黃明德，韓 勇，虞燕琴 綜述

桶狀皮層及其可塑性研究

黃明德，韓 勇，虞燕琴 綜述

(浙江大學醫(yī)學部基礎醫(yī)學系，浙江杭州310058)

桶狀皮層的可塑性是近年來神經科學研究的熱點。嚙齒類動物的主要軀體感覺皮層(S1)具有良好的組織拓撲結構特性，該皮層無論在幼年還是成年均表現(xiàn)出很強的經驗依賴型可塑性，而該可塑性與感覺皮層的神經環(huán)路功能的變化相關。丘腦-皮層突觸被認為是發(fā)生可塑性的主要部位。在環(huán)路水平，同一功能柱內L4到L2/3層突觸和L2/3層內的突觸可能是實現(xiàn)S1可塑性的必要環(huán)節(jié);GABA能抑制環(huán)路可能參與了S1的可塑性變化。

桶狀皮層;突觸;軀體感覺皮質;下丘腦;神經元可塑性;長時程增強;長時程抑制

［J Zhejiang Univ(Medical Sci)，2011，40(3):332-337.］

軀體感覺皮層包括主要軀體感覺皮層(primary somatosensory cortex，S1)和次級軀體感覺皮層 (secondary somatosensory cortex，S2)。研究發(fā)現(xiàn)，嚙齒類動物S1中的桶狀皮層(barrel cortex)在組織學和功能學上與頰脂墊上的觸須有特異的拓撲對應關系［1］。這為感覺皮層的可塑性研究提供了很大的優(yōu)勢;再者，嚙齒類動物S1定位在大腦淺層，便于運用光學成像和在體膜片鉗技術等進行組織學和功能性鑒定。另外，嚙齒類動物可以進行轉基因和基因敲除，有助于可塑性分子基因機制的研究。因此，嚙齒類動物已成為目前研究突觸可塑性的熱點實驗對象。

1 觸須-桶狀皮層系統(tǒng)

嚙齒類動物以8～12 Hz的頻率快速擺動(擺須)［2］，對周圍環(huán)境進行空間構建、物體定位以及辨別組織的紋理，獲取外界觸覺信息。Krupa等［3］報道，當大鼠剪去觸須后會逐漸失去分辨物體口徑寬度的能力。大鼠桶狀皮層分為6層，第4層(L4)為接收觸須感覺傳入的對應層。在桶狀皮層的L4，特性相似的神經元聚集在一起，形成與觸須分布一一對應的功能柱(圖1［4］)。由于桶狀皮層L4的觸須傳入對應區(qū)皮層切面上形態(tài)類似蜂窩狀，而每根觸須傳入至對應皮層(呈縱向形似圓柱狀)。與某個對應皮層的觸須為主要反應觸須(principal whisker，PW)，與主反應觸須相鄰的觸須為次反應觸須(arround whisker，AW)。次反應觸須也可以引起主反應觸須對應的皮層反應，但反應沒有主反應觸須那么明顯，且潛伏期也比主反應觸須長［5］。主反應與次反應觸須共同組成主反應觸須對應的皮層感受野。

1.1 從觸須到桶狀皮層信號通路 從觸須到桶狀皮層的感覺信號通路已在組織和功能上得到鑒定(圖2)。桶狀皮層的功能柱(也稱為桶，barrel)在S1形成有規(guī)則的矩陣，桶與桶之間的區(qū)域，稱為隔(septa)。嚙齒類動物的桶狀皮層是由桶和隔兩部分組成，來自面部的觸須感覺信息是通過獨立的丘系和旁丘系通路分別到達各自的對側丘腦皮層［6］。丘系途徑的大致通路為外部感覺信息經觸須傳至同側三叉神經核，再經腦干交叉至對側丘腦腹后外側核，最后抵達主要桶狀皮層。而旁丘系通路始于三叉神經脊束核，投射到丘腦后核的中部和丘腦腹后內側核腹外側尾部區(qū)域，最后投射到隔［7-8］。丘系通路是處理來自單一觸須到對應桶的信息;而旁丘系通路則是處理多根觸須到隔的信息。

圖1 觸須與對應桶狀皮層L4的對應關系Fig.1 Corresponding relationship between whisker and its barrel cortex at the level of layer 4

1.2 桶狀皮層內的信號傳導環(huán)路 近年來的研究表明，新生期后(＞7 d)嚙齒類動物皮層內的突觸，尤其是從L4到L2/3以及水平方向的L2/3內的興奮性突觸，是S1的經驗依賴型突觸可塑性發(fā)生的主要部位［10-11］。L4的桶和隔內的神經元大部分是沿著各自所在的柱內向上投射至L2/3層，桶和隔的信息會小部分投射至與之相鄰的桶功能柱的L2/3層。皮層桶內的L2/3神經元接受來自位于同一功能柱的L4神經元的集中的單突觸信息輸入;而間隔內的L2/3神經元僅接受來自位于其下L4神經元的微弱且離散的信息傳入［12］。觸須被剪會導致L4到L2/3的神經回路重塑，位于桶上的L2/3神經元接受的信息急劇減少，而位于隔上的L2/3神經元接受更多的來自L4的信息輸入。因此，隔的L4神經元具有更廣泛的感受野，隔神經元的投射也比桶要廣泛，它可以跨功能柱進行遠距離信息投射［11］。研究證實，L4的桶神經元將信息投射至與之相鄰的且是同排的桶，而極少會跨桶進行傳遞［13］。剪除所有觸須，L2/3的神經元感受野會擴大，而L4的神經元感受野則無明顯變化。但是，有關L4到L2/3以及L2/3間的神經環(huán)路功能可塑性的機制目前尚不清楚。

圖2 觸須到對應桶狀皮層的感覺通路的布局［9］Fig.2 Layout of the tactile somatosensory pathway from whisker to cortex

2 觸須-桶狀皮層系統(tǒng)的可塑性研究

2.1 觸須-桶皮層系統(tǒng)的發(fā)育和可塑性 嚙齒類動物剛出生時其皮層發(fā)育不完全，且大部分皮層細胞還沒有遷移到目標位置。觸須辨別物體組織紋理的能力依賴于其生命早期正常觸須活動的經歷［14］。如果在動物的嬰兒期，剪去其觸須，則這種辨別能力將會受損。這表明桶狀皮層的形成具有一個關鍵期，這一關鍵時期為出生后的第1周，現(xiàn)已被電生理、解剖學和行為學所證實［15］。

有關感覺皮層可塑性形成機制的學說較多，迄今爭論激烈。研究表明，皮層通過丘腦-皮層突觸接受來自丘腦的絕大多數(shù)信息［16］，在新生期，丘腦-皮層突觸很可能是桶狀皮層可塑性的主要發(fā)生部位［17］。在丘腦-皮層突觸發(fā)育中，一些重要的引導分子參與了丘腦軸突的定位［18］，如 Eph 受體、ephrins家族，以及 Wnt家族。ephrins家族是迄今所知的最大的生長因子受體家族-受體酪氨酸激酶亞家族Eph的配體，參與細胞生長、分化、胚胎發(fā)育及細胞內信號傳遞等過程［19］。研究表明，Eph家族參與神經系統(tǒng)的細胞間相互作用及軸突發(fā)育路徑［20-21］，為研究感覺皮層可塑性的形成機制提供了有利條件。Wnt是一類分布廣泛的分泌型糖蛋白，在動物的生長發(fā)育過程中，對神經元的增殖、分化和遷移起重要調節(jié)作用［22］，Wnt信號傳導通路對于丘腦-皮層突觸乃至整個皮層-皮層下突觸聯(lián)系的發(fā)育都是極其重要的［21］。在Wnt受體蛋白Fzd3突變小鼠中，新皮層和皮層下結構完全失去了突觸聯(lián)系，丘腦軸突不能正常到達皮層的目的區(qū)域［23］。目前對軸突發(fā)育方向性引導的研究報道還很少，但可以肯定Wnt信號傳導通路參與了丘腦-皮層突觸的發(fā)育過程，這可能是感覺皮層可塑性形成機制的又一途徑。

谷氨酸能突觸興奮性的長時程增強或抑制(LTP或LTD)，被認為依賴于突觸后神經元內Ca2+的濃度變化，是突觸可塑性的兩種重要形式。新生期嚙齒類動物S1的發(fā)育和可塑性一直被認為與丘腦-皮層突觸的LTP和LTD有關。研究表明，對于新生動物(＜7d)，觸須剝奪，L4神經元感受野最先發(fā)生變化。不過，在成年鼠，可塑性可以發(fā)生在L2/3和L5，而不是全部發(fā)生在L4。新生期后動物S1的可塑性主要發(fā)生在L4到L2/3的突觸聯(lián)系。這提示，L4丘腦皮質束的神經連結表現(xiàn)出一種與早期關鍵期相關的快速可塑性，而皮質內的其它層的突觸連結在成年仍可以保持高度可塑性。Allen發(fā)現(xiàn)，早期觸須剝奪會引起對應的功能柱內L4到L2/3突觸傳遞減弱，這種減弱會阻礙LTD，同時會加強 LTP［13］。

2.2 丘腦-桶狀皮層雙向聯(lián)系的可塑性研究當一側觸須全剪(7 d)后讓其重新長出，對再生的觸須進行刺激，結果發(fā)現(xiàn)皮層反應出現(xiàn)抑制，尤其是在L2/3;當一側只剪一根觸須，并對該重新長出的觸須進行刺激，結果發(fā)現(xiàn)皮層反應的抑制作用更大。這表明剩余的觸須能夠下調被剝奪觸須引起的反應強度［24］，這與 S1的Hebbian可塑性一致，即觸須選擇性剝奪，會削弱對被剝奪觸須的神經反應，引起被剝奪觸須代表區(qū)域的萎縮，與此同時會引起剩余觸須在S1的代表區(qū)域擴張。無論是一側全剪還是一側只剪一根觸須，引起的三叉神經核和丘腦腹后內側核的反應都沒有出現(xiàn)顯著的抑制現(xiàn)象，這提示這種抑制應該出現(xiàn)在丘腦水平以上。對青少年期的動物單根觸須剝奪會引起S1的L4區(qū)域面積減少［25］。當采用每隔一根觸須剝奪一根的方法，形成被剝奪的觸須被4根觸須包繞的模型，通過這種模型發(fā)現(xiàn)，抑制作用也只發(fā)生在皮層，而不在丘腦水平［26］。有關這一可塑性的機制目前還不清楚。

大腦的感覺信號傳遞系統(tǒng)不僅具有上行傳入系統(tǒng)，而且也存在較廣泛的反饋信息連結性。從丘腦發(fā)出的上行纖維抵達皮層，形成丘腦皮層束，丘腦不僅接受來自三叉神經核的輸入，同時還接受來自S1的反饋信號的輸入。后者為S1發(fā)出的下行纖維抵達丘腦，從而形成的皮質丘腦束。在數(shù)量上，皮質丘腦反饋連結要比丘腦皮質束要多得多，約40∶1。目前，對這一皮層的研究主要集中在神經元的感受野時空性上，已在視皮層、聽皮層和軀體感覺皮層上有所研究。刺激觸須后，丘腦腹后內側核內某些神經元的感受野中心會隨著時間而改變［27］。來自大鼠S1的反饋對傳至它的丘腦腹后內側核神經元具有多方面的影響。當給予單根觸須刺激后，減少皮層反饋會顯著改變丘腦腹后內側核神經元的感受野的時空變化［28］。離體丘腦皮層切片研究表明，皮層活性可以引發(fā)丘腦神經元的興奮或抑制［29］。綜上，皮層也可以對丘腦腹后內側核神經元產生反饋性調節(jié)，使其反應出現(xiàn)可塑性變化。

2.3 觸須-桶狀皮層系統(tǒng)的經驗依賴型可塑性與其它皮層相比，桶狀皮層的可塑性具有較大的年齡范圍，從出生后到成年均存在。

實驗研究表明，嚙齒類動物出生后第1周，觸須感覺經驗即可影響大腦皮層的發(fā)育［30］，傳入至L4的丘腦皮層束就是在這一時期發(fā)育成熟的［31］。損傷剛出生的動物面部觸須，大約12-43 d后，損傷的觸須對應的皮層缺失［32］。在出生當天感受野可塑性最大，隨著桶的形成，感受野可塑性逐步下降，到出生第4天時達最低，此時桶基本形成。大量研究表明，NMDA受體依賴型突觸可塑性對于桶狀皮層的感受野正確形成和細化是必需的。若在動物出生的第1周內慢性地給予NMDA受體拮抗劑AP5，會使對應的桶狀皮層不能正確地形成，表現(xiàn)為經驗依賴型感受野的可塑性缺失。NMDA受體依賴的LTP可以在離體丘腦皮層的突觸中誘導出，但這些LTP只在出生后的第3到第7天才能誘導出來［33］。在這一時期丘腦-皮層可塑性的形成中，有可能由沉默突觸轉變?yōu)楣δ苄酝挥|。

嚙齒類動物出生1-2個月時，大部分皮層已經發(fā)育完善。這一時期是研究可塑性的最佳時期，外界干預不會引起皮層大范圍的重構。此階段各皮層的可塑性與出生早期相比要少，尤其是L4減少得最顯著，而L2/3的可塑性與關鍵期相差不明顯［34］。觸須剝奪實驗結果表明，在這一時期，當一側觸須只留一根時，那么這一根觸須不再顯示出LTP或經驗依賴型可塑性。

成年期動物的皮層仍然具有可塑性，但是，在成年期觸須剝奪不會引起對應皮層的抑制現(xiàn)象，嚙齒類動物的這種抑制具有一個關鍵期，大約在出生后2-6個月。即使在成年動物，觸須剝奪也會引起皮層相應的桶的面積變小［35］。

2.4 抑制性神經環(huán)路對桶狀皮層可塑性的影響 在視覺皮層，GABA能神經元回路可調控可塑性關鍵時期的開關［36］;而在 S1，GABA 能神經元回路在可塑性中的作用還不是很清楚。連續(xù)24 h給予單根觸須刺激會導致對應桶的L4功能柱抑制突觸上的樹突棘密度快速持續(xù)(＞4 d)的增加，但興奮性突觸只有適度短暫的改變［37］，結果抑制性與興奮性突觸的比值顯著增大。因此，持續(xù)性刺激可能會使GABA能神經元回路的作用增強。持續(xù)性的感覺剝奪會引起小鼠桶狀皮層抑制性環(huán)路的重新組合［38］。對于這一作用的具體機制還不清楚，一種假設認為感覺刺激或感覺剝奪會引起神經通路的某些抑制性改變，這種變化會使得S1感受野擴大或縮小。

綜上所述，嚙齒類動物的主要軀體感覺皮層具有的良好組織拓撲結構特性，為可塑性研究提供了很好的實驗模型。感覺皮層的神經環(huán)路功能的變化可誘導經驗依賴型可塑性改變。在突觸水平，丘腦-皮層突觸被認為是發(fā)生可塑性的主要部位。在環(huán)路水平，同一功能柱內L4到L2/3突觸和L2/3層內的突觸可能也是實現(xiàn)S1可塑性的必要環(huán)節(jié)。GABA能神經元抑制環(huán)路可能參與了S1的可塑性變化，但具體機制還有待進一步研究。

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Research progress on barrel cortex and its plasticity

HUANG Ming-de，HAN Yong，YU Yan-qin
(Department of Basic Medical Science，College of Medicine，Zhejiang University，Hangzhou 310058，China)

Synaptic plasticity of barrel cortex is one of the most widely studied topics in neuroscience in recent years.The primary somatosensory cortex of the rodent has a good topology character，which provides an ideal experimental model for plasticity study.This system displays very strong experiencedependent plasticity both during development and in adulthood.The changes of sensory cortex's neural circuit can induce experience-dependent plasticity.In the synaptic level，thalamocortical synapse is considered to be the main location of plasticity.In the circuit level，both synapses from layer 4 to layer 2/3 and those within layer 2/3 are also the necessary parts of achieving synaptic plasticity in primary somatosensory cortex.The GABAergic inhibitory circuit may be involved in this plasticity of S1，but the exact mechanism remains unknown.

Barrel cortex;Synapses;Somatosensory cortex;Hypothalamus;Neuronal plasticity;Long-term potentiation;Long-term depression

Q 42

A

1008-9292(2011)03-0332-06

http:∥www.journals.zju.edu.cn/med

10.3785/j.issn.1008-9292.2011.03.018

2010-01-06

2011-01-23

國家自然科學基金資助項目(30870834);浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生科學研究基金計劃(2008A042);基本科研業(yè)務費專項資助項目(2010KYJD018).

黃明德(1982-)，男，碩士生，從事神經生理學研究.

虞燕琴(1971-)，女，副教授，碩士生導師，從事感覺系統(tǒng)研究;E-mail:yanqinyu@zju.edu.cn

［責任編輯 黃曉花］