柳開文，徐德然，濮社班

(中國藥科大學生藥學研究室，江蘇南京211198)

乙內酰脲類化合物的研究進展

柳開文，徐德然，濮社班*

(中國藥科大學生藥學研究室，江蘇南京211198)

乙內酰脲類化合物是一種五元雜環(huán)類化合物，具有多種的藥理活性，且合成方法多樣，由于首次從中藥白附子中分離得到天然的乙內酰脲類化合物，故對此類化合物作此綜述，以便對乙內酰脲類化合物做進一步的研究。

乙內酰脲;天然產物;合成;藥理作用

目前，對天南星科犁頭尖屬植物獨角蓮Typhonium giganteum Engl.(塊莖藥用稱為白附子)化學成分方面的研究很少，我們最近對白附子進行了化學成分方面的研究，分離得到了多個乙內酰脲類化合物，因為此類化合物很可能是其有效活性成分，故對乙內酰脲類化合物做了以下綜述，以便于進一步的研究。

乙內酰脲(hydantoin)又稱為妥因、海因，化學名為2，4－咪唑啉二酮，它是一種五元雜環(huán)類化合物，其通式見圖1。R1、R2可為多種烷基、烯基、芳基;R3、R4為羥烷基、縮水甘油基、氰烷基、胺烷基等。乙內酰脲是Baeyer于1861年由尿酸降解物尿囊素加氫而獲得的，隨后，他以溴乙酰脲合成了乙內酰脲。1870年Strecker確定了它的結構［1］。乙內酰脲的制備方法雖然早已問世，但一直未能引起人們的興趣，直到20世紀60年代，隨著研究工作的逐漸深入，人們發(fā)現(xiàn)了許多乙內酰脲類化合物的優(yōu)良性能，乙內酰脲及其衍生物的廣泛用途才被人們所認識。由于其結構中存在多官能團以及有較大的反應活性，各種不同取代的乙內酰脲及其衍生物有著廣泛的應用，如醫(yī)藥、農藥、化工和紡織等多種領域［2］。

1 天然產物中的研究概況

圖1 乙內酰脲結構通式

目前，有關乙內酰脲類化合物從天然產物中分離得到的報道較少，有報道從某些海洋生物和菌類中分離得到此類化合物［3－5］。Mudit等報道從紅海海綿中分離得到的乙內酰脲類化合物具有抗代謝的藥理作用;陳光英等從中國南海紅樹林的內生真菌的次級代謝產物中分離得到了乙內酰脲類化合物，其藥理作用未作報道。因此，天然的乙內酰脲類化合物很有進一步研究的價值和意義。

2 合成方法

乙內酰脲衍生物種類繁多，結構各異，來源主要依靠于化學合成，而相應的合成方法也不同，由于從白附子所分離得到的均為5－位取代乙內酰脲衍生物，因此，以下主要對5－位取代乙內酰脲衍生物的合成做一簡述。

2.1 Bucherer－Bergs合成法

Bucherer－Bergs合成法是目前應用最為廣泛的乙內酰脲衍生物合成方法，該法早在20世紀50年代就由Bucherer提出，數(shù)十年來研究人員并不斷加以改進。反應多數(shù)情況下是在50%乙醇溶液中，60～70℃下，醛或酮與氰化鈉(或氰化鉀)、碳酸銨直接生成乙內酰脲［6，7］。反應通式如下：

本法原料廉價易得、操作相對簡單、產品收率良好、純度較高，溶劑和母液均可回收再利用，易于實現(xiàn)工業(yè)化，是一種經濟可行的合成方法。但本法用到了劇毒氰化物，因此必須增加廢液后處理裝置，對環(huán)保的壓力比較大。另外本法是在堿性條件下進行，對于易氧化的醛、酚等化合物來說，易于生成氧化副產物，分離比較困難，對產品的純度和質量影響較大。

2.2 尿囊素法［8］

尿囊素化學名為5－酰脲基乙內酰脲，是少數(shù)幾種天然乙內酰脲衍生物之一，是嘌呤代謝后的產物，存在于大多數(shù)哺乳動物的尿、動物的胚胎中，最初由牛囊中獲得，現(xiàn)在在工業(yè)上己由簡單化合物大量合成［9］。尿囊素在強酸性條件下發(fā)生質子解，生成乙內酰脲正離子，再與酚、芳醚等高活化芳環(huán)起親電反應，生成乙內酰脲衍生物。反應通式如下：

本法操作簡單，未用到劇毒氰化物，對環(huán)保壓力小，后處理方便，是一種清潔可行的合成方法。但本法與Bucherer－Bergs合成法相比較收率較低，且只能用于高度活化芳環(huán)取代的乙內酰脲衍生物的合成，應用面比較狹窄，限制了它的大規(guī)模使用［10，11］。

2.3 氨基酸關環(huán)法

可以由氨基酸衍生物與氰基取代化合物有氰酸酯、氨基氰等反應得到乙內酰脲衍生物。反應通式如下：

本法雖然可以合成1，3－取代乙內酰脲，收率一般尚可滿意，但是氨基酸常由乙內酰脲水解得來，而N－取代的氨基酸一般不能由天然氨基酸獲得，來源更為稀少，價格往往比目標產物更加昂貴。另外合成中用到強酸性催化介質，劇毒的氰酸鹽和氨基氰在該條件下易于生成具有揮發(fā)性的氰酸，對操作者危險性比用Bucherer－Bergs合成法更大，分離步驟和廢液后處理也更加繁瑣［12－14］。

2.4 由a－羥基酸或羥基氰合成

a－羥基酸或羥基氰可以與尿素縮合成乙內酰脲。反應的通式如下：

本法收率與尿囊素法相當，操作也比較簡單，后處理方便。但羥基酸或羥基氰多數(shù)由羥基基化合物與氰化物加成制得，考慮到位阻較大的羥基化合物生成羥基氰比較困難，收率相當?shù)?，而高位阻的羥基化合物發(fā)生Bucherer－Bergs反應時收率比較良好，因此大多數(shù)條件下本法優(yōu)勢不明顯［1］。

3 藥理作用及應用

乙內酰脲類化合物的藥理作用主要表現(xiàn)在抗菌、抗炎、降低血糖、鈉離子通道阻滯劑、抑制尿毒癥毒素的產生等［15］。

3.1 殺滅微生物作用

鹵代二甲基乙內酰脲類化合物是一類新型鹵胺型廣譜消毒殺菌劑，對細菌繁殖體、病毒、真菌及細菌芽孢都有殺滅作用［16］。其殺菌作用主要是在水中釋放次鹵酸，分解形成的氧化作用;以及釋放出的自由的活化鹵素與含氮的物質發(fā)生反應形成鹵化胺的干擾細菌細胞代謝的作用［17］。

3.2 抗炎

Launay Miehele等［18］報道，1 － 甲基乙內酰脲類化合物可以作為抗炎制劑，是治療炎癥或免疫性疾病的有效成分，對于白細胞聚合素和ICAM都有拮抗作用，可用于類風濕性關節(jié)炎的治療。

3.3 消除活性氧和自由基

據(jù)文獻報道，1－甲基乙內酰脲類化合物能消除羥基自由基活性和抑制活化的淋巴細胞破壞內皮細胞。通過自選捕捉ESR技術(若被測物質有羥基自由基消除活性，則信號被抑制)，發(fā)現(xiàn)信號強度與原來相比減少了50%。1－甲基海因類化合物作為消除活性氧和自由基的有效物質，可以用于治療一系列由于活性氧和自由基引起的疾病，如：心肌梗塞，重新灌注障礙，自身免疫病，肺部纖維化疾病，皮膚病，關節(jié)病，抗癌藥物副作用，放射性疾病，敗血癥休克，白內障等［19］。

3.4 降低血糖

Lenaga Kazuharu等［20］報道，在大鼠的常規(guī)實驗中，1－甲基－5－羥基乙內酰脲25 mg/kg的劑量可以降低血糖33.9%。報道乙內酰脲類化合物在治療糖尿病及糖尿病并發(fā)癥和循環(huán)系統(tǒng)疾病方面的較多，此類衍生物或其鹽類是一種可以口服治療糖尿病的有效物質［21］?？梢宰鳛槠咸烟羌っ傅募せ顒?，從而使胰島素增多，治療Ⅱ型糖尿?。?2］。

3.5 鈉離子通道阻滯劑

據(jù)文獻報道，烷基取代的乙內酰脲類化合物可以利用小鼠的前腦腦膜參與神經鈉離子通道電位調整，鈉離子通道是大的跨膜轉運蛋白，在不同的組織中均有表達，它們對電壓具有敏感性，隨著鈉離子通透性的增加，從而產生去極化，此作用存在于很多可興奮細胞中，例如肌肉、神經以及心臟細胞中。故烷基取代乙內酰脲類化合物作為鈉通道阻滯劑可以用于治療和預防局部或全身缺血而造成的神經功能喪失，以及退化性神經紊亂，包括運動神經元疾病、憂慮癥、癲癇癥等，以及神經性疾病，外科手術疾病，慢性疼痛以及耳鳴等，還可用作抗心律失常藥、麻醉藥和抗躁狂藥［23］。

3.6 抑制尿毒癥毒素的產生

乙內酰脲類化合物是有效的治療或預防腎衰的活性物質，對于尿毒癥毒素具有抑制作用，從而可以改善腎臟功能，毒性極低，服用安全，可以作為長期持續(xù)給藥的口服制劑，用來治療慢性疾?。?4］。例如：Okamoto等［25，26］報道了 5 － 羥基 －1 － 甲基海因的R型和S型都可以作為利尿劑用來治療腎衰，S型不易新陳代謝，R型藥效優(yōu)于S型且好于普拉洛爾。

此外，有文獻［27］報道5－羥基 －1－甲基乙內酰脲給六位患有低清蛋白血癥的病人口服200 g/d，在治療前監(jiān)測血清蛋白的濃度，給藥24周后再進行測定，發(fā)現(xiàn)通過口服此藥物，血清蛋白的濃度被明顯增加，從而確定其治療低清蛋白血癥的效果。用同樣的試驗測定健康人體的血清蛋白濃度，發(fā)現(xiàn)給藥前后血清蛋白值沒有變化。因此，證明了此類化合物是很好的治療低清蛋白血癥的藥物。

乙內酰脲類化合物有著多種的藥理作用，而已有的此類藥物又有新的藥理作用的發(fā)現(xiàn)，如眾所周知的二苯基妥因(DPH)早在1983年被用作抗驚厥、抗心律失常的治療藥物，近期又發(fā)現(xiàn)DPH可以與T－淋巴細胞膜相結合，并對HTLV－Ⅲ/LAV型病毒受體產生一個特別的屏蔽作用，故對AIDS的治療應該是很有效的［28］。因此，乙內酰脲類化合物的藥理活性值得進一步的研究和探討。

4 結語

綜上所述，乙內酰脲類化合物主要來源還是依靠工業(yè)合成，而天然的乙內酰脲類化合物由于其獨特的藥理活性，具有進一步研究的價值，也為尋找出更多具有藥理活性的乙內酰脲類化合物提供途徑。在具體應用方面，乙內酰脲類化合物作為一種新型廣譜的殺菌消毒劑，以其自身的優(yōu)點已經被市場廣泛應用。同時乙內酰脲類化合物及其衍生物是一種很好的預防和治療慢性病且適宜長期服用的藥物，在治療糖尿病、腎病乃至免疫性疾病和血液病方面都有很好的應用前景，故乙內酰脲類化合物的市場前景也將非常廣闊。

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10.3969/j.issn.1006－ 9690.2010.03.005

2009－11－15

柳開文(1985－)，男，碩士研究生，主要研究方向為中藥化學成分與質量研究。

*通訊作者：濮社班，副研究員，E－mail：pushenban@126.com