姚張歡

(國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專(zhuān)利局醫(yī)藥生物發(fā)明審查部,北京 100088)

微球?qū)＠夹g(shù)現(xiàn)狀及其發(fā)展趨勢(shì)

姚張歡

(國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專(zhuān)利局醫(yī)藥生物發(fā)明審查部,北京 100088)

近年來(lái),發(fā)明專(zhuān)利的申請(qǐng)量猛增,微球技術(shù)是第二代與第三、第四、第五代新技術(shù)結(jié)合形成新的給藥系統(tǒng),具有巨大的市場(chǎng)潛力,本文旨在了解目前我國(guó)微球?qū)＠夹g(shù)的現(xiàn)狀及通過(guò)現(xiàn)狀分析探尋微球?qū)＠夹g(shù)的發(fā)展趨勢(shì)和研發(fā)策略。

微球;微囊;專(zhuān)利

1 引言

通過(guò)藥劑學(xué)的研究,各種化學(xué)藥物、生物分子藥物和中藥提取物、有效部位等被制備成直接用于人體的藥品,而制劑的有效性、安全性、合理性和精密性等,則反映了醫(yī)藥的水平,決定了用藥的效果。要提高藥物的療效、降低藥物的毒副作用和減少藥源性疾病,對(duì)藥物制劑不斷提出了更高的要求,藥物的新劑型和新技術(shù)也正發(fā)揮越來(lái)越大的作用。新輔料、新材料、新設(shè)備、新工藝的不斷涌現(xiàn)和藥物載體的修飾大大促進(jìn)了藥物新劑型與新技術(shù)的發(fā)展和完善。另一方面,制劑工業(yè)的經(jīng)濟(jì)地位也越來(lái)越被各國(guó)所重視。藥物劑型和制劑的研究及生產(chǎn)屬于藥物開(kāi)發(fā)的下游階段,所以與其他學(xué)科相結(jié)合的特征以及對(duì)其他生產(chǎn)行業(yè)的依賴(lài)特征十分明顯。開(kāi)發(fā)新的制劑與開(kāi)發(fā)新化合物實(shí)體相比,具有成本小、周期短而見(jiàn)效快的優(yōu)勢(shì)。按照公布的數(shù)據(jù),當(dāng)今開(kāi)發(fā)成功1個(gè)新化合物實(shí)體平均約需花費(fèi)10～12年,耗用資金約6～8億美元。除非該新藥是"重金礦"(大多數(shù)新藥并不是),否則銷(xiāo)售峰值難以超過(guò)10億美元/年。而開(kāi)發(fā)一個(gè)現(xiàn)有藥物新制劑平均只需5000萬(wàn)美元、3～6年,銷(xiāo)售峰值仍可達(dá)3～5億美元/年。在國(guó)內(nèi)市場(chǎng),隨著國(guó)內(nèi)醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展,市場(chǎng)已經(jīng)不再單純?yōu)樾禄衔锼?新的制劑產(chǎn)品越來(lái)越受到了研發(fā)和生產(chǎn)企業(yè)的關(guān)注。

片劑、注射劑、膠囊劑與氣霧劑是第二代藥物劑型,之后發(fā)展到以療效僅與體內(nèi)藥物濃度有關(guān)而與給藥時(shí)間無(wú)關(guān)這一概念為基礎(chǔ)的第三代的緩釋、控釋劑型和靶向給藥系統(tǒng)的第四代劑型以及與生理節(jié)律同步的脈沖式給藥的第五代劑型。微型成球技術(shù)是近40年來(lái)應(yīng)用于藥物的新工藝、新技術(shù)。微球技術(shù)是第二代與第三、第四、第五代新技術(shù)結(jié)合形成新的給藥系統(tǒng)。僅治療與激素相關(guān)腫瘤的醋酸亮丙瑞林微球一個(gè)產(chǎn)品, 2006年在美國(guó)市場(chǎng)的年銷(xiāo)售額就達(dá)到6.99億美元,充分顯示了這類(lèi)產(chǎn)品的潛力。

微型包囊其制備過(guò)程通常稱(chēng)微型包囊術(shù)(microencapsulation),簡(jiǎn)稱(chēng)微囊化,系指利用天然的或合成的高分子材料(囊材)作為囊膜壁殼(membrane wall),將固態(tài)藥物或液態(tài)藥物包裹而成藥庫(kù)型的微囊(microcapsules);也可使藥物溶解或分散在高分子材料中,形成骨架型微小球狀實(shí)體,稱(chēng)微球(microspheres)。有時(shí),微球和微囊沒(méi)有嚴(yán)格區(qū)分,可通稱(chēng)為微粒(microparticles)。微球載體可以包載一種或多種藥物,包括阻滯劑、促進(jìn)劑或磁性粒子,當(dāng)包載磁性粒子后,可使給藥系統(tǒng)具有磁性;若將這類(lèi)給藥系統(tǒng)用于動(dòng)脈栓塞,可稱(chēng)為動(dòng)脈栓塞微球。已有30多類(lèi)藥物在近年采用微囊化技術(shù),如解熱鎮(zhèn)痛藥、抗生素、避孕藥、維生素等。已經(jīng)微囊化的藥物包括易溶的、難溶的固態(tài)藥物、水不溶性的液態(tài)藥物、溶液、固態(tài)藥物在液體中的各種分散系統(tǒng)。

本文在對(duì)微球制劑專(zhuān)利技術(shù)信息進(jìn)行客觀分析的基礎(chǔ)上,簡(jiǎn)單預(yù)測(cè)微球?qū)＠夹g(shù)的發(fā)展趨勢(shì),以期為我國(guó)制藥企業(yè)、藥物領(lǐng)域的研究和工程技術(shù)人員提供信息依據(jù),有利于其制定符合發(fā)展需要的專(zhuān)利戰(zhàn)略。

2 微球技術(shù)簡(jiǎn)介

2.1 微球的定義

專(zhuān)利文獻(xiàn)中提到"微球"一詞可能包括微囊、微球、小丸劑、脂質(zhì)體。在此本文按照中國(guó)藥典2005年版的微囊、微球與脂質(zhì)體制劑指導(dǎo)原則明確了微粒(包括微囊、微球,粒徑1～250μm)、亞微粒(包括亞微囊、亞微球,粒徑0. 1～1μm)和納米粒(包括納米囊、納米球,粒徑10～100nm)的定義。同時(shí)也明確了小丸劑的定義。微囊、小丸劑、脂質(zhì)體不在本文所討論的"微球"范圍內(nèi)。微囊系指固體或液態(tài)藥物被輔料包封成的微小膠囊。

脂質(zhì)體系指藥物被輔料雙分子包封成的微小囊泡。

丸劑系指藥物與適宜輔料以適當(dāng)方法制成的球狀或類(lèi)球狀固體制劑。丸劑包括滴丸、糖丸、小丸等。比如小丸粒徑應(yīng)為0.5～3.5mm。部分丸劑過(guò)篩,而四號(hào)篩的篩孔內(nèi)徑為250μm ±9.9μm。小丸劑(pellet)是指直徑約1mm,一般不超過(guò)2.5mm的小球狀口服劑型,在制藥工業(yè)中制備的小丸多在500～1500μm間。

納米科技是指在1～100nm這樣微小的長(zhǎng)度單位,研究原子和分子運(yùn)動(dòng)規(guī)律和特性的高新科學(xué)技術(shù)。當(dāng)物質(zhì)的尺寸變得如此微小的時(shí)候,它們會(huì)出現(xiàn)一系列奇特的性質(zhì)。由于納米粒在物理化學(xué)上具有膠體分散系統(tǒng)的特性,其在體內(nèi)分布和吸收也具有自身的特點(diǎn),本文也沒(méi)有將其列入討論范圍。

本文所論述"微球"系指藥物溶解或分散在輔料中形成的微小球狀實(shí)體,通常粒徑在1～250μm之間。

2.2 微球的特點(diǎn)

1、掩蓋藥物的不良?xì)馕都芭c口味,如魚(yú)肝油、生物堿等。

2、提高藥物的穩(wěn)定性,如易揮發(fā)的揮發(fā)油類(lèi)。

3、防止藥物在胃內(nèi)失活或減少對(duì)胃的刺激,如胰島素等易在胃內(nèi)失活,微囊化也能提高生物利用度。

4、可將液態(tài)藥物固態(tài)化以便運(yùn)輸、應(yīng)用與貯存。

5、可減少?gòu)?fù)方藥物的配伍變化。

6、可使制劑具有緩釋性、控釋性、遲釋性。

7、可使制劑具有靶向性,靶向制劑可使藥物濃集于或接近于靶細(xì)胞、靶組織、靶器官,提高療效并顯著降低對(duì)其他組織、器官及全身的毒副作用。

8、除藥物外,可將活細(xì)胞或生物活性物質(zhì)包囊,在體內(nèi)能保持較高的生物活性,并具有很好的生物相容性和穩(wěn)定性。

2.3 微球的主要材料

2.3.1 天然高分子材料

天然高分子是最常用的材料,因其穩(wěn)定、無(wú)毒、成球性好。但規(guī)格難于限定,批與批間的差異較大。

(1)明膠

明膠是氨基酸與肽交聯(lián)形成的直鏈聚合物,通常是分子量在15000～25000之間的混合物。明膠作為天然載體有很多優(yōu)點(diǎn),包括:①良好的生物降解性,降解產(chǎn)物五毒;②良好的生物相容性與組織相容性;③具有可以連接其它配體的活性基團(tuán);④可以用單凝聚、復(fù)凝聚、改變溫度、溶劑-非溶劑、乳化縮聚、噴霧干燥等多種方法制備,可以采用醛類(lèi)或輻射等方法交聯(lián)固化,緩釋的時(shí)間長(zhǎng)短可由交聯(lián)程度控制;⑤具有較大的載藥量。

(2)聚糖

殼聚糖是由甲殼素脫乙酰制得的一種天然聚陽(yáng)離子多糖,可溶于酸或酸性水溶液,無(wú)毒,無(wú)抗原性,在體內(nèi)能被葡萄糖苷酶或溶菌酶等酶解,具有優(yōu)良的生物降解性和成球性,在體內(nèi)可溶脹成水凝膠。

(3)蛋白類(lèi)

常用作材料的有白蛋白等,可生物降解。無(wú)明顯的抗原性。常采用不同溫度加熱交聯(lián)固化或化學(xué)交聯(lián)劑(加甲醛、戊二醛或丁二烯)固化,通常用量在300g/L以上。

(4)淀粉與葡聚糖

淀粉有玉米淀粉、小麥淀粉、馬鈴薯淀粉等,其來(lái)源不同,分子中直鏈和支鏈的結(jié)構(gòu)也不同,不溶于冷水及乙醇。用作載體材料的常為淀粉的衍生物。葡聚糖常用的分子量由數(shù)千到數(shù)萬(wàn),也有使用2-甲丙烯酰葡聚糖等衍生物的。

2.3.2 半合成高分子材料

多系纖維素衍生物,如羧甲纖維素、纖維醋法酯、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙甲纖維素、丁酸醋酸纖維素、琥珀酸醋酸纖維素等。其特點(diǎn)是毒性小、粘度大、成鹽后溶解度增加。

2.3.3 合成高分子材料

合成高分子材料常用的有生物降解的和生物不降解的兩類(lèi)。生物降解材料應(yīng)用較廣的有聚乳酸、聚氨基酸、聚羥基丁酸酯、乙交酯-丙交酯共聚物等。不生物降解的材料有聚酰胺、聚乙烯醇、丙烯酸樹(shù)脂、硅橡膠等。近年來(lái),快速發(fā)展的是生物降解的合成聚合物,它們可以通過(guò)水解或酶解,使其支鏈和骨架改變或破壞,由不溶性的大分子變?yōu)榭扇苄缘男》肿?。理想的生物降解材料?yīng)經(jīng)一定時(shí)間后完全降解,釋藥后無(wú)殘留物。

(1)聚乳酸

生物可降解材料聚乳酸(polylactide,PLA)是一種具有優(yōu)良的生物相容性及生物可降解的聚合物。PLA在體內(nèi)代謝最終產(chǎn)物是二氧化碳和水,中間產(chǎn)物乳酸也是體內(nèi)正常糖代謝的產(chǎn)物,所以不會(huì)在重要器官聚集。PLA于1997年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)作為藥用輔料,并被廣泛地用作藥物緩/控釋系統(tǒng),而研究最多的是PLA微球。因?yàn)樗粌H可實(shí)現(xiàn)藥物的靶向傳輸,還可以提高藥物的生物利用度,調(diào)節(jié)釋藥速度等,從而滿(mǎn)足多種實(shí)際需要,因而成為近年來(lái)新劑型研究的熱點(diǎn)。國(guó)外已有PLA微球產(chǎn)品正式上市,如亮丙瑞林PLA微球注射液已經(jīng)在美國(guó)、歐洲和日本上市。聚乳酸的降解與聚合物的分子量和聚集態(tài)結(jié)構(gòu)有關(guān),分子量越大、結(jié)晶度越高,其降解速率越慢。

(2)聚乳酸-羥基乙酸共聚物

聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)是是目前研究最多的可生物降解材料之一,已獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)用作手術(shù)縫合線,心血管支架控釋藥物涂層,以及注射用微囊、微球、埋植劑等的材料。藥物的釋放速度可以通過(guò)選擇不同分子量、不同光學(xué)活性的乳酸共聚,不同種丙交酯和乙交酯的聚合比例加以調(diào)節(jié)。聚乳酸水解的最終產(chǎn)物是水和二氧化碳,中間產(chǎn)物乳酸也是體內(nèi)正常糖代謝產(chǎn)物,故該聚合物無(wú)毒、無(wú)刺激性,并具有很好的生物相溶性。

2.4 微球的主要制備方法

根據(jù)材料和藥物的性質(zhì)不同可以采用不同的微球制備方法?，F(xiàn)將幾種常見(jiàn)微球的制備方法簡(jiǎn)介如下。

2.4.1 縮聚法乳化交聯(lián)法

明膠等天然高分子材料,以乳化交聯(lián)法制備微球。以藥物和材料的混合物水溶液為水相,用含乳化劑的油為油相,混合攪拌乳化,形成穩(wěn)定的W/O型或O/W型乳狀液,加入化學(xué)交聯(lián)劑(如產(chǎn)生胺醛縮合或醇醛縮合反應(yīng)),可得粉末狀微球。其粒徑通常在1～100μm范圍內(nèi)。不同交聯(lián)劑對(duì)微球質(zhì)量也有影響,如用甲醛交聯(lián)形成的明膠微球表面光滑,而戊二醛交聯(lián)形成的微球表面有裂縫。

2.4.2 噴霧干燥法

將藥物分散在囊材的溶液中,再用噴霧法將此混合物噴入惰性熱氣流使液滴收縮成球形。

2.4.3 液中干燥法

從乳狀液中除去分散相揮發(fā)性溶劑以制備微球的方法稱(chēng)為液中干燥法,亦稱(chēng)乳化-溶劑揮發(fā)法。液中干燥法的干燥工藝包括兩個(gè)過(guò)程:溶液萃取過(guò)程和溶劑蒸發(fā)過(guò)程。按操作,可分為連續(xù)干燥法、間歇干燥法和復(fù)乳法。

3 微球?qū)＠夹g(shù)的現(xiàn)狀

3.1 微球?qū)＠夹g(shù)現(xiàn)狀的樣本構(gòu)成

3.1.1 檢索

(1)檢索范圍

本文旨在了解目前我國(guó)微球?qū)＠夹g(shù)的現(xiàn)狀及通過(guò)現(xiàn)狀分析探尋微球?qū)＠夹g(shù)的發(fā)展趨勢(shì)和研發(fā)策略,因此,以中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)數(shù)據(jù)庫(kù)(CNPAT)作為數(shù)據(jù)來(lái)源,檢索截至2008年7月7日前中國(guó)國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局公開(kāi)的有關(guān)微球的專(zhuān)利文獻(xiàn)。

(2)檢索策略

對(duì)微球相關(guān)專(zhuān)利文獻(xiàn)的檢索以關(guān)鍵詞檢索為主,以分類(lèi)號(hào)檢索為補(bǔ)充的方式進(jìn)行。

其中,所選擇的關(guān)鍵詞主要包括:微球,包囊,微囊化,成球,微小球,固體骨架,微粒等。

所選擇的分類(lèi)號(hào)(《國(guó)際專(zhuān)利分類(lèi)號(hào)》第8版)主要包括以下:

A61K 9/00以特殊物理形狀為特征的醫(yī)藥配制品;

A61K 31/00含有機(jī)有效成分的醫(yī)藥配制品;

A61K 35/00含有其有不明結(jié)構(gòu)的原材料或其反應(yīng)產(chǎn)物的醫(yī)用配制品;

A61K 36/00含有來(lái)自藻類(lèi)、苔蘚、真菌或植物或其派生物,例如傳統(tǒng)草藥的未確定結(jié)構(gòu)的藥物制劑;

A61K 38/00含肽的醫(yī)藥配制品;

A61K 39/00含有抗原或抗體的醫(yī)藥配制品;

A61K 47/00以所用的非有效成分為特征的醫(yī)用配制品,如載體、惰性添加劑。

(3)檢索到的樣本量

在CNPAT中共檢索到相關(guān)專(zhuān)利文獻(xiàn)716篇。

3.1.2 檢索文獻(xiàn)的篩選與標(biāo)引

對(duì)于檢索出的716篇相關(guān)文獻(xiàn),根據(jù)說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)進(jìn)行篩選,篩選后確定需要標(biāo)引的文獻(xiàn)。在標(biāo)引的同時(shí),進(jìn)一步剔除不符合入選標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。篩選與標(biāo)引過(guò)程的文獻(xiàn)量如表1所示。

表1 微球相關(guān)專(zhuān)利文獻(xiàn)的篩選與標(biāo)引過(guò)程文獻(xiàn)量

文獻(xiàn)量/篇716 598 481

3.1.3 確定分析文獻(xiàn)

通過(guò)篩選與標(biāo)引,入選分析范圍的文獻(xiàn)的必備調(diào)件包括微球及粒徑在約1～250μm,由此確定了481篇與微球技術(shù)密切相關(guān)的專(zhuān)利文獻(xiàn)作為本報(bào)告的樣本基礎(chǔ)。

3.1.4 本報(bào)告有關(guān)說(shuō)明

結(jié)合藥物制劑領(lǐng)域技術(shù)以及產(chǎn)業(yè)發(fā)展動(dòng)態(tài),對(duì)確定的481篇微球?qū)＠墨I(xiàn)從年份發(fā)展趨勢(shì)、相關(guān)技術(shù)現(xiàn)狀、國(guó)內(nèi)外申請(qǐng)人對(duì)比等方面對(duì)微球技術(shù)信息進(jìn)行了多角度的客觀分析,同時(shí),針對(duì)重點(diǎn)申請(qǐng)人進(jìn)行了專(zhuān)利技術(shù)內(nèi)容與技術(shù)發(fā)展道路進(jìn)行了分析,探索微球?qū)＠夹g(shù)的發(fā)展趨勢(shì),并提出了微球技術(shù)研發(fā)的專(zhuān)利策略和建議。

本文中,把微球的技術(shù)類(lèi)型分為基于微球材料發(fā)明、方法改進(jìn)發(fā)明、化學(xué)藥品與植物單體、植物提取物或植物有效部位、植物單味藥、蛋白藥物、復(fù)方共7大類(lèi)。其中,基于微球材料發(fā)明、方法改進(jìn)發(fā)明因其發(fā)明實(shí)質(zhì)不針對(duì)具體某種或某類(lèi)藥物,對(duì)于藥物劑型發(fā)明而言其保護(hù)范圍非常寬泛,本文將之歸屬于基礎(chǔ)性發(fā)明;其它幾類(lèi)將其歸屬于應(yīng)用性發(fā)明。

3.2 微球?qū)＠夹g(shù)現(xiàn)狀分析

3.2.1 專(zhuān)利申請(qǐng)量年度發(fā)展趨勢(shì)

(1)最早的申請(qǐng)

在中國(guó)第一件微球?qū)＠暾?qǐng)出現(xiàn)于1992年。在此年份之前也出現(xiàn)過(guò)"微球"的申請(qǐng),例如出現(xiàn)"空心微球",其用來(lái)包裹肽類(lèi)激素,但其實(shí)質(zhì)是微囊,將藥物包封在類(lèi)蛋白形成的囊中。

(2)發(fā)展趨勢(shì)

如圖1所示,微球的技術(shù)發(fā)展經(jīng)歷了三個(gè)階段。第一個(gè)階段是1992～2000年,年均申請(qǐng)量都在10件以下,在長(zhǎng)達(dá)9年的時(shí)間內(nèi)維持了一個(gè)低而穩(wěn)定的水平,在中國(guó)微球處于萌芽階段;第二個(gè)階段是2001～2005年,微球?qū)＠昃暾?qǐng)量28件,進(jìn)入了快速增長(zhǎng)期,表明微球技術(shù)在中國(guó)受到關(guān)注,開(kāi)始成為研發(fā)重點(diǎn);第三個(gè)階段是2006年至今,微球?qū)＠暾?qǐng)量劇增,盡管2007年還有部分專(zhuān)利尚未公開(kāi),但是目前已經(jīng)公開(kāi)的就有91件,由此可見(jiàn),2006年以來(lái)微球在中國(guó)的申請(qǐng)量正處于高峰期。

(3)國(guó)內(nèi)外比較

圖2顯示了微球的年份申請(qǐng)量及發(fā)展趨勢(shì)的國(guó)內(nèi)外情況對(duì)比?？梢钥吹?至年,國(guó)外申請(qǐng)人對(duì)于發(fā)用產(chǎn)品硅氧烷的相關(guān)專(zhuān)利申請(qǐng)一直保持比較平穩(wěn)的發(fā)展趨勢(shì),近年來(lái)開(kāi)始出現(xiàn)回落趨勢(shì),并不能認(rèn)定外國(guó)申請(qǐng)人減少或停止了微球的有關(guān)研究工作。國(guó)外申請(qǐng)量一直處于平穩(wěn)態(tài)勢(shì)的原因:一方面是國(guó)外申請(qǐng)人重在搶占基礎(chǔ)性發(fā)明,不急于開(kāi)發(fā)微球應(yīng)用性發(fā)明;另一方面,微球技術(shù)在近年來(lái)并未有新的突破,粒徑在1～250μm微球基礎(chǔ)性發(fā)明的挖掘空間縮小。部分國(guó)外申請(qǐng)人已把研究方向轉(zhuǎn)向了別的方面,例如納米微球,但本文未將其列入統(tǒng)計(jì)范圍,可能導(dǎo)致國(guó)外申請(qǐng)人的申請(qǐng)量的下降。2002年國(guó)內(nèi)有關(guān)微球的專(zhuān)利申請(qǐng)迅速增長(zhǎng), 2006年增至高峰,申請(qǐng)量達(dá)225件。申請(qǐng)量增長(zhǎng)趨勢(shì)表明,我國(guó)有關(guān)微球的研制與開(kāi)發(fā)正處于高漲期。

3.2.2 申請(qǐng)國(guó)與國(guó)內(nèi)申請(qǐng)人地區(qū)情況分析

(1)申請(qǐng)國(guó)分布情況

由圖3可以看到,481件微球相關(guān)專(zhuān)利申請(qǐng)中,中國(guó)申請(qǐng)最多,共計(jì)437件,占總申請(qǐng)量的90%;接下來(lái)是美國(guó),有14件,占3%;日本、英國(guó)、瑞士、法國(guó)、荷蘭、挪威、澳大利亞等國(guó)家的申請(qǐng)人也在中國(guó)相關(guān)的專(zhuān)利申請(qǐng)。數(shù)據(jù)表明,美國(guó)、日本、英國(guó)在微球技術(shù)上有較強(qiáng)的研發(fā)實(shí)力,應(yīng)當(dāng)作國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)和研發(fā)機(jī)構(gòu)重點(diǎn)關(guān)注的國(guó)家。

需要指出的是,盡管我國(guó)微球技術(shù)領(lǐng)域的專(zhuān)利申請(qǐng)數(shù)量最多,但是,這并不意味著我國(guó)占據(jù)技術(shù)上的優(yōu)勢(shì)。這是因?yàn)閲?guó)內(nèi)申請(qǐng)多為針對(duì)具體藥物的應(yīng)用性發(fā)明,而對(duì)微球技術(shù)領(lǐng)域影響較大的基礎(chǔ)性發(fā)明仍然掌握在外國(guó)申請(qǐng)人手中。有關(guān)中外申請(qǐng)技術(shù)內(nèi)容上的差異將在下文做具體分析。

(2)國(guó)內(nèi)申請(qǐng)地區(qū)分布情況

從圖4可以看到,我國(guó)申請(qǐng)量最多的地區(qū)是山東,共258件,占國(guó)內(nèi)總申請(qǐng)量的近60%;申請(qǐng)量列第二至第五位分別是北京、上海、天津、遼寧、浙江。山東申請(qǐng)量比其他地區(qū)的申請(qǐng)量多出很多,這與該地區(qū)的幾個(gè)申請(qǐng)人分別提交了系列專(zhuān)利申請(qǐng)密切相關(guān)。

3.3 申請(qǐng)人情況分析

(1)總體分布情況

微球?qū)＠暾?qǐng)的申請(qǐng)人比較分散,在481件專(zhuān)利申請(qǐng)中,共有119個(gè)申請(qǐng)人,中國(guó)申請(qǐng)人最多。如表2所示,排名在前10位的申請(qǐng)人中,僅有日本的田邊制藥株式會(huì)社為國(guó)外申請(qǐng)人?？梢?jiàn),我國(guó)十分重視微球的研發(fā),并在積極通過(guò)專(zhuān)利途徑來(lái)獲得對(duì)技術(shù)成果的保護(hù)。

表2 專(zhuān)利申請(qǐng)量居前10位的專(zhuān)利申請(qǐng)人

(2)國(guó)內(nèi)申請(qǐng)人主體類(lèi)型分析

由圖5可以看到,在微球國(guó)內(nèi)專(zhuān)利申請(qǐng)中,有71%來(lái)自制藥企業(yè),僅有5%來(lái)自個(gè)人,科研院所及大學(xué)也占到了24%。國(guó)內(nèi)的第一件申請(qǐng)是大學(xué)提出的。數(shù)據(jù)表明,自中國(guó)建立專(zhuān)利制度以來(lái),大眾的專(zhuān)利意識(shí)明顯提高;國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)處于自身發(fā)展和行業(yè)競(jìng)爭(zhēng)的需要,對(duì)于藥物劑型改革的動(dòng)向最為敏感,當(dāng)微球這個(gè)劑型出現(xiàn)后,便進(jìn)行積極研發(fā)。

需要指出的是,藥物的研發(fā)過(guò)程是非常復(fù)雜的,對(duì)技術(shù)、實(shí)驗(yàn)條件有著十分嚴(yán)格的要求,對(duì)研制出的藥物制劑的品質(zhì)要求也非常高。純粹個(gè)人提交的微球?qū)＠暾?qǐng),技術(shù)含量是否過(guò)硬,是否經(jīng)得住市場(chǎng)的考驗(yàn),還需要繼續(xù)關(guān)注。

(3)國(guó)外申請(qǐng)人主體類(lèi)型分析

如圖6所示,在進(jìn)入我國(guó)的微球的國(guó)外申請(qǐng)中,有86%的申請(qǐng)來(lái)自制藥公司,9%的申請(qǐng)來(lái)自科研院所及大學(xué),個(gè)人申請(qǐng)占5%。國(guó)外申請(qǐng)人比較分散,每個(gè)申請(qǐng)人申請(qǐng)的數(shù)量也多在一兩件,但是絕大多數(shù)為基礎(chǔ)性發(fā)明,對(duì)微球市場(chǎng)占據(jù)壟斷地位。

3.4 法律狀態(tài)分析

(1)總體情況

從圖7可以看出,專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)幱谖礇Q狀態(tài)的占申請(qǐng)總量的79%,授權(quán)、視撤和駁回的專(zhuān)利申請(qǐng)的比例在14%、6%和1%。微球相關(guān)專(zhuān)利申請(qǐng)于2005年開(kāi)始進(jìn)入高峰期,近77%是在2005年后提出的,因此,截至2008年7月7日(本報(bào)告檢索截止日),大部分微球?qū)＠暾?qǐng)仍處于未決狀態(tài)。

(2)已授權(quán)情況

如圖8所示,在已經(jīng)審結(jié)的102件微球?qū)＠暾?qǐng)中,有69件被授予專(zhuān)利權(quán),授權(quán)比例約為68%。其中,國(guó)外申請(qǐng)12件,國(guó)內(nèi)57件。其中,國(guó)內(nèi)申請(qǐng)著重在于應(yīng)用性發(fā)明,在技術(shù)內(nèi)容上有其創(chuàng)新點(diǎn),大多數(shù)符合專(zhuān)利法的規(guī)定,認(rèn)為國(guó)內(nèi)申請(qǐng)人對(duì)微球研發(fā)工作的切入點(diǎn)總體上是合適的。

(3)授權(quán)專(zhuān)利維持年限情況

獲得授權(quán)的69件專(zhuān)利,其中9件因費(fèi)用終止了,其中國(guó)內(nèi)專(zhuān)利的維持年限都在2～3年。需要指出的是,專(zhuān)利審查周期需2年多,因此事實(shí)上,國(guó)內(nèi)這部分專(zhuān)利獲得專(zhuān)利權(quán)的時(shí)間并不長(zhǎng),其技術(shù)成熟度和市場(chǎng)前景還有待進(jìn)一步接受市場(chǎng)的檢驗(yàn)。

3.5 技術(shù)類(lèi)型分析

(1)從圖10和圖11中可以看出,在進(jìn)入我國(guó)的微球?qū)＠暾?qǐng)中,基于微球材料的發(fā)明和方法改進(jìn)的發(fā)明共有70件,我國(guó)占有了很大比例,原因可能是微球的成球材料多,很多材料是近年來(lái)才開(kāi)發(fā)或應(yīng)用于微球領(lǐng)域的,這些材料可以說(shuō)我國(guó)的研究機(jī)構(gòu)是在與國(guó)外同樣的起跑線上,所以在基礎(chǔ)性材料的發(fā)明上占了很大比重。

(2)應(yīng)用性發(fā)明專(zhuān)利申請(qǐng)分布情況

有關(guān)化學(xué)藥品與植物單體,植物提取物或植物有效部位,植物單味藥,復(fù)方,蛋白藥物的微球?qū)＠暾?qǐng)通常是針對(duì)具體藥物所作的劑型革新,換句話(huà)說(shuō),就是選擇那些已有其他藥劑類(lèi)型的藥物將其制備成微球。在這些應(yīng)用性發(fā)明專(zhuān)利申請(qǐng)中,有關(guān)化學(xué)藥物與植物單體的專(zhuān)利申請(qǐng)最多,共342件,其中國(guó)內(nèi)326件,國(guó)外16件。植物提取物或植物有效部位、植物單味藥、復(fù)方這部分專(zhuān)利全部為國(guó)內(nèi)申請(qǐng)。數(shù)據(jù)表明:化學(xué)藥物的劑型改造在藥物研發(fā)中仍然占據(jù)著最為重要的地位。而且,在致力于中藥現(xiàn)代化的今天,我國(guó)研發(fā)者對(duì)中醫(yī)藥領(lǐng)域劑型改革的創(chuàng)新意識(shí)和專(zhuān)利保護(hù)越來(lái)越強(qiáng)。其中,針對(duì)中藥和植物藥的微球技術(shù)可以作為我國(guó)今后的研發(fā)重點(diǎn)和熱點(diǎn)。

(3)技術(shù)類(lèi)型分布情況國(guó)內(nèi)外對(duì)比

圖12顯示,國(guó)外專(zhuān)利申請(qǐng)中技術(shù)類(lèi)型中涉及微球材料發(fā)明和方法改進(jìn)這種基礎(chǔ)性發(fā)明占了近50%,其次,國(guó)外專(zhuān)利申請(qǐng)中有關(guān)與蛋白藥物的申請(qǐng)也占了近20%,由于近年來(lái)隨著生物技術(shù)的高速發(fā)展,多肽、蛋白質(zhì)藥物不斷涌現(xiàn)。采用以聚乳酸(PLA)及其共聚物(PLGA)為代表的生物可降解聚合物為骨架材料,包裹多肽、蛋白質(zhì)藥物制成緩釋微球制劑,成為制劑研究的熱點(diǎn)。相對(duì)于過(guò)外申請(qǐng),國(guó)內(nèi)申請(qǐng)中這三塊的申請(qǐng)比例較小,究其原因:是我國(guó)制藥企業(yè)的自主創(chuàng)新意識(shí)不強(qiáng)和研發(fā)能力不足。但可喜的是:我國(guó)針對(duì)微球基礎(chǔ)性的研究也起步較早,其中植物提取物或植物有效部位、植物單味藥、復(fù)方的專(zhuān)利申請(qǐng)很好的將前沿技術(shù)和我國(guó)的傳統(tǒng)中藥與植物藥結(jié)合在一起,為微球在我國(guó)的發(fā)展開(kāi)辟了一條新道路。

3.6 微球材料分析

首先需要指出的是:本報(bào)告在專(zhuān)利申請(qǐng)中涉及到多種微球材料時(shí),根據(jù)說(shuō)明書(shū)公開(kāi)的內(nèi)容,只將其分類(lèi)到最主要的材料中。微球的特征在于將藥物溶解或分散在成球材料中,因此,微球的材料的選擇是十分重要的,從圖13中可以看到,目前應(yīng)用最為廣泛的是聚酯類(lèi)。因?yàn)镻LA與PLGA都是經(jīng)美國(guó)FDA認(rèn)證的生物可降解材料,最早用于牙科和骨科,二者都可以體內(nèi)緩慢降解,最終產(chǎn)物是二氧化碳和水。分析專(zhuān)利文獻(xiàn)的技術(shù)信息可以發(fā)現(xiàn),性質(zhì)相似的成球材料的聯(lián)合使用是微球材料發(fā)展的一個(gè)趨勢(shì)。此外,磁性高分子微球作為一種新型的功能材料,因其同時(shí)兼具高分子微球的眾多特性和磁響應(yīng)性,近年來(lái)被廣泛研究,成為生物醫(yī)藥研究領(lǐng)域的一個(gè)研究重點(diǎn)。

3.7 涉及的藥物信息分析

由圖14可以看到,按照藥物作用的系統(tǒng)進(jìn)行劃分,微球涉及較多的藥物,主要包括抗腫瘤藥物,抗感染藥,治療心血管系統(tǒng)疾病的藥物,治療內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病的藥物等。其中抗腫瘤藥物專(zhuān)利申請(qǐng)量高,是因?yàn)槟承┕踞槍?duì)抗腫瘤藥物提出了一系列的申請(qǐng)。有許多難溶性抗腫瘤藥物,其體外抗腫瘤活性很高,但因其缺少合適的制劑而被淘汰。當(dāng)前臨床上使用的難溶性抗腫瘤藥物注射劑是由傳統(tǒng)方法制成的,這樣會(huì)增加處方的刺激性或毒性,臨床應(yīng)用時(shí)會(huì)引起過(guò)敏反應(yīng)甚至引起抗藥性。微球可將藥物溶解在內(nèi)部,提高了抗腫瘤藥物穩(wěn)定性及體內(nèi)分布,還兼具靶向性,減少對(duì)非病灶組織的傷害,因此,抗腫瘤藥物的微球制劑成為了一個(gè)研究熱點(diǎn)。

4 重點(diǎn)申請(qǐng)人專(zhuān)利技術(shù)比較

4.1 國(guó)外

4.1.1 日本田邊制藥株式會(huì)社

(1)總體情況

田邊株式會(huì)社是日本具有悠久歷史的制藥公司之一,該公司在中國(guó)共申請(qǐng)微球相關(guān)專(zhuān)利6件,都在2001～2002年間提出,只有一件獲得授權(quán)。

(2)技術(shù)內(nèi)容分析

申請(qǐng)?zhí)枮?01808763"、發(fā)明名稱(chēng)為"用于制備微球的方法"的專(zhuān)利申請(qǐng),是關(guān)于微球制備方法的基礎(chǔ)性發(fā)明,2001年還是中國(guó)微球制劑專(zhuān)利申請(qǐng)的發(fā)展階段的初期,該專(zhuān)利申請(qǐng)是涉及一種液中干燥法來(lái)制備微球的方法。其沒(méi)有限定具體的藥物,其獨(dú)立權(quán)利要求也沒(méi)有限定微球的成球材料。申請(qǐng)?zhí)枮?01809963"、發(fā)明名稱(chēng)為"制備微球體的方法"的專(zhuān)利申請(qǐng),是關(guān)于微球制備方法的基礎(chǔ)性發(fā)明,其沒(méi)有限定具體的藥物,也沒(méi)有限定微球的成球材料。

4.1.2 埃迪克埃迪法姆藥品實(shí)驗(yàn)室

(1)總體情況

該公司在中國(guó)共申請(qǐng)微球相關(guān)專(zhuān)利2件,均已獲得授權(quán)。

(2)技術(shù)內(nèi)容分析

申請(qǐng)?zhí)枮?01817642"、發(fā)明名稱(chēng)為"分離和干燥起初分散或懸浮在液相中的微粒(微球體或微膠囊)用的方法"的專(zhuān)利申請(qǐng),是關(guān)于微球制備方法的基礎(chǔ)性發(fā)明。其沒(méi)有限定具體的藥物,也沒(méi)有限定微球的成球材料。申請(qǐng)?zhí)枮? 00809160"、發(fā)明名稱(chēng)為"釋放抗癌劑的生物降解微球在治療成膠質(zhì)細(xì)胞瘤方面的用途"的專(zhuān)利申請(qǐng),是關(guān)于微球用途的基礎(chǔ)性發(fā)明,其沒(méi)有限定具體的藥物,也沒(méi)有限定微球的成球材料,作為藥物的用途權(quán)利要求的保護(hù)范圍比產(chǎn)品的大,而國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)很多專(zhuān)利申請(qǐng)又涉及到抗腫瘤方面的藥物,該申請(qǐng)人值得國(guó)內(nèi)研發(fā)工作者關(guān)注。

4.2 國(guó)內(nèi)

4.2.1 濟(jì)南康泉醫(yī)藥科技有限公司

(1)總體情況

該公司為獨(dú)立申請(qǐng)人或共同申請(qǐng)人的共有108件申請(qǐng),是在我國(guó)提交微球?qū)＠暾?qǐng)最多的申請(qǐng)人,但還沒(méi)有一個(gè)獲得授權(quán)。其申請(qǐng)集中且呈現(xiàn)持續(xù)增長(zhǎng)的態(tài)勢(shì)。其申請(qǐng)都要求了提前公開(kāi),首次申請(qǐng)?jiān)?005年12月提出。

(2)技術(shù)內(nèi)容分析

108件申請(qǐng)中,幾乎全是抗腫瘤藥物制成的微球緩釋注射液,屬于應(yīng)用性發(fā)明。涉及的藥物領(lǐng)域有化學(xué)藥品與植物單體,植物提取物或植物有效部位,植物單味藥,復(fù)方。其特點(diǎn)在于抗腫瘤藥物的組合和緩釋材料的組合。從已經(jīng)公開(kāi)的技術(shù)信息看,該公司會(huì)繼續(xù)提交有關(guān)各種抗癌藥物與緩釋材料組合的微球注射液的系列申請(qǐng)。

4.2.2 浙江大學(xué)

(1)總體情況

浙江大學(xué)是微球?qū)＠暾?qǐng)量最多的大學(xué)之一,這與其在全部專(zhuān)利申請(qǐng)總量中的排名相一致,共有12件申請(qǐng),其中有8件獲得授權(quán)。首次提出是在1995年,其提交申請(qǐng)年份比較平均,從99年開(kāi)始至今每年都有1～2個(gè)申請(qǐng)。

(2)技術(shù)內(nèi)容分析

12件申請(qǐng)中,有5件有關(guān)微球的成球材料的,有2件有關(guān)方法改進(jìn)的,可見(jiàn)其有關(guān)基礎(chǔ)性的研究較多。申請(qǐng)?zhí)枮?200410016002"、發(fā)明名稱(chēng)為"改進(jìn)的包埋水溶性藥物或疫苗的高分子微球的制備方法"的專(zhuān)利申請(qǐng),是關(guān)于微球制備方法的基礎(chǔ)性發(fā)明。其沒(méi)有限定具體的藥物,也沒(méi)有限定微球的成球材料。

該大學(xué)不斷研發(fā)微球制劑的基礎(chǔ)性材料或方法,推斷該大學(xué)將繼續(xù)致力于微球的技術(shù)開(kāi)發(fā),并且重視采用專(zhuān)利來(lái)保護(hù)自己的研發(fā)成果。

4.3 小結(jié)

通過(guò)對(duì)國(guó)內(nèi)外申請(qǐng)人的分析,國(guó)外申請(qǐng)的專(zhuān)利申請(qǐng)數(shù)量少,但授權(quán)的比例高,專(zhuān)利申請(qǐng)的提出有其戰(zhàn)略性。國(guó)內(nèi)的制藥公司起步晚,其多數(shù)申請(qǐng)還處于未決階段,其專(zhuān)利究竟能對(duì)技術(shù)領(lǐng)域或市場(chǎng)占有多大的份額還有待時(shí)間的考證。國(guó)內(nèi)的科研機(jī)構(gòu)及大學(xué)相對(duì)于制藥公司起步較早,如天津大學(xué)、浙江大學(xué)都在2000年前已經(jīng)提出了有關(guān)微球的申請(qǐng)。國(guó)內(nèi)公司懂得提交多個(gè)針對(duì)不同藥物的專(zhuān)利申請(qǐng)來(lái)保護(hù)對(duì)藥物的應(yīng)用性發(fā)明,說(shuō)明近年來(lái)國(guó)內(nèi)申請(qǐng)的創(chuàng)新及專(zhuān)利意識(shí)較好。同時(shí)也暴露了一些問(wèn)題:比如盲目利用提前公開(kāi)的法律條款,不懂得提前公開(kāi)會(huì)造成自己18個(gè)月內(nèi)提交的后續(xù)改進(jìn)申請(qǐng)喪失新穎性和創(chuàng)造性的嚴(yán)重后果。

5 微球?qū)＠夹g(shù)發(fā)展趨勢(shì)展望

5.1 微球的藥物領(lǐng)域趨于多元化,中藥領(lǐng)域的劑型改革將成為未來(lái)微球研發(fā)的熱點(diǎn)。

近年來(lái),隨著我國(guó)國(guó)內(nèi)對(duì)微球的研究熱情不斷高漲,典型化學(xué)藥物被開(kāi)發(fā)的同時(shí),植物單體、植物提取物、復(fù)方等中藥領(lǐng)域的研發(fā)逐步崛起,將中西醫(yī)結(jié)合的中西藥復(fù)方領(lǐng)域初現(xiàn)崢嶸,這為微球所涉及的藥物領(lǐng)域帶來(lái)更加多元化的趨勢(shì)。

5.2 多肽蛋白質(zhì)微球的研究已取得重大進(jìn)展。

當(dāng)前研究多局限于分子質(zhì)量較小的多肽,研制的微球仍然存在著很多有待解決的問(wèn)題,比如藥物蛋白分子的穩(wěn)定性、體內(nèi)給藥模式、制劑體內(nèi)外檢測(cè)的準(zhǔn)確度和精密度等。隨著制備微球技術(shù)的不斷更新、改進(jìn),上述問(wèn)題有望得到解決。因此,多肽蛋白質(zhì)緩控釋微球必將有著廣闊的應(yīng)用前景。

5.3 磁性微球值得關(guān)注

磁性高分子微球是指通過(guò)適當(dāng)方法使高分子與無(wú)機(jī)磁性納米粒子結(jié)合起來(lái)形成具有一定磁性及特殊結(jié)構(gòu)的微米級(jí)載體.磁性高分子微球因微球含有納米磁性粒子而具有超順磁性,因此可在外加磁場(chǎng)下分離;同時(shí),又因?yàn)槠渚哂懈叻肿游⑶虻奶卣?所以可以通過(guò)共聚、表面改性,使其表面有多種反應(yīng)性功能基團(tuán)(如-COOH、-NH2、-OH、-COH等),作為分離材料和載體在細(xì)胞分離、固定化酶、免疫診斷及靶向藥物治療等方面有著廣泛的應(yīng)用.

5.4 繼續(xù)探索新的成球材料

國(guó)內(nèi)的申請(qǐng)成球材料都較集中于聚酯類(lèi),繼續(xù)探索新的成球材料將成為微球的中藥研發(fā)方向。

6 結(jié)束語(yǔ)

隨著世界經(jīng)濟(jì)科技一體化發(fā)展,以專(zhuān)利為重要內(nèi)容的知識(shí)產(chǎn)權(quán)在國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)中的重要性與日俱增。專(zhuān)利技術(shù)往往代表本行業(yè)的技術(shù)發(fā)展水平與發(fā)展芳香,盡早掌握專(zhuān)利信息,將有利于在未來(lái)的技術(shù)競(jìng)爭(zhēng)和經(jīng)濟(jì)競(jìng)爭(zhēng)中取得優(yōu)勢(shì)。微球是未來(lái)藥物制劑發(fā)展的重要方向,對(duì)相關(guān)專(zhuān)利信息的分析將有助于我國(guó)制藥企業(yè)和藥物研究人員了解相關(guān)專(zhuān)利技術(shù)的現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢(shì),從而對(duì)研發(fā)方向、專(zhuān)利策略進(jìn)行及時(shí)、必要的調(diào)整。

[1]陸彬.藥物新劑型與新技術(shù).人民衛(wèi)生出版社,2005.

[2]陳慶華,張強(qiáng).藥物微囊化新技術(shù)及應(yīng)用.2008.

[3]李巖,孫殿甲,畢殿洲.聚乳酸、聚乳酸乙醇酸共聚物微球的制備及體外釋放影響因素研究進(jìn)展[J].中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)雜志,2002(19):4-12.

[4]朱瀛,陸偉根.磁性微球和磁性納米粒的研究進(jìn)展[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志,2005(36):9-11.

[5]任海霞,朱家壁.微球制劑的應(yīng)用研究進(jìn)展.藥學(xué)進(jìn)展.

THE STATUS ANDDEVELOPM ENT TRENDOF MICROSPHERES PATENT TECHNOLOGY

YAO Huan-zhang

(State Intellectual PropertyOffice of the P.R.C the Pharmaceutical and Biological Examination Department,Beijing100088,China)

Recently,patent application quantity rose sharply,microspheres technology was new drug delivery system, which was combined by the second,the third,fourth and fifth delivery technology.It had great market potential.It was toward getting the message to the status ofmicrospheres patent technology,and anglicizing the development trend and the strategy of researching.

Microsphere;Microcapsule;Patents

O175.29

A

1008-2395(2010)06-0020-08

2010-07-11

姚張歡(1983-),男,Email:yaozhanghuan@sipo.gov.cn