宗心南 李 輝

生長曲線是研究生長發(fā)育的一個(gè)重要內(nèi)容，是兒童生長及營養(yǎng)評價(jià)的重要工具，是加強(qiáng)和鞏固生長監(jiān)測地位，促進(jìn)和保障生長評價(jià)規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化及制度化的關(guān)鍵?，F(xiàn)場調(diào)查獲得的數(shù)據(jù)年齡分組較粗，百分位曲線圖不夠平滑，使用不夠方便、準(zhǔn)確，于是研究人員對百分位曲線進(jìn)行修勻平滑，并在方法學(xué)上取得較大進(jìn)步，諸如JPA2模型、Count模型、Kernel法、Lowess法、分段多項(xiàng)式及三次樣條函數(shù)等[1～4]。但由于體重等偏態(tài)分布數(shù)據(jù)不易獲得準(zhǔn)確的標(biāo)準(zhǔn)差單位(SDS或Z分)曲線圖，為此，美國和荷蘭等[5,6]采用分別計(jì)算上半部和下半部標(biāo)準(zhǔn)差的方法。近年來，將偏態(tài)數(shù)據(jù)正態(tài)轉(zhuǎn)換后再行曲線擬合的方法逐漸被接受，如Box-Cox正態(tài)性、Box-Cox冪指數(shù)、Box-Coxt和Johnson's SU等分布轉(zhuǎn)換[1,4]，并逐漸形成以LMS法為基礎(chǔ)的規(guī)范化的曲線擬合方法。在借助生長曲線進(jìn)行生長與營養(yǎng)評價(jià)、臨床醫(yī)學(xué)診斷時(shí)，選擇抑或制定一個(gè)合理的界值點(diǎn)(cut-off point)也是十分重要的技術(shù)環(huán)節(jié)。

1 生長曲線擬合方法

平滑技術(shù)和分布轉(zhuǎn)換是生長曲線擬合的兩大理論問題。三次樣條函數(shù)和分段多項(xiàng)式是目前最常用的曲線平滑技術(shù)。鑒于偏態(tài)分布資料無法直接獲得準(zhǔn)確的標(biāo)準(zhǔn)差單位曲線，美國國家健康統(tǒng)計(jì)中心(NCHS)采用分別計(jì)算上半部和下半部標(biāo)準(zhǔn)差的方法[5]，而分布轉(zhuǎn)換卻能解決上述問題，將原始數(shù)據(jù)正態(tài)轉(zhuǎn)換后再做平滑處理不僅可以獲得合理的Z分曲線，極端(或邊際)曲線估計(jì)亦更為精確[7]，目前常用的轉(zhuǎn)換有Box-Cox正態(tài)轉(zhuǎn)換和Box-Cox 冪指數(shù)轉(zhuǎn)換。

1.1 LMS法 LMS法[8，9]是用中位數(shù)(M)，變異系數(shù)(S)及將資料轉(zhuǎn)換成對稱分布(接近正態(tài))所需的度量偏度的Box-Cox轉(zhuǎn)換冪(L)描述資料在年齡(或身高)上的分布，采用三次樣條函數(shù)對L、M和S 3條曲線進(jìn)行擬合，通過懲罰似然法對其選擇并使其達(dá)到光滑。該法融合了Box-Cox正態(tài)轉(zhuǎn)換和三次樣條平滑技術(shù)，強(qiáng)調(diào)曲線的形狀由L、M和S 3個(gè)參數(shù)決定，可根據(jù)式1計(jì)算任意百分位或Z分曲線值。

C100α(t)=M(t)[1+L(t)S(t)zα]1/L(t)(式1)

其中C100α(t)是年齡為t時(shí)的第100α百分位曲線的對應(yīng)值，zα是尾部面積為1-α?xí)r的正態(tài)離差(如α=0.97對應(yīng)于P97，zα=1.88)，L(t)，M(t)和S(t)是年齡為t時(shí)所對應(yīng)的每條曲線的值。

LMS法不僅可處理資料偏態(tài)分布問題，估計(jì)邊際百分位數(shù)也優(yōu)于簡單的“排序和計(jì)數(shù)”法[7]，而且利用L、M和S亦能計(jì)算個(gè)體測量值的Z分值(式2)。

其中Measurement 是兒童體格測量值(如身高和體重等)，L(t)，M(t)和S(t)是年齡為t時(shí)平滑曲線的對應(yīng)值。當(dāng)樣本量較小時(shí)， L值受“極端值”影響較大[8]。實(shí)際應(yīng)用LMS法擬合數(shù)據(jù)時(shí)，年齡是否分組主要由研究設(shè)計(jì)決定，LMS法并不排斥年齡分組，只是分組節(jié)點(diǎn)的選擇是人為的，理論上會(huì)對結(jié)果產(chǎn)生影響[9]。

當(dāng)λ≠0時(shí)，Ci=[Hi/H-1]/λ

當(dāng)λ=0時(shí)，Ci=log(Hi/H) (式4)

1.3 LMSP法 Box-Cox 冪指數(shù)分布(BCPE)是將非正態(tài)資料轉(zhuǎn)換成正態(tài)分布的一種數(shù)學(xué)模型，除了涉及前述修正LMS法提到的μ、σ(CV)和λ 3個(gè)參數(shù)又增加了τ(與峰度相關(guān)的冪指數(shù))參數(shù)[13]。當(dāng)λ=1，τ=2時(shí)模型簡化為正態(tài)分布；當(dāng)λ≠1，τ=2時(shí)簡化為Box-Cox正態(tài)轉(zhuǎn)換(即LMS法的分布)[1]。以衡量模型擬合優(yōu)度標(biāo)準(zhǔn)的最小Akaike信息準(zhǔn)則(AIC)和GAIC(generalized AIC)選擇數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換所需的參數(shù)自由度，以蟲行圖[14]和Q檢驗(yàn)[15]評價(jià)模型優(yōu)劣。采用三次樣條函數(shù)(或其他方法)對上述4個(gè)參數(shù)平滑處理，以最大似然法選擇光滑參數(shù)[13]。將上述采用BCPE轉(zhuǎn)換和三次樣條函數(shù)進(jìn)行曲線擬合的方法稱為LMSP法。WHO統(tǒng)計(jì)咨詢組建議當(dāng)BCPE轉(zhuǎn)換比Box-Cox正態(tài)轉(zhuǎn)換對生長曲線精度估計(jì)有顯著提高時(shí)應(yīng)使用前者[4]。LMSP法是在LMS法基礎(chǔ)上增加了與峰度有關(guān)的τ參數(shù)，進(jìn)一步解決了數(shù)據(jù)峰態(tài)分布問題，擴(kuò)大了模型的應(yīng)用范圍，但是由于峰度較偏度對數(shù)據(jù)分布影響小[9,12]，兩者擬合結(jié)果非常近似，所以兩者都是目前構(gòu)建生長曲線最常用的方法。

1.4 其他方法

1.4.1 補(bǔ)償返還 嬰幼兒因站立困難無法準(zhǔn)確測量立位身高而測量臥位身長。中國兒童體格測量習(xí)慣采取<3歲測量身長，≥3歲測量身高。美國則采用<2歲測量身長，≥2歲測量身高。WHO新標(biāo)準(zhǔn)在制定中采用<2歲測量身長，≥2歲測量身高，2～3歲同時(shí)測量身長和身高，由此證實(shí)臥位身長比立位身高測量數(shù)據(jù)多0.7 cm。既往制定生長曲線時(shí)是將身長與身高視為等同變量，但考慮到兩者測量屬性并不相同，若直接合并，則平滑后的曲線在接口處(如2或3歲)會(huì)出現(xiàn)較大偏差。近年來在建立年齡的身高模型時(shí)，為了在整個(gè)年齡段用單一模型擬合連續(xù)的生長曲線，常采用偏量(0.7或0.8 cm)補(bǔ)償返還[1，12，16]。步驟如下：將身高加0.7 cm后與身長合并，然后在整個(gè)年齡范圍構(gòu)建單一模型，結(jié)果產(chǎn)生后將>2或>3歲的身長中位數(shù)減0.7 cm 轉(zhuǎn)換成身高，CV亦作相應(yīng)轉(zhuǎn)換，最后根據(jù)式1重新計(jì)算任意百分位或Z分曲線數(shù)值，嬰幼兒期身長模型擬合數(shù)據(jù)不變。但在構(gòu)建身長或身高的體重時(shí)，補(bǔ)償返還過程與前述不盡相同，將身高加0.7 cm與身長合并，在整個(gè)身長范圍用單一模型擬合身長的體重，由于該模型中身長為自變量，故數(shù)據(jù)擬合后，可直接截取45～105 cm為身長的體重，將擬合后身長減去0.7 cm可轉(zhuǎn)換為身高，然后截取身高的體重為65～125 cm(對應(yīng)的身長為65.7～125.7 cm)。

1.4.2 補(bǔ)償獨(dú)立 BMI是反映兒童營養(yǎng)狀況的重要指標(biāo)，其與身高的平方成反比，因此擬合BMI曲線時(shí)不能采取簡單的補(bǔ)償返還法[1，16]，取而代之的是補(bǔ)償獨(dú)立法[1，17]，即采取身長BMI 和身高BMI分別獨(dú)立擬合的方法：將身高加0.7 cm計(jì)算身長BMI，然后在整個(gè)年齡段擬合身長BMI，曲線擬合后可根據(jù)需要截取0～2歲或0～3歲BMI；類似方法，將身長減0.7 cm計(jì)算身高BMI，亦在整個(gè)年齡段擬合身高BMI，模型產(chǎn)生后可按要求截取2～18歲或3～18歲BMI為參照標(biāo)準(zhǔn)。選擇分別獨(dú)立擬合以及在整個(gè)年齡段建立模型，是由研究設(shè)計(jì)及BMI自身特征決定，同時(shí)更大程度地減少了邊緣效應(yīng)[1，4]。

1.4.3 邊緣效應(yīng) 邊緣效應(yīng)是指在生長曲線模型構(gòu)建時(shí)靠近年齡邊緣(或兩端)部分，其估計(jì)精度會(huì)降低。效應(yīng)大小與曲線形狀、光滑參數(shù)、年齡分組及樣本量等有關(guān)。WHO通過模擬試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)增大初生組樣本量(如原樣本的4倍)及適當(dāng)?shù)哪挲g擴(kuò)展會(huì)縮小邊緣效應(yīng)。以WHO新標(biāo)準(zhǔn)為例，該標(biāo)準(zhǔn)截取為0～60個(gè)月，但曲線擬合時(shí)采用了所有收集的0～71個(gè)月數(shù)據(jù)以減少右邊緣效應(yīng)。為使左邊緣效應(yīng)最小化，在設(shè)計(jì)時(shí)增加年齡下限的樣本量來增強(qiáng)曲線穩(wěn)定性[4]。

1.4.4 年齡擴(kuò)展 通常在使用三次樣條函數(shù)之前，對生長模型接近零年齡處進(jìn)行年齡冪轉(zhuǎn)換來擴(kuò)展年齡[1，4]，目的是提高擬合優(yōu)度，降低左邊緣效應(yīng)。構(gòu)建模型時(shí)，增加足夠的自由度可以使嬰兒期生長曲線擬合得很好，但卻使較大年齡曲線不夠光滑，解決的辦法是當(dāng)生長速率較大時(shí)采用冪轉(zhuǎn)換擴(kuò)展年齡，當(dāng)速率較小時(shí)壓縮年齡。因此，曲線擬合時(shí)通常先選擇一個(gè)簡單模型(自由度固定)，根據(jù)全局偏差改變量來確定合適的冪指數(shù)，可在0.05～1以每0.05單位試驗(yàn)。年齡擴(kuò)展對擬合BMI曲線非常重要，但對身高和體重等可不進(jìn)行冪轉(zhuǎn)換。

1.4.5 擬合優(yōu)度 擬合效果評價(jià)是生長曲線研究中的重要環(huán)節(jié)。

其一：分性別、年齡組比較擬合值與實(shí)測值在經(jīng)驗(yàn)百分位之間差值，該指標(biāo)從專業(yè)實(shí)踐的角度來判斷、認(rèn)識研究的合理性和可接受程度。

其二：通過構(gòu)造χ2統(tǒng)計(jì)量[7，16]，從統(tǒng)計(jì)概率角度考察數(shù)據(jù)擬合后的理論分布與實(shí)際分布是否一致，具體如下：首先利用式2將每年齡組原始數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換成Z分，然后計(jì)算個(gè)體Z分落在P3、P10、P25、P50、P75、P90和P97(對應(yīng)的Z分依次為-1.88，-1.28，-0.67，0，0.67，1.28和1.88)百分位曲線區(qū)間的比例，從而能比較期望比例與實(shí)際比例的差異是否具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 界值點(diǎn)選擇方法

界值點(diǎn)是指機(jī)體由一種狀態(tài)轉(zhuǎn)化為另一種狀態(tài)的關(guān)鍵條件，包括診斷界值點(diǎn)和篩查界值點(diǎn)。診斷界值點(diǎn)與“疾病”相聯(lián)系，獲取該界值點(diǎn)有兩個(gè)假設(shè)[18]：①有病者給予治療，無病者不予治療；②治療與不治療由試驗(yàn)結(jié)果確定。篩查界值點(diǎn)與“異常”相聯(lián)系，獲取該界點(diǎn)也有兩個(gè)假設(shè)：①根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果確定對象是否被重點(diǎn)關(guān)注；②“異常”并不一定有病，臨床確診應(yīng)結(jié)合其他指標(biāo)。身高和體重是兩項(xiàng)最簡單的、能用于評估居民營養(yǎng)狀況的人體測量指標(biāo)，WHO將身高和體重及其相關(guān)指標(biāo)作為實(shí)施營養(yǎng)干預(yù)計(jì)劃及評估干預(yù)效果的依據(jù)[19]。近年來，隨著對人體測量學(xué)的深入研究，這些指標(biāo)應(yīng)用范圍不斷擴(kuò)大，各個(gè)國家或地區(qū)結(jié)合實(shí)際已制定或選用了兒童生長參照標(biāo)準(zhǔn)，并根據(jù)生長及營養(yǎng)狀況確定了適宜的界值點(diǎn)。目前，兒童體格生長指標(biāo)界值點(diǎn)多是以人群為基礎(chǔ)的統(tǒng)計(jì)界值，更多地是從營養(yǎng)監(jiān)測、衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)和公共衛(wèi)生理論角度考慮，這種篩查界值點(diǎn)并不是一個(gè)獨(dú)立的診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床應(yīng)用時(shí)要與其他指標(biāo)及臨床癥狀或體征相結(jié)合。

2.1 百分位法或評分標(biāo)準(zhǔn)差(SDS)法 百分位法或SDS法是指男、女兒童均采用相同的百分位數(shù)或SDS作為界值點(diǎn)對生長或營養(yǎng)狀況進(jìn)行分類，該法適用于多種指標(biāo)，有較強(qiáng)的公共衛(wèi)生理論基礎(chǔ)。美國[12，20]將P5和P95分別作為兒童生長監(jiān)測的界值點(diǎn)，該界值點(diǎn)并沒有直接考慮其與生化指標(biāo)或疾病發(fā)生或死亡的關(guān)系，而是將重點(diǎn)放在從兒童保健和公共衛(wèi)生角度加強(qiáng)生長監(jiān)測和保障兒童健康成長。多數(shù)歐洲國家將P3和P97作為篩查和評估兒童生長水平的界值點(diǎn)[21，22]。英國學(xué)者Cole[23]和Wright等[24]建議用一套9線百分位曲線圖替代傳統(tǒng)的7線圖更有利于監(jiān)測兒童生長與營養(yǎng)狀況，該9線曲線將-2.67s～2.67s以0.67s等距劃分，分別對應(yīng)于P0.4、P2、P9、P25、P50、P75、P91、P98和P99.6，認(rèn)為兒童身高低于P0.4(4/1 000)應(yīng)給予及時(shí)治療，在P0.4～P2應(yīng)重點(diǎn)觀察，高于P2可能無嚴(yán)重問題[7，23]。WHO推薦將低于-2s或高于2s作為兒童營養(yǎng)不良或肥胖的分類界值點(diǎn)[19，25，26]，隨著LMS法被廣泛應(yīng)用，SDS法將會(huì)越來越受到重視。

2.2 與成人界值點(diǎn)接軌法 與成人界值點(diǎn)接軌法是將男、女兒童BMI曲線在18歲時(shí)通過成人低體重、超重和肥胖界值點(diǎn)所對應(yīng)的百分位曲線定義為適宜界值點(diǎn)，目前該法僅適于BMI指標(biāo)。由于BMI性別差異明顯，當(dāng)BMI曲線通過成人界值點(diǎn)時(shí)對應(yīng)的百分位曲線可能是不同的。1997年，國際肥胖工作組(IOTF)在都柏林會(huì)議上，接受將BMI作為成人及兒童肥胖評價(jià)指標(biāo)，并正式提出將18歲時(shí)通過25和30 kg·m-2兩點(diǎn)的相應(yīng)BMI百分位曲線作為不同性別-年齡別超重和肥胖界值點(diǎn)[27]。Cole等[28，29]匯集6個(gè)國家和地區(qū)(巴西、英國、中國香港、荷蘭、新加坡和美國)橫斷面調(diào)查生長數(shù)據(jù)，采用LMS法建立BMI參照曲線，按照IOTF的建議，將18歲時(shí)BMI值通過成人低體重、超重及肥胖的診斷界值點(diǎn)，提出國際上統(tǒng)一的兒童營養(yǎng)分類BMI參照標(biāo)準(zhǔn)。2007年，WHO推出了以美國調(diào)查數(shù)據(jù)為藍(lán)本、采用LMSP法建立的5～19歲BMI參照值，該參照值在19歲時(shí)，男、女兒童BMI值+1s時(shí)分別為25.4和25.0 kg·m-2，+2s時(shí)均為29.7 kg·m-2，被建議作為兒童超重和肥胖篩查界值點(diǎn)[25]。

2.3 中位數(shù)百分比法 中位數(shù)百分比法是以某指標(biāo)中位數(shù)為基礎(chǔ)，按一定的百分比上下浮動(dòng)得到不同的生長或營養(yǎng)分類標(biāo)準(zhǔn)，最常用于身長(身高)的體重，也見于身高和體重等。該法源于將歐美等國家的參照值做適當(dāng)修改可用于監(jiān)測發(fā)展中國家兒童營養(yǎng)狀況，關(guān)鍵在于首先要選擇適宜參照值中位數(shù)并將其定義為100%，然后探索可接受的浮動(dòng)百分比。20世紀(jì)80年代，WHO采用該法建立了身高的體重營養(yǎng)分類標(biāo)準(zhǔn)提供給有關(guān)國家或地區(qū)使用，制定過程為：將NCHS/WHO身高的體重中位數(shù)定義為100%，以中位數(shù)(100%)±10%為正常范圍，低于90%中位數(shù)為低體重，低于80%為營養(yǎng)不良，高于110%為超重，高于120%為肥胖。該法基于各民族間某些指標(biāo)中位數(shù)差異較小，制定過程簡易，易于實(shí)施，可進(jìn)行等級評價(jià)，有較好的區(qū)分度。但從專業(yè)角度看，該法與生長規(guī)律并不十分吻合，尤其是進(jìn)入青春期，這種線性模式并不能充分反映人群變異度，隨著各個(gè)國家或地區(qū)自己民族的生長參照值的建立，其應(yīng)用會(huì)受到挑戰(zhàn)。

2.4 ROC曲線法 接受者工作特征(ROC)曲線法是目前選擇界值點(diǎn)最可靠的方法，前提是必需有“金指標(biāo)”，在兒童生長領(lǐng)域由于獲取“金指標(biāo)”難度大，致使該法只在小樣本調(diào)查中應(yīng)用或輔助驗(yàn)證預(yù)先選定的界值點(diǎn)的靈敏度和特異度。Lusted于1971年率先將該法用于醫(yī)學(xué)決策，克服既往靈敏度、特異度及其相關(guān)指標(biāo)的缺陷，此后，該法成為最有價(jià)值的描述與比較診斷試驗(yàn)的工具[30]。最簡單的界值點(diǎn)選擇方法是取ROC曲線“左上方”[31]或“距離最短”[32]對應(yīng)的截?cái)帱c(diǎn)，但在確定界值點(diǎn)過程中，還應(yīng)綜合考慮疾病或健康狀態(tài)的特征、診斷或篩檢目的和衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)效果。兒童生長是一個(gè)復(fù)雜動(dòng)態(tài)變化的過程，身體測量及其他生理生化指標(biāo)變動(dòng)較大，兒童期營養(yǎng)相關(guān)性疾病比成人少或還沒呈現(xiàn)顯性病變，不易獲得“金指標(biāo)”，給確定界值點(diǎn)帶來很大挑戰(zhàn)。Alonzo等[33]利用兒童BMIZ分預(yù)測成人肥胖的縱向研究或許能為選擇界值點(diǎn)提供另一條途徑。

2.5 人群驗(yàn)證法 人群驗(yàn)證法是將已選定的某個(gè)(或若干)界值點(diǎn)用于某人群營養(yǎng)評價(jià)，強(qiáng)調(diào)結(jié)果的現(xiàn)實(shí)性和可接受性，是一種輔助選擇界值點(diǎn)的方法，不具有獨(dú)立意義。交叉驗(yàn)證和回代驗(yàn)證是常用的兩條途徑，前者選用參照樣本以外的人群，對部分生理和生化指標(biāo)進(jìn)行交叉驗(yàn)證，以衡量界值點(diǎn)的靈敏度和特異度；后者是將已選定的界值點(diǎn)回代入?yún)⒄諛颖净蛞酝獾牟煌巳褐?，衡量不同人群的適用性。兒童青少年是全人群中相對最健康的一個(gè)群體，不像嬰幼兒或成人那樣，以死亡率、相關(guān)疾病患病率或危險(xiǎn)因素等作為前瞻性的驗(yàn)證指標(biāo)，所以對生長標(biāo)準(zhǔn)[34]或界值點(diǎn)[35，36]進(jìn)行人群驗(yàn)證就顯得尤為重要，也為其進(jìn)一步推廣應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)。

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