療的惡心嘔吐發(fā)生率比較Fig 7 Comparison radiotherapy alone vs radiotherapy plus bisphosphonates, Outcome Risk Ratio for nausea and vommiting

圖 8 放療聯(lián)合雙膦酸鹽與放療的骨髓抑制發(fā)生率比較Fig 8 Comparison radiotherapy alone vs radiotherapy plus bisphosphonates, Outcome Risk Ratio for myelosuppression

meta分析結(jié)果顯示放療聯(lián)合靜脈雙膦酸鹽治療方法在疼痛控制總有效率、疼痛完全緩解率、起效時間、中位緩解時間、病灶控制率、活動能力改善及生活質(zhì)量改善總有效率方面優(yōu)于單純放療。在疼痛總有效率的分析中，各研究間存在較大異質(zhì)性，分析原因可能為其中3項研究[9,13,27]所使用的止痛療效評定指標與其它研究不一致。敏感性分析后結(jié)果穩(wěn)定，提示聯(lián)合治療可以迅速、有效并長效控制疼痛，提高患者生活質(zhì)量。2個報告了平均緩解時間的研究效應(yīng)量存在異質(zhì)性（I2=77%），分析原因是因為2項研究使用的雙膦酸鹽藥物不同。尹鋒等[7]研究使用伊班膦酸鈉，陳梓宏等[25]研究使用帕咪膦酸二鈉，二者間存在臨床異質(zhì)性。在治療的安全性方面，聯(lián)合使用雙膦酸鹽組的發(fā)熱發(fā)生率高于單純放療組，當前證據(jù)[28]表明靜脈雙膦酸鹽注射后會有一過性可控制的流感樣癥狀，治療相關(guān)性發(fā)熱均為輕-中度發(fā)熱，對癥處理后緩解。在消化道毒性、骨髓抑制方面兩組均無差異，因此，放療聯(lián)合靜脈雙膦酸鹽不增加消化道毒性及骨髓抑制。

本系統(tǒng)評價所納入22項研究均有明確的診斷標準；其中11項研究描述了基線情況，兩組間基線情況一致使之具有可比性。但研究質(zhì)量相對較低。納入文獻均提及隨機，但未明確描述隨機方法；只有2項研究采用信封實施分配隱藏[9,18]，其它均未提及，隨機方法不充分會造成選擇性偏倚，而分配方案隱藏不完善可能導(dǎo)致治療結(jié)果被夸大。1項研究采用雙盲[13]，但未描述盲誰、如何盲，這將會導(dǎo)致實施偏倚存在。對于計量資料的統(tǒng)計分析，部分研究未提供兩組治療前后的均數(shù)和標準差，故無法進行meta分析。本系統(tǒng)評價所采用資料均為已發(fā)表的文獻，缺乏如專題報道、未發(fā)表的資料、政府報告或非傳統(tǒng)文獻來源的證據(jù)。

本系統(tǒng)評價納入文獻均為中文文獻，國外尚未見同類研究，限制了研究結(jié)論的普適性。分析原因，根據(jù)WHO三階梯止痛原則，對于癌性疼痛首選治療為鎮(zhèn)痛藥物，通過劑量滴定快速有效止痛，屬于對癥治療，因此在國外，首選鎮(zhèn)痛藥物止痛治療。而在我國由于患者對阿片類鎮(zhèn)痛藥物的恐懼、對鎮(zhèn)痛藥物治療的依從性較差，放療及靜脈雙膦酸鹽成為臨床應(yīng)用最多的治療方式。放療除緩解局部骨痛外，治療的機制在于其直接的抗腫瘤效應(yīng)和抑制骨轉(zhuǎn)移相關(guān)的破骨細胞活性[29]。雙膦酸鹽能與骨基質(zhì)中的無機物結(jié)合，且優(yōu)先結(jié)合骨重建活躍的區(qū)域，結(jié)合后，直接影響成熟破骨細胞的再吸收活性，能夠抵抗破骨細胞的溶解作用，延緩轉(zhuǎn)移的發(fā)展，因此除控制疼痛外，放療和雙膦酸鹽更可減少病理性骨折等骨相關(guān)事件，從而進一步提高癌癥患者的生活質(zhì)量。值得注意的是，雙膦酸鹽的治療優(yōu)勢需6個月以上才能明顯顯現(xiàn)[30]。所以需要長期隨訪觀察，本系統(tǒng)研究所納文獻，均無6個月以上的長期隨訪報告，故雙膦酸鹽對遠期指標的影響未得到充分體現(xiàn)。