董志強(qiáng)

（四川省內(nèi)江市第一人民醫(yī)院藥劑科，四川 內(nèi)江 641000）

他汀類藥物又稱為HMG-CoA還原抑制劑(3-hydroxy-3-methylglutaryl co-enzyme A Reductase Inhibitors)，是最為經(jīng)典和有效的降脂藥物，主要是因?yàn)樗哂杏行У慕抵饔?；近年大量的?dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)表明他汀類藥物具有非依賴降脂的腎保護(hù)作用，可降低血壓，減少腎小球的損傷，而這種作用并非依賴于血脂的下降[1]。國(guó)內(nèi)外的最新研究證實(shí)炎癥影響細(xì)胞水平的膽固醇穩(wěn)態(tài)是加速脂質(zhì)介導(dǎo)腎損害的關(guān)鍵[2]。本研究使用阿托伐他汀治療血脂正常慢性腎小球腎炎早期患者，驗(yàn)證他汀類藥物非依賴降脂的腎臟保護(hù)作用[3]，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集2008年1月-2009年7月門診及住院90例病例，中年慢性腎小球腎炎患者均符合《實(shí)用內(nèi)科學(xué)》第12版的慢性腎小球腎炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)并排除糖尿病、原發(fā)性高血壓等繼發(fā)性腎小球疾病，男性65例，女25例，年齡（45±10）歲，病史均超過2年，臨床表現(xiàn)以蛋白尿，血尿，血脂正常，并伴有輕、中度高血壓，伴或不伴有不同程度的水腫，腎功能輕度受損，無(wú)貧血，尿蛋白在1～3g/d。隨機(jī)分為3組：對(duì)照組，男22例，女8例；阿托伐他汀組，男23例，女7例；辛伐他汀組，男20例，女10例。兩組血清白蛋白、血脂、平均動(dòng)脈壓、空腹血糖、肝功能等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法

各組患者均采用慢性腎小球腎炎基本治療原則，給予改善腎血流量，控制血壓，根據(jù)情況給予免疫抑制劑，糖皮質(zhì)激素，根據(jù)情況給予中藥治療。治療組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上服用阿樂(阿托伐他汀，北京嘉林藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn))20 mg，每晚頓服，療程為6個(gè)月，每月隨訪1次；辛伐他汀組給予辛伐他?。ㄤ弥輺|樂制藥有限公司）20 mg，每晚頓服，觀察治療前及治療后測(cè)出Cr、BUN、GFR、U-pro各指標(biāo)情況。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察治療前后的Cr、BUN、GFR、U-pro各指標(biāo)情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 治療作用

2.1.1 降脂作用 三組治療6個(gè)月前后，TC、TG、LDL-C、HDL-C下降均不明顯，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表1。

2.1.2 降低蛋白尿作用 治療前后，阿托伐他汀組尿蛋白顯著下降，與對(duì)照組、辛伐他汀組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。辛伐他汀組下降不明顯，與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表2。

2.1.3 腎臟保護(hù)作用 治療后阿托伐他汀組與治療前比較Cr、BUN顯著下降，GFR顯著增加，與對(duì)照組、辛伐他汀組比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。辛伐他汀組Cr、BUN下降不明顯，GFR增加不明顯，與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表 2。

2.2 不良反應(yīng)

中老年慢性腎小球腎炎患者對(duì)阿托伐他汀具有良好的耐受性，未出現(xiàn)肝功能異常，橫紋肌溶解癥等明顯的不良反應(yīng)。

表1 3組血脂指標(biāo)變化情況(±s)

表1 3組血脂指標(biāo)變化情況(±s)

組別時(shí)間 T C（m m o l/L）T G（m m o l/L）L D L-C（m m o l/L）H D L-C（m m o l/L）對(duì)照組阿托伐他汀組辛伐他汀組前后前后前后4.0 1±0.6 5 4.0 5±0.5 0 4.0 2±0.6 5 4.0 0±0.5 6 4.0 1±0.5 5 4.0 0±0.5 5 1.2 0±0.3 5 1.1 7±0.2 2 1.3 0±0.2 8 1.2 0±0.3 0 1.2 5±0.2 6 1.2 0±0.1 8 3.0 1±0.1 5 2.9 0±0.1 0 3.1 2±0.0 5 2.9 8±0.1 5 3.1 0±0.1 5 2.9 5±0.1 0 1.1 5±0.1 5 1.0 9±0.2 5 1.0 7±0.1 9 1.0 5±0.1 5 1.1 0±0.2 2 1.0 8±0.2 2

表2 3組腎臟相關(guān)指標(biāo)變化情況(±s)

表2 3組腎臟相關(guān)指標(biāo)變化情況(±s)

注：*與治療前比較P＜0.05，#與阿托伐他汀組治療后比較P＜0.05。

組別 時(shí)間 C r（μ m m o l/L）B U N（m m o l/L）G F R（m L/m i n）U-p r o（g/d）對(duì)照組阿托伐他汀組辛伐他汀組前后前后前后1 9 0.6±3 0.5 1 8 5.0±3 8.5#1 8 0.0±3 0.5 1 5 0.7±3 8.5*1 8 2.0±3 0.5 1 7 0.5±3 8.5#8.5 7±2.1 6.9 8±2.1#8.4 5±2.5 5.7 3±2.2*8.3 5±2.6 6.5 0±2.5#7 9.4±8.0 8 0.4±1 2.0#7 5.6±8.1 8 2.5±1 2.0*7 8.5±8.2 8 3.5±1 0.0#2.4 8±0.4 5 2.1 8±0.3 5#2.4 9±0.4 5 1.5 8±0.2 5*2.5 0±0.3 5 2.0 0±0.3 5#

3 討論

慢性腎小球腎炎(chronic glomerulonephritis,CGN)簡(jiǎn)稱慢性腎炎，是指尿液異常(蛋白尿或血尿)呈慢性(至少一年以上)經(jīng)過的腎小球疾病的總稱[4]，其病情時(shí)輕時(shí)重，遷延，漸進(jìn)性可發(fā)展為慢性腎衰。許多醫(yī)生受傳統(tǒng)觀念的影響，認(rèn)為慢性腎小球腎炎早期并未出現(xiàn)高血脂或血脂異?，F(xiàn)象，不需用降血脂藥物。目前研究表明，早期使用他汀類藥物可以更好地延緩疾病的發(fā)展，改善腎臟功能。他汀類藥物是通過抑制肝臟內(nèi)膽固醇合成的限速酶HMG-CoA還原酶的活性，減少甲羥戊酸的合成，使血總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇含量下降，而達(dá)到降低膽固醇水平。近期研究證實(shí)，他汀類藥物有許多非降脂依賴作用的腎臟保護(hù)作用[5]，可能機(jī)制如下：①通過抑制腎組織細(xì)胞生長(zhǎng)因子表達(dá)，如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(CTGF)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)等，減輕腎小球的肥大及防止腎臟纖維化的形成，從而減少蛋白尿的排泄。②通過調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖/凋亡平衡以及由GTPases∕Ras超家族介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞，從而抑制系膜外基質(zhì)沉積及免疫抑制等作用來保護(hù)殘腎功能，延緩腎臟病變的進(jìn)展，近期研究證實(shí)，他汀類藥物有許多非降脂依賴作用的腎臟保護(hù)作用[6]；③通過抑制多種炎癥介質(zhì)合成和分泌，如血管細(xì)胞黏附分子-1(VCAM-1)、細(xì)胞間黏附分子 -1(ICAM-1)、白介素 -6(IL-6)、白介素-8(IL-8)、單核細(xì)胞趨化因子-1(MCP-1)等，從而改善腎臟病理變化[2]。還有人認(rèn)為，他汀類藥物是通過降低血液中的LDL水平，減少腎臟系膜區(qū)和小管間質(zhì)中脂質(zhì)蛋白的沉積，同時(shí)降低腎小球毛細(xì)血管袢內(nèi)壓，改善腎臟局部異常的血液流變學(xué)指標(biāo)，且可以通過降低體循環(huán)的血脂水平，間接地對(duì)腎臟產(chǎn)生多方面的保護(hù)作用[7]。

本文兩藥物治療組中，阿托伐他汀組Cr、BUN、U-pro下降明顯，GFR增加明顯，辛伐他汀組變化不顯著。Economides等[8]等研究人員發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀可通過改善腎血管內(nèi)皮細(xì)胞功能、抑制血小板血栓形成、抑制炎癥等機(jī)制來減輕腎臟血管損傷，從而保護(hù)腎臟功能[9]，這說明辛伐他汀仍有腎臟保護(hù)作用，但與阿托伐他汀相比作用較弱。許多研究認(rèn)為，其他他汀類藥物對(duì)無(wú)高脂血癥的動(dòng)物模型亦可起到腎保護(hù)作用[10]。氟伐他汀也可以減少腎小球內(nèi)足細(xì)胞的傷害[17]。Nakamura等[11]在慢性腎小球腎炎中應(yīng)用西立伐他汀，除能改善高脂血癥和減少蛋白外，并能明顯減少尿中足細(xì)胞數(shù)量，后者是急性腎小球損傷的重要標(biāo)志。他汀類抑制了腎小管細(xì)胞對(duì)管腔內(nèi)蛋白的重吸收，在一定程度上減輕了腎小管間質(zhì)的炎癥反應(yīng)[12-13]。在不同腎臟病中預(yù)防性應(yīng)用他汀類藥物可減少急性衰竭發(fā)生及腎衰竭持續(xù)時(shí)間[14]。Fried等[15]對(duì)13項(xiàng)小規(guī)模前瞻性臨床研究的薈萃分析顯示，他汀類藥物延緩腎小球?yàn)V過率的下降速率，減輕蛋白尿，延緩向晚期腎臟疾病(ESRD)的進(jìn)展。最近國(guó)內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，在中老年慢性腎小球腎炎患者的治療中，阿托伐他汀調(diào)脂不明顯，但使尿蛋白C反應(yīng)蛋白顯著減少，由此可見，他汀類藥物具有非依賴降脂的腎臟保護(hù)作用[16]，但阿托伐他汀作用相對(duì)較強(qiáng)。

本臨床研究表明，通過6個(gè)月阿托伐他汀藥物的治療后，血脂正常的慢性腎小球腎炎患者，血肌酐，尿素氮，腎小球?yàn)V過率及尿蛋白均有明顯減輕，腎功能得到顯著改善，延緩了腎炎病情的發(fā)展。其機(jī)理可能與他汀類降低血膽固醇而且抑制甲羥戊酸代謝產(chǎn)物的合成，抑制細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)，抑制細(xì)胞增殖，促進(jìn)其凋亡，并調(diào)節(jié)細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子的合成，減少細(xì)胞外基質(zhì)合成并促進(jìn)其降解，從而產(chǎn)生腎保護(hù)作用有關(guān)[18-19]。他汀類藥物的非依賴性降脂作用還有待于大規(guī)模多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)來加以證實(shí)。

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