任宏強,楊志家,趙利,王忠

(石河子大學醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院,石河子832002)

哈薩克族原發(fā)性高血壓患者血漿Intermedin/adrenomedullin 2水平及其相關性研究

任宏強,楊志家,趙利,王忠

(石河子大學醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院,石河子832002)

為探討血漿Intermedin/adrenomedullin2(IMD/ADM2)水平與新疆哈薩克族(哈族)原發(fā)性高血壓患者血壓、血脂、血糖、肥胖等因素的相關性。根據(jù)高血壓診斷標準,選取54例新疆哈族原發(fā)性高血壓患者為觀察組,52例哈族健康人群為對照組,測量血壓(BP)、身高、體重、腰圍(WC)、臀圍(HC),抽取空腹靜脈血測定血糖(FPG)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C),計算體重指數(shù)(BMI)、腰臀比(WHR)。結果顯示:1)原發(fā)性高血壓組血漿IMD/ADM2水平明顯低于對照組(P<0.01);2)Pearson相關分析結果提示:血漿 IMD/ADM2水平與 SBP、DBP、FPG、LDL-C和 TG呈顯著負相關,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05);3)多元逐步線性回歸分析:以IMD/ADM2為因變量,以其它臨床及生化指標為自變量進行多元逐步線性回歸分析,結果提示,SBP、DBP和LDL-C是影響血漿IMD/ADM2水平的獨立危險因素。由此可知,哈族原發(fā)性高血壓患者血漿IMD/ADM2水平與血壓和血脂水平存在相關性。

IMD/ADM2;高血壓;哈薩克族

Abstract:To explore the relationship between intermedin/adrenomedullin2 levels and blood pressure,blood lipid level,fasting plasma glucose,obesity and other factors in patients with esse-ntial hypertension(EH)of Xinjiang Kazakhs.106 Kazakas were selected for the subjects.They were divided into two groups according to essential hypertension diagnostic code:EH group(n=54)and control group(n=52).Measurement of blood pressure,body height,body weight,waist circumference and hip.Fasting venous blood was drawn to detect the plasma IMD/ADM2 level,fasting plasma glucose(FPG),total cholesterol(TC),triglyceride(TG),high-density lipoprotein cholesterol(HDL-C),low-density lipoprotein cholesterol(LDL-C),calculating body mass index,waist-hip ratio(WHR).Results showed that:1)The Plasma IMD/ADM2 level in essential hypertension group was significantly lower than that in control group(P<0.01).2)Plasma IMD/ADM2 level was negatively and significantly correlated with SBP,DBP,FPG,LDL-C and TG in the subjects.3)Multiple regression analysis showed that SBP,DBP and LDL-C were independent dangerous factors to affect the Plasma IMD/ADM2 level.In aword:Plasma IMD/ADM2 level is related to blood pressure and blood-fat in patients with essential hypertension of xinjiang Kazakhs.

Key words:IMD/ADM2;hypertension;Kazakhs

大多數(shù)高血壓的發(fā)生發(fā)展無單一或特定的病因,故稱為原發(fā)性高血壓,影響心排血量和外周阻力的多種因素可引起血壓升高,其中,由于血管內(nèi)皮功能失調(diào)導致血管活性下降引起血管外周阻力增加而引起的血壓升高成為近年來研究的熱點。降鈣素基因相關肽(CGRP)是一種血管活性肽參與血管舒縮的調(diào)節(jié),具有重要的病理生理意義,IMD/ADM2作為降鈣素基因相關肽(CGRP)家族的新成員,推測其應具有同樣的心血管保護作用。新疆哈薩克族是原發(fā)性高血壓的高發(fā)民族,其循環(huán)血中 IMD/ADM2水平如何,未見報道。本研究測定了哈薩克族EH患者循環(huán)中 IMD/ADM2水平,并分析了其與高血壓的危險因素如血脂、肥胖、血糖等的相關性,現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

根據(jù)流行病學調(diào)查資料,選取2009年2-7月在新疆博樂地區(qū)收集的哈薩克族人群血樣106例為研究對象。根據(jù)高血壓診斷標準分為兩組:1)哈族高血壓組54例,男28例,女 26例,年齡25～69歲,平均(47.5±13.2)歲;2)哈族健康對照組52例,男25例,女 27例 ,年齡24～70歲 ,平均(45.6±12.7)歲。兩組間性別、年齡比較差異均無統(tǒng)計學意義(χ2=0.514,P=0.879;t=0.832,P=0.338)。

1.2 納入及排除標準

1.2.1 納入標準

高血壓組納入標準:根據(jù)原發(fā)性高血壓診斷標準符合中國高血壓防治指南(2005年修訂版),收縮壓≥140 mmHg和/或舒張壓≥90 mmHg為高血壓組。對照組納入標準:收縮壓≤140 mmHg且舒張壓≤90 mmHg。實驗前2周均未服用任何降壓藥。

1.2.2 排除標準

通過問卷調(diào)查、問診、體格檢查、心電圖檢查及抽血化驗排除有明顯靶器官損害的原發(fā)性高血壓、繼發(fā)性高血壓、冠心病、糖尿病、慢性肝腎疾病、甲亢等疾病。各組受試者均愿意參加本研究,簽署書面知情同意書,并能遵守試驗要求。

1.3 研究方法

1.3.1 血壓的測量

采用經(jīng)過校正的汞柱式血壓計,受試者在安靜的房間內(nèi)至少休息5 min后取坐位,右上肢平于心臟水平,測其肱動脈血壓,連續(xù)測量3次,每次間隔至少2 min。分別采用 Korotkoff第Ⅰ音和第Ⅴ音(消失音)確定收縮壓和舒張壓。取3次平均值為個體值。

1.3.2 身高、體重、腰圍(WC)、臀圍(HC)的測量及計算體重指數(shù)(BMI)和腰臀比(WHR)

腰圍即腋中線肋弓下緣與髂嵴最上緣之中點周徑。臀圍即兩側股骨粗隆水平面周徑。體重指數(shù)(BMI)=體重/身高2(kg/m2),腰臀比(WHR)=腰圍/臀圍。

1.3.3 生化指標的測定

取空腹靜脈血,測定總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C),血糖(FPG)等指標,采用日立7170S全自動生化分析儀測定。

1.3.4 血漿IMD/ADM2含量的測定

取靜脈血2 mL注入含有10%乙二胺四乙酸30μL和抑肽酶40μL的試管中混勻,4℃3500 r/min離心10 min后取血漿,放射免疫法(RIA)測血漿IMD/ADM2含量。試劑盒由美國 Phoenix Pharmaceuticals,Inc公司提供。

1.3.5 統(tǒng)計學處理

采用SPPS13.0軟件包進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計處理,數(shù)據(jù)以均數(shù)±標準差(±S)表示,兩組間比較采用t檢驗,相關分析重要采用 Pearson相關分析和多元線性回歸分析;計數(shù)資料采用卡方檢驗。結果以 P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 IMD/ADM2水平及臨床生化指標的測定

兩組臨床及實驗室資料見表1。由表1可知,原發(fā)性高血壓組 IMD/ADM2水平明顯低于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。

表1 兩組臨床及實驗室資料比較ˉχ±STab.1 Comparifon of clinical and laboratory fingings between two groups

2.2 相關分析

IMD/ADM2水平與各臨床指標的Pearson相關分析結果(表2)提示,血漿 IMD/ADM2水平與SBP、DBP、FPG、LDL-C和 TG呈顯著負相關。

表2 IMD/ADM2水平與各臨床指標的Pearson相關分析Fig.2 Pearson corieration analysis of the evels of IMD/ADM2 and different clinical indexes

2.3 回歸分析

以 IMD/ADM2為因變量,以 Age、Height、Weight、WC、WHR、BMI、FPG、SBP、DBP、TG、TC、HDL-C、HC、LDL-C為自變量進行多元逐步線性回歸分析,結果(表 3)提示 SBP、DBP和 LDL-C是影響血漿IMD/ADM2水平的獨立因素。

表3 IMD/ADM2與各變量多元回歸分析結果Fig.3 Result of a multiple regression analysis on IMD/ADM2 and each variable

3 討論

Roh[1]等在2004年采用系統(tǒng)進化分析法從人類和其他脊椎動物基因組分析,發(fā)現(xiàn)了一種新的血管活性物質,由于它在腺垂體中葉(intermediate lobe of the anterior pituitary)表達豐富,故命名為intermedin(IMD)。同年日本學者 Takei等[2]發(fā)現(xiàn)了一個降鈣素基因相關肽(calcitanin gene-related peptide,CGRP)超家族的新成員Adrenomedullin2(ADM2),經(jīng)研究發(fā)現(xiàn),兩者氨基酸序列及生物活性完全相同,故認為是同一物質。人 IMD/ADM2基因定位于第22號染色體,編碼由148個氨基酸殘基組成的IMD前體蛋白,IMD前體分子上有多個蛋白酶切位點,可在體內(nèi)剪切為含47個氨基酸的Intermedin l-47(IMD1-47)和含40個氨基酸的 Intermedin 8-47(IMD8-47)2個活性片斷。亦可在prepro-IMD分子的第93和94位降解位點降解為prepro-AMD 95-147即IMD1-53。Yang等[3]研究發(fā)現(xiàn)IMD l-53不僅可刺激主動脈內(nèi)原生性一氧化氮合酶(cNOS)活性、促進血管轉運左型精氨酸,而且可促使陽離子氨基酸轉運蛋白CA T-1、CAT-2B表達增強,促使主動脈內(nèi)的NO產(chǎn)物增加。故推測該降鈣素基因相關肽(CGRP)家族的新成員水平高低與血壓具有一定的相關性。

本研究發(fā)現(xiàn)哈薩克族原發(fā)性高血壓患者血漿IMD/ADM2水平明顯低于正常對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)這與 Takei等的研究結果類似,其通過小鼠靜脈內(nèi)注射ADM2后觀察血壓水平的變化發(fā)現(xiàn),小鼠血壓降低且可產(chǎn)生較腎上腺髓質素(ADM)更強的降壓作用,故提出高血壓小鼠血漿ADM2水平降低。同樣,王曦等[4]對自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)通過微量滲透泵皮下持續(xù)給予ADM和ADM2,劑量均為500 ng/(kg·h),埋泵2周后,采用心室導管的方法測定血壓和心功能的變化發(fā)現(xiàn),注射ADM2可以顯著降低SHR的血壓并改善心功能。因此,兩項研究均反證了SHR大鼠循環(huán)血中ADM2水平的下降,而且研究發(fā)現(xiàn)ADM2降壓作用較ADM更加顯著,其原因可能為:1)ADM2可與其自身受體相結合;2)ADM2可與CGRP家族共同的受體系統(tǒng)降鈣素受體樣受體/受體活性修飾蛋白(calcitonin receptor-like receptor/receptor activity modifying proteins,CRLR/RAMPs)結合;3)ADM2還可以與 CRLR/RAMP1、CRLR/RAMP2 或 CRLR/RAMP3中任何一個受體相結合而發(fā)揮作用[5]。故IMD/ADM2可產(chǎn)生更強的降壓作用。

本實驗 Pearson相關分析發(fā)現(xiàn),血漿 IMD/ADM2水平與收縮壓、舒張壓、低密度脂蛋白、血糖和甘油三酯呈顯著負相關。說明血管活性物質IMD/ADM2與收縮壓、舒張壓具有明顯的相關性,而且其水平與高血壓的危險因素血脂、血糖亦存在相關性,糖脂代謝紊亂可能通過對血管活性物質的影響從而影響血壓水平。多元逐步回歸分析發(fā)現(xiàn),收縮壓、舒張壓和低密度脂蛋白膽固醇是影響血漿IMD/ADM2水平的獨立危險因素。這與 Kuwasako等[6]的研究結果相符合,其發(fā)現(xiàn)ADM2與DBP呈顯著負相關,靜脈注射ADM2后血壓下降,而且舒張壓的降低較收縮壓的降低更加顯著。有關血脂與IMD/ADM2的關系,范小芳等[7]通過測定高脂血癥性脂肪性肝病大鼠肝臟的表達發(fā)現(xiàn),肝組織勻漿IMD濃度顯著高于正常組,分析原因可能為多種調(diào)控因素如胰島素水平、氧化應激、炎癥反應等影響脂質的穩(wěn)態(tài),脂質水平升高,進而上調(diào) IMD/ADM2水平,但其未發(fā)現(xiàn)血漿 IMD/ADM2水平在高脂血癥組與對照組間的顯著性差異,其推測 IMD/ADM2可能僅以旁分泌/自分泌形式在局部發(fā)揮作用,但此推論尚待進一步證實。本研究與其結果不同,分析發(fā)現(xiàn),血漿 IMD/ADM2水平與LDL-C存在顯著負相關,LDL-C可能對血漿IMD/ADM2有一定影響。本研究未發(fā)現(xiàn)其它血脂指標與 IMD/ADM2的相關性,可能確無關系或者可能為樣本量較少不能體現(xiàn)真正的相關性的緣故。

總之,血漿 IMD/ADM2水平及其生物活性與高血壓患者的血壓和血脂具有相關性。但是,在IMD/ADM2的降壓機制的研究中結論不盡相同,甚至相反,與 Marin等[5]的研究結果不同,Kobayashi[8]等則通過離體血管試驗發(fā)現(xiàn)CRLR/RAMP l特異性抑制劑可抑制ADM2介導的舒張血管作用。CRLR/RAMP2、CRLR/RAMP 3的特異性抑制劑則不能抑制ADM2介導的舒張血管作用,因此認為ADM2擴血管作用是由CRLR/RAMP l復合體介導的。與 Yang等[3]的研究結果不同,Abdelrahman等[9]用NO合酶抑制劑L-NAME并不能改變IMD的降壓作用,而應用神經(jīng)節(jié)阻滯劑預處理則能增強 IMD的降壓作用,故認為 IMD不是通過NO/L-arg途徑而是通過拮抗交感神經(jīng)系統(tǒng)活動而發(fā)揮降壓作用。因此,深入研究 IMD/ADM2與高血壓及其危險因素的關系以及IMD/ADM2的降壓機制將有利于對高血壓的防治提供新的思路。

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[3]Yang J H,Pan C S,Jia Y X,et al.Intermedinl-53 activates L-arginine/nitric oxide synthase/nitric oxide pathway in rat aortas[J].Biochem and Biophys Res Commun,2006(341):567-572.

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[5]Marin G M,Flemming J T,Steinhausen M.Atrial natriuretic peptide causes pre-glomerular vasodilatation and post-glomerular Vasoconstriction in rat kidney[J].Nature,1986(324):473-476.

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[7]范小芳,田麗鮮,毛孫忠,等.高脂血癥性脂肪性肝病大鼠肝臟Intermedin的表達[J].胃腸病學與肝病學雜志,2008,17(6):489-491.

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[9]Abdelrahman A M,David B,Lisa R S et al.Differential expression of components ofthe cardiomyocyte adrenomedullin/intermedin receptor system following blood pressure red-uction in Nodeificient hypertension[J].J PET Fast Forward,2005,12(3):105-112.

Plasma Intermedin/adrenomedullin2 Level and its Correlation in Patients with Essential Hypertension of Kazakhs

REN Hongqiang,YANG Zhijia,ZHAO Li,WANG Zhong
(The First Affiliated Hospital of the Medical College of Shihezi University,Shihezi 832002,China)

R540.4

A

1007-7383(2010)04-0461-04

2009-10-11

任宏強(1980-),男,住院醫(yī)師,從事心血管內(nèi)科的研究。